Tet metilcitosina dioxigenasa 2

La metilcitosina dioxigenasa 2 Tet ( TET2 ) es un gen humano . ^{[ 5 ]} Se encuentra en el cromosoma 4q 24, en una región que muestra microdeleciones recurrentes y pérdida de heterocigosidad sin cambio de copia (CN-LOH) en pacientes con diversas neoplasias mieloides .

El gen TET2 codifica una proteína que cataliza la conversión de la base de ADN modificada metilcitosina en 5-hidroximetilcitosina.

Los primeros informes mecanísticos mostraron la acumulación específica de tejido de 5-hidroximetilcitosina ( 5hmC ) y la conversión de 5mC a 5hmC por TET1 en humanos en 2009. ^{[ 6 ] [ 7 ]} En estos dos artículos, Kriaucionis y Heintz ^{[ 6 ]} proporcionaron evidencia de que se puede encontrar una alta abundancia de 5hmC en tejidos específicos y Tahiliani et al. ^{[ 7 ]} demostraron la conversión dependiente de TET1 de 5mC a 5hmC . Un papel para TET1 en el cáncer fue informado en 2003 mostrando que actuaba como un complejo con MLL (leucemia mieloide/linfoide o de linaje mixto 1) (KMT2A), ^{[ 8 ] [ 9 ]} un regulador global positivo de la transcripción genética que recibe su nombre por su papel en la regulación del cáncer. En 2009 se proporcionó una explicación de la función de la proteína ^{[ 10 ]} mediante la búsqueda computacional de enzimas que pudieran modificar 5mC . En ese momento, se sabía que la metilación era crucial para el silenciamiento génico, el desarrollo de los mamíferos y el silenciamiento de los retrotransposones. Se descubrió que las proteínas TET de los mamíferos eran ortólogas de la proteína de unión a la base J 1 (JBP1) y JBP2 de Trypanosoma brucei . La base J fue la primera base hipermodificada conocida en el ADN eucariota y se había encontrado en el ADN de T. brucei a principios de la década de 1990 ^{[ 11 ]} , aunque la evidencia de una forma inusual de modificación del ADN se remonta al menos a mediados de la década de 1980 ^{[ 12 ] .}

En dos artículos publicados consecutivamente en la revista Science en 2011, primero ^{[ 13 ]} se demostró que (1) TET convierte 5mC en 5fC y 5caC , y (2) 5fC y 5caC están presentes en células madre embrionarias y órganos de ratón, y segundo ^{[ 14 ]} que (1) TET convierte 5mC y 5hmC en 5caC, (2) el 5caC puede ser escindido por la timidina ADN glicosilasa ( TDG ), y (3) el agotamiento de TDG causa acumulación de 5caC en células madre embrionarias de ratón .

En términos generales, la metilación del ADN hace que secuencias específicas se vuelvan inaccesibles para la expresión génica. El proceso de desmetilación se inicia mediante la modificación de 5mC a 5hmC, 5fC, etc. Para volver a la forma no modificada de la citosina (C), el sitio es dirigido a la reparación por escisión de bases dependiente de TDG (TET–TDG–BER). ^{[ 13 ] [ 15 ] [ 16 ]} La “ timina ” en TDG ( timina ADN glicosilasa ) podría considerarse un nombre inapropiado; TDG era conocido previamente por eliminar restos de timina de apareamientos erróneos G/T.

El proceso implica la hidrólisis del enlace carbono-nitrógeno entre el esqueleto de ADN de azúcar-fosfato y la timina mal emparejada . Recién en 2011, dos publicaciones ^{[ 13 ] [ 14 ]} demostraron la actividad de TDG como escisión de los productos de oxidación de la 5-metilcitosina . Además, en el mismo año ^{[ 15 ]} se demostró que TDG escinde tanto 5fC como 5caC. El sitio resultante permanece abásico hasta que es reparado por el sistema de reparación por escisión de bases. El proceso bioquímico fue descrito con mayor detalle en 2016 ^{[ 16 ]} mediante evidencia de reparación por escisión de bases acoplada con TET y TDG.

