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HNF1A

El homeobox A del factor nuclear de hepatocitos 1 (HNF1A) es un gen humano ubicado en el cromosoma 12. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos cel...

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El homeobox A del factor nuclear de hepatocitos 1 (HNF1A) es un gen humano ubicado en el cromosoma 12. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos celulares. [ 8 ] La proteína codificada por este gen es un factor de transcripción que se expresa abundantemente en el hígado y participa en la regulación de la expresión de varios genes específicos del hígado. [ 9 ] Se sabe que las mutaciones en el gen HNF1A causan diabetes . [ 10 ] El gen HNF1A también contiene un SNP asociado con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias . [ 11 ]

Estructura

Gene

El gen HNF1A se encuentra en el cromosoma 12 en la banda 12q24.2 y contiene 10 [ 12 ] exones . [ 7 ] Este gen produce 8 isoformas a través del empalme alternativo . [ 13 ]

Proteína

Esta proteína pertenece a la familia homeobox HNF1 . [ 13 ] Contiene 3 dominios funcionales: un dominio de dimerización N-terminal ( residuos 1–32), un motivo de unión al ADN bipartito que contiene un homeodominio POU atípico (residuos 98–280) y un dominio de transactivación C-terminal (residuos 281–631). [ 14 ] [ 15 ] También hay un conector flexible (residuos 33–97) que conecta los dominios de dimerización y de unión al ADN . [ 15 ] Se han resuelto las estructuras cristalinas para el dominio de dimerización, que forma un haz de cuatro hélices donde dos hélices α están separadas por un giro; el motivo de unión al ADN, que forma una estructura hélice-giro-hélice ; y el homeodominio POU, que está compuesto por tres hélices α, contenidas en el motivo. Este homeodominio se considera atípico debido a un bucle extendido insertado entre la segunda y la tercera hélice en relación con el plegamiento canónico del homeodominio. Se cree que la inserción atípica estabiliza la interfaz para mejorar la eficiencia transcripcional . [ 14 ] Mientras tanto, el dominio de dimerización es responsable de la homo- y heterodimerización de HNF-1α. El dímero resultante contiene una "mini-cremallera" rígida, que comprende las hélices α 1 y 1′, unidas por un giro cerrado no canónico a un extremo C-terminal flexible que comprende las hélices α 2 y 2′. [ 15 ]

Función

HNF-1α es un factor de transcripción expresado en órganos de origen endodérmico , incluyendo hígado , riñones , páncreas , intestinos , estómago , bazo , timo , testículo y queratinocitos y melanocitos en la piel humana . [ 16 ] Se ha demostrado que afecta el crecimiento de las células epiteliales intestinales y la diferenciación de los linajes celulares . Por ejemplo, HNF1A es un importante factor de transcripción intrínseco celular en la linfopoyesis B adulta . [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] Se ha informado la participación de HNF-1α en el metabolismo de la glucosa y la diabetes , incluyendo la participación en la expresión de los transportadores GLUT1 y GLUT2 en las células β pancreáticas y la expresión del gen de la enzima convertidora de angiotensina 2 en los islotes pancreáticos . [ 20 ] [ 21 ] HNF-1α podría promover la transcripción de varias proteínas involucradas en el manejo de la diabetes tipo II incluyendo la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV/CD26). [ 22 ] [ 23 ] HNF-1α también está involucrado en varias vías metabólicas de otros órganos, como ser un regulador transcripcional de transportadores de ácidos biliares en el intestino y los riñones. [ 24 ] HNF-1α está involucrado en la promoción de transportadores hepáticos de cationes orgánicos , que captan ciertas clases de fármacos ; por lo tanto, la pérdida de su función puede conducir a problemas de metabolismo de fármacos. [ 25 ] Además, HNF-1α regula la expresión de proteínas de fase aguda , como fibrinógeno , proteína C reactiva y receptor de interleucina 1 , que están involucradas con la inflamación. [ 26 ] Además, niveles significativamente más bajos de HNF-1α en tumores pancreáticos y adenomas hepatocelularesSe observó una expresión mayor que en los tejidos adyacentes normales, lo que sugiere que HNF-1α podría desempeñar un posible papel supresor de tumores . [ 27 ] [ 28 ]

Importancia clínica

Las mutaciones en HNF1A pueden causar diabetes de inicio en la madurez tipo 3 , una de las formas de " diabetes monogénica " [ 6 ] , así como adenoma hepatocelular . La proteína HNF-1 está presente en el carcinoma de células claras de ovario [ 29 ] [ 30 ] .

En humanos, las mutaciones en HNF1A causan diabetes que responde a dosis bajas de sulfonilureas . [ 31 ] La identificación de una sensibilidad extrema a las sulfonilureas en pacientes con diabetes mellitus debido a mutaciones heterocigotas en HNF1A presenta un claro ejemplo de la relevancia de HNF1A en pacientes con diabetes y cómo la farmacogenética puede contribuir en la atención al paciente. [ 32 ] Por ejemplo, los pacientes con diabetes de inicio en la madurez de inicio en jóvenes debido a mutaciones en HNF1A (que representa ~3% de todos los casos de diabetes mellitus diagnosticados antes de los 30 años) son extremadamente sensibles al tratamiento con sulfonilureas y pueden dejar con éxito el tratamiento con insulina. [ 10 ] Asimismo, se ha descrito que los pacientes con diabetes causada por mutaciones en el gen HNF1A son sensibles a los efectos hipoglucemiantes de las sulfonilureas. La causa de la hiperglucemia parece alterar la respuesta a los fármacos hipoglucemiantes. En consecuencia, la diabetes inducida por HNF-1α tiene una marcada sensibilidad a las sulfonilureas. Este efecto farmacogenético es consistente con los modelos de deficiencia de HNF-1α, y la base genética de la hiperglucemia puede tener implicaciones para el manejo del paciente. [ 10 ] La variación genética común dentro de HNF1A también se asocia con el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y una mayor penetrancia de la diabetes de inicio temprano. [ 33 ]

Marcador clínico

Un estudio de puntuación de riesgo genético multilocus basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen HNF1A, identificó individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad coronaria incidentes y recurrentes, así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmö Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [ 11 ]

Interacciones

Se ha demostrado que HNF1A interactúa con:

Véase también

Referencias

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