Relugolix

Relugolix está disponible en forma de comprimidos orales  de 40 y 120 mg . ^{[ 5 ] [ 14 ] [ 7 ]}

Relugolix es un antagonista selectivo del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHR), con una concentración inhibitoria media máxima (IC50 ₎ de 0,12 nM. ^{[ 1 ] [ 9 ] [ 10 ]} 

Se ha observado que una dosis de relugolix de 40  mg una vez al día suprime los niveles de estradiol a niveles posmenopáusicos  (<20 pg/mL) en 24  horas en mujeres premenopáusicas. ^{[ 1 ]} En el grupo de control de mujeres, los niveles de estradiol fluctuaron entre 50 y 250  pg/mL. ^{[ 1 ]} Se ha observado que los niveles de estradiol vuelven a concentraciones normales en 4  semanas después de la interrupción de relugolix en mujeres premenopáusicas. ^{[ 1 ]} El medicamento también suprime los niveles de progesterona , hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante en mujeres premenopáusicas. ^{[ 1 ]} Se ha observado que relugolix en una dosis de 40  mg o más una vez al día reduce los niveles de testosterona a niveles de castración sostenidos (<20  ng/dL) en hombres. ^{[ 12 ]} También suprime los niveles de hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante en hombres. ^{[ 12 ]}

 Se están investigando dosis más bajas de relugolix (<40 mg/día) para lograr una supresión parcial de las hormonas sexuales en el tratamiento de la endometriosis y los fibromas uterinos. ^{[ 15 ]} Esto tiene como objetivo reducir la incidencia y la gravedad de los síntomas menopáusicos , como los sofocos y la disminución de la densidad mineral ósea , que son secundarios a la deficiencia de estrógenos . ^{[ 15 ] [ 16 ]}

Se ha observado que una dosis oral única de 40 mg de relugolix produce niveles máximos de relugolix de 29  ng/mL (47  nmol/L) después de 1,5  horas. ^{[ 1 ]} Los niveles de estado estacionario se alcanzan en 7  días con  la administración de 40 mg/día de relugolix. ^{[ 1 ]} Existe una acumulación aproximada de 2 veces de relugolix tras 2  semanas de administración continua. ^{[ 1 ]} Los alimentos disminuyen la biodisponibilidad oral de relugolix en aproximadamente un 50%. ^{[ 1 ]}

Relugolix es un sustrato de la glicoproteína P , lo que puede tener un efecto limitante en su absorción y distribución . ^{[ 1 ]} La unión a proteínas plasmáticas de relugolix es aproximadamente del 68 al 71% en un rango de concentración de 0,05 a 5  μg/mL. ^{[ 1 ]}

Relugolix no es un sustrato de CYP3A4 . ^{[ 1 ]} La semivida de eliminación de relugolix es de 36 a 65  horas en un rango de dosis de 20 a 180  mg/día. ^{[ 1 ]} Existe una variabilidad interindividual de moderada a alta en la exposición sistémica a relugolix. ^{[ 1 ]}

Relugolix se excreta principalmente en las heces (83%) y en menor medida en la orina (4%). ^{[ 1 ]} Solo alrededor del 6% de una dosis de relugolix se excreta sin cambios. ^{[ 1 ]}

Recientemente se informó sobre la ruta de descubrimiento de relugolix: ^{[ 17 ]} También se desarrolló recientemente un proceso escalable: ^{[ 18 ]}

Una síntesis de aminotiofeno de Gewald entre 4-nitrofenilacetona [5332-96-7] ( 1 ) y cianoacetato de etilo [105-56-6] ( 2 ) en presencia de azufre y trietilamina para dar un aminotiofeno [174072-89-0]. El grupo amino se protegió con cloruro de catilo para dar el carbamato correspondiente, [308831-93-8] ( 3 ). La alquilación con cloruro de 2,6-difluorobencilo [697-73-4] ( 4 ) dio [308831-94-9]. Luego, una bromación de radicales libres dio [308831-95-0] ( 5 ). El desplazamiento del bromuro con (2-metoxietil)(metil)amina [38256-93-8] ( 6 ) y la posterior hidrogenación catalítica del grupo nitro dieron PC53388810 ( 7 ). La anilina reaccionó con CDI, y el imidazolido resultante se trató posteriormente con metoxiamina [67-62-9] para dar la urea [737789-92-3] ( 8 ). Una reacción de ciclación mediada por pirocarbonato de dietilo (DEPC) en presencia de 3-metoxi-6-aminopiridazina [7252-84-8] ( 9 ) seguida de la exposición a metóxido de sodio generó el derivado de timina [737789-61-6] ( 10 ). La cuaternización de la amina básica con cloroformiato de 1-cloroetilo seguida de la sustitución con dimetilamina completó la síntesis de relugolix ( 11 ).

Relugolix es el nombre genérico del fármaco y su nombre común internacional (DCI) , nombre adoptado en Estados Unidos (USAN) y nombre aceptado en Japón (JAN) . ^{[ 22 ] [ 23 ]} También se le conoce por sus nombres en clave de desarrollo anteriores: RVT-601 y TAK-385. ^{[ 13 ] [ 22 ]}

Relugolix se vende bajo la marca Orgovyx para el tratamiento del cáncer de próstata y bajo la marca Relumina para el tratamiento de los fibromas uterinos. ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 7 ] [ 5 ]} Relugolix combinado con hemihidrato de estradiol y noretindrona se vende bajo la marca Myfembree para el tratamiento de los fibromas uterinos. ^{[ 24 ]}

En febrero de 2022, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos adoptó una opinión favorable, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Orgovyx, destinado al tratamiento del cáncer de próstata. ^{[ 25 ]} El solicitante de este medicamento es Myovant Sciences Ireland Limited. ^{[ 25 ]} Relugolix fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en abril de 2022, ^{[ 6 ] [ 26 ]} y en el Reino Unido en julio de 2022 ^{[ 27 ]} (aunque no estuvo disponible en el NHS de Inglaterra hasta agosto de 2024 ^{[ 28 ]} ).