En términos sencillos, TET–TDG–BER produce desmetilación ; las proteínas TET oxidan 5mC para crear el sustrato para la escisión dependiente de TDG. La reparación por escisión de bases luego reemplaza 5mC con C.

La consecuencia más llamativa de la actividad anómala de TET es su asociación con el desarrollo de cáncer.

Las mutaciones en este gen se identificaron por primera vez en neoplasias mieloides con deleción o disomía uniparental en 4q24. ^{[ 17 ]} TET2 también puede ser un candidato para la desmetilación activa del ADN , la eliminación catalítica del grupo metilo añadido al quinto carbono de la base de citosina.

Las variantes dañinas en TET2 se atribuyeron como la causa de varias neoplasias mieloides aproximadamente al mismo tiempo que se informó la función de la proteína para la oxidación dependiente de TET. ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} No solo se encontraron mutaciones dañinas de TET2 en la enfermedad, sino que también se vieron afectados los niveles de 5hmC, lo que vincula el mecanismo molecular de la desmetilación alterada con la enfermedad [75]. ^{[ 25 ]} En ratones, el agotamiento de TET2 sesgó la diferenciación de precursores hematopoyéticos , ^{[ 25 ]} así como amplificando la tasa de renovación de células hematopoyéticas o progenitoras. ^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]} También se ha informado que la oxidación de 5mC por TET2 del ARN en lugar del ADN afecta la cromatina hacia un estado abierto. ^{[ 30 ] [ 31 ]}

Las mutaciones somáticas de TET2 se observan con frecuencia en síndromes mielodisplásicos (SMD), neoplasias mieloproliferativas (NMP), síndromes de superposición SMD/NMP, incluyendo leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), leucemias mieloides agudas (LMA) y LMA secundaria (LMAs). ^{[ 32 ]}

Las mutaciones de TET2 tienen valor pronóstico en la leucemia mieloide aguda citogenéticamente normal (LMA-CN). Las mutaciones "sin sentido" y "con cambio de marco de lectura" en este gen se asocian con un mal pronóstico en las terapias estándar en este subgrupo de pacientes que, por lo demás, presenta un riesgo favorable. ^{[ 33 ]}

Las mutaciones de pérdida de función de TET2 también pueden tener un posible papel causal en la aterogénesis, como informaron Jaiswal S. et al., como consecuencia de la hematopoyesis clonal. ^{[ 34 ]} La pérdida de función debida a variantes somáticas se informa con frecuencia en el cáncer; sin embargo, se ha demostrado la pérdida de función de la línea germinal homocigótica en humanos, causando inmunodeficiencia infantil y linfoma . ^{[ 35 ]} El fenotipo de inmunodeficiencia , autoinmunidad y linfoproliferación resalta los roles necesarios de TET2 en el sistema inmunitario humano .

TET2 está mutado en el 7%–23% de los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA). ^{[ 36 ]} Es importante destacar que TET2 está mutado de manera mutuamente excluyente con WT1 , IDH1 e IDH2 . ^{[ 37 ] [ 38 ]} TET2 puede ser reclutado por WT1, un factor de transcripción de dedo de zinc específico de secuencia , a los genes diana de WT1, que luego activa al convertir la metilcitosina en 5-hidroximetilcitosina en los promotores de los genes . ^{[ 38 ]} Además, las isocitrato deshidrogenasas 1 y 2, codificadas por IDH1 e IDH2 , respectivamente, pueden inhibir la actividad de las proteínas TET cuando están presentes en formas mutantes que producen el inhibidor de TET D -2-hidroxiglutarato. ^{[ 39 ]} En conjunto, WT1 , IDH1/2 y TET2 definen la vía WIT en la LMA. ^{[ 36 ] [ 38 ]} La vía WIT también podría estar involucrada de manera más amplia en la supresión de la formación de tumores, ya que varias neoplasias malignas no hematopoyéticas parecen albergar mutaciones de genes WIT de manera no exclusiva. ^{[ 36 ]}