TIK-301

TIK-301 , también conocido como LY-156735 o PD-6735 o como β-metil _- 6-cloromelatonina , es un agonista de los receptores de melatonina _MT1 y MT2 que se encuentra en desarrollo para el tratamiento del insomnio y otros trastornos del sueño . ^{[ 1 ]} Su acción agonista sobre los receptores MT1 _y MT2 _en el núcleo supraquiasmático del cerebro permite su acción como cronobiótico . Pertenece a la misma clase de agonistas de los receptores de melatonina que ramelteon y tasimelteon .

TIK-301 se desarrolló por primera vez en Eli Lilly and Company en Indianápolis , Indiana, como LY-156735. En 2002, Phase 2 Discovery lo licenció para su posterior comercialización y desarrollo mundial como PD-6735. ^{[ 2 ] [ 3 ]} En julio de 2007, Phase II Discovery transfirió el fármaco en investigación (IND) abierto a Tikvah Therapeutics en Atlanta, GA, donde se le cambió el nombre a TIK-301. Actualmente, allí se están llevando a cabo ensayos clínicos. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} Debido a que ha sido comercializado y sublicenciado por varias compañías, puede ser conocido por los tres nombres. Más recientemente y comúnmente, se le conoce como TIK-301.

TIK-301 se encontraba en ensayos clínicos de fase II en 2002. ^{[ 2 ]} En 2004, TIK-301 fue designado medicamento huérfano por la FDA. ^{[ 2 ] [ 7 ]}

TIK-301 es un agonista no selectivo de MT ₁ /MT ₂ de alta afinidad . ^{[ 8 ]} Los estudios muestran que es más potente y más efectivo que la melatonina . Su afinidad por MT ₁ es similar a la de la melatonina (pK _i =10,38, K _i =81pM) y su afinidad por MT ₂ es ligeramente mayor (pK _i =10,38, K _i = 42pM). ^{[ 2 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} Este enantiómero tuvo mayor afinidad por el sitio de unión en comparación con la mezcla racémica. ^{[ 2 ]} La relación K _{i MT 1} /MT ₂ es 1,9. ^{[ 12 ]} Esta ligera preferencia por el receptor MT ₂ es común entre los derivados de melatonina con cloro. ^{[ 9 ] [ 12 ]} La acción de TIK-301 sobre los receptores MT ₁ y MT ₂ contribuye a sus efectos promotores del sueño porque los efectos de la melatonina en estos mismos receptores están vinculados con el mantenimiento del ciclo normal de sueño-vigilia. Se ha demostrado que TIK-301 es eficaz para promover el sueño en varias dosis; existe una relación dosis-respuesta positiva entre la dosis y la reducción de la latencia del sueño. ^{[ 13 ]} La EC ₅₀ de TIK-301 es 0,0479 nM, en comparación con 0,063 nM para la melatonina. ^{[ 8 ]} También actúa como antagonista en los receptores de serotonina 5-HT _2B y 5-HT _2C . ^{[ 9 ]}

TIK-301 se administra por vía oral. ^{[ 14 ]} En comparación con la melatonina, tiene una biodisponibilidad nueve veces mayor y un área bajo la curva (AUC) seis veces mayor, lo que significa que el cuerpo retiene una mayor cantidad de la dosis administrada. ^{[ 13 ] [ 14 ]} TIK-301 se detectó en el plasma sanguíneo entre 10 y 15 minutos después de la administración de una dosis oral única y permanece en el sistema del paciente hasta 12 horas después de la dosis única. ^{[ 13 ]} Las concentraciones plasmáticas aumentaron rápidamente y alcanzaron su pico a la hora después de la dosis, independientemente del tamaño de la dosis. ^{[ 13 ]} La vida media de TIK-301 es de aproximadamente 1 hora. ^{[ 9 ] [ 13 ]} Esta vida media prolongada puede deberse parcialmente al cloro en su estructura. ^{[ 11 ]} Las constantes de eliminación dependieron de la dosis;  la dosis de 20 mg tuvo una constante de eliminación diferente a todas las demás dosis superiores a 35  mg. ^{[ 13 ]}

TIK-301 está destinado a ser un medicamento de uso según necesidad para el insomnio primario , trastornos del ritmo circadiano , depresión, así como trastornos del sueño en personas ciegas y puede usarse para aliviar la discinesia tardía inducida por neurolépticos en pacientes con esquizofrenia. ^{[ 15 ]} En un ensayo clínico de fase I , se demostró que TIK-301 es eficaz como cronobiótico en una dosis de 5  mg/L, pero no en dosis más bajas. ^{[ 14 ]} En un ensayo de fase II para el insomnio primario , los pacientes experimentaron mejoras objetivas y subjetivas en la latencia del sueño en dosis de 20  mg (mejora del 31%), 50  mg (32%) y 100  mg (41%). ^{[ 16 ]} La mejora de la latencia del sueño en la  dosis de 100 mg es comparable a los efectos del zolpidem aprobado por la FDA. ^{[ 16 ]} Sorprendentemente, no mostró tales efectos en pacientes sanos cuando se tomó antes de acostarse. ^{[ 17 ]} En una prueba del ciclo circadiano con cambio de fase, TIK-301 mostró eficacia en el reajuste de los cambios de fase en todos los sistemas fisiológicos. ^{[ 14 ] [ 18 ]} Si bien se ha demostrado que es eficaz para cambiar la fase del ritmo circadiano y reducir la latencia del sueño, no se ha demostrado que ayude al mantenimiento del sueño, incluso en dosis de 20  mg o 200  mg. ^{[ 11 ]}

Además de ser un somnífero, se ha descubierto que el TIK-301 es útil para tratar otros trastornos. Debido a su afinidad por los receptores de serotonina, tiene el potencial de actuar como un posible fármaco antidepresivo, similar a la agomelatina . ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 19 ]} También se ha considerado el uso de TIK-301 en pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) debido a la prevalencia de trastornos del sueño. ^{[ 15 ]} Se ha informado que el TIK-301, al igual que otros agonistas de la melatonina, tiene potencial para prevenir o tratar la incontinencia urinaria, pero no se ha probado en humanos para este fin. ^{[ 20 ] [ 21 ]} También se considera un agente terapéutico potencial para la lesión de la médula espinal (LME); en dosis bajas (10  mg/kg) se observó que era beneficioso en ratas después de una LME, pero en dosis más altas (100  mg/kg) resultó tóxico. ^{[ 22 ]}

No se observaron efectos secundarios graves en los ensayos de fase I, y en pocos casos se observaron efectos secundarios leves como diarrea, conjuntivitis y laringitis. ^{[ 14 ] [ 16 ]} A diferencia de los somníferos benzodiacepínicos, el novedoso mecanismo de acción de TIK-301 en los receptores de melatonina reduce muchos efectos secundarios comunes de los somníferos, como la dependencia. Además, TIK-301 no produjo alteraciones psicomotoras latentes al día siguiente. ^{[ 16 ]} Algunos pacientes informaron casos de somnolencia en los ensayos clínicos, lo cual es consistente con los efectos soporíferos del fármaco. ^{[ 13 ]}

Debido a su acción específica sobre el receptor, no se producen cambios asociados en la temperatura corporal central, la frecuencia cardíaca ni la presión arterial como ocurre con otros medicamentos de melatonina. ^{[ 13 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}

• Lista de cronobióticos en fase de investigación