PARP7

La poli [ADP-ribosa] polimerasa 7 (PARP7) , también conocida como poli-ADP-ribosa polimerasa inducible por TCDD (TIPARP) , es una enzima de la familia PARP que cataliza la transferencia de ADP-ribosa desde NAD ⁺ a aminoácidos específicos de ^sí misma y de otras proteínas sustrato . ^{[ 1 ]} Está codificada por el gen TIPARP en el cromosoma 3. ^{[ 2} ] ^{[ 3 ]} Los 17 miembros de la familia PARP se dividen en poliPARP, monoPARP y PARP sin actividad catalítica según sus diferentes funciones catalíticas. ^{[ 4 ]} PARP7 es una monoPARP que cataliza la transferencia de unidades individuales de ADP-ribosa a sustratos para modificar su función. PARP7 participa en la generación de tumores y en la recuperación de la función inmunitaria. ^{[ 5 ]}

PARP7 se caracteriza por una secuencia de 657 aminoácidos. ^{[ 6 ]} La proteína contiene un dominio de dedo de zinc de tipo CCCH para la unión a ADN / ARN , un dominio de interacción proteína-proteína que media la interacción iso-ADP-ribosa, un dominio catalítico conservado de ADP-ribosiltransferasa con actividad de ADP-ribosiltransferasa y una señal de localización nuclear (SLN) N-terminal . ^{[ 7 ]}

PARP7 actúa añadiendo una sola unidad de ADP-ribosa a la quinasa 1 de unión a TANK (TBK1) , lo que impide su activación y reprime la respuesta del interferón tipo I (IFN-I) . ^{[ 8 ]} PARP7 se encuentra amplificada en muchos cánceres y actúa como un "freno" en la respuesta del IFN tipo I al ácido nucleico citosólico . PARP7 participa en diversos procesos biológicos, incluyendo la inmunidad intrínseca, la división celular, la respuesta a infecciones virales, la regulación de la transcripción, la degradación de receptores y el desarrollo del sistema nervioso. ^{[ 9 ]}

PARP7 desempeña un doble papel en la replicación viral, y su función específica depende del tipo de virus. Tras la infección por coronavirus , la sobreexpresión de PARP7 influye en la respuesta antiviral del huésped. Modular la expresión y la actividad de PARP7 para fortalecer la respuesta inmunitaria del huésped representa una prometedora estrategia antiviral. PARP7 modula la actividad antiviral de PARP13, un miembro inactivo de la familia PARP , y participa en la inhibición de la replicación de una amplia gama de virus de ARN mediante la modificación por mono-ADP-ribosilación (MARilación). ^{[ 10 ]} Por el contrario, los altos niveles de expresión de PARP7 inhiben la replicación de virus específicos como el virus de la encefalitis equina venezolana , el virus Getah , el virus Sindbis y otros virus de ARN . ^{[ 9 ]}

La activación de la vía de señalización para la liberación de IFN-I es una forma eficaz para que el cuerpo humano elimine las células tumorales. En la vía de señalización de IFN-I, la activación de TBK1 es esencial para la transducción de señales. PARP7 inhibe la activación de TBK1 mediante mono-ADP-ribosilación, lo que provoca la interrupción de la vía de IFN-I y, en última instancia, contribuye al escape inmunitario de las células tumorales. ^{[ 11 ]} La inhibición de la actividad de PARP7 restaura la función de fosforilación de TBK1 y activa la vía de señalización de IFN-I. Esta cascada activa la vía del transductor de señal y activador de la transcripción Janus quinasa (JAK) , promoviendo la sobreexpresión de CXCL10 y reclutando células T citotóxicas para eliminar las células tumorales. ^{[ 9 ]}

PARP7 inhibe la vía de señalización de IFN-I al bloquear la degradación de FRA1 . La reducción del nivel de expresión de PARP7 promueve la degradación de FRA1 y restablece la señalización de IFN-1. Los inhibidores de PARP7 tienen potencial clínico en el tratamiento de cánceres impulsados ​​por FRA1, lo que ofrece una nueva estrategia de aplicación de los inhibidores de PARP7 para la terapia oncológica. ^{[ 12 ]}

La sobreexpresión de los puntos de control inmunitarios PD-1/PD-L1 obstruye la vía de señalización del IFN-I, impidiendo así el reclutamiento de linfocitos T citotóxicos. Los inhibidores de PARP7 en combinación con los inhibidores de los puntos de control inmunitarios PD1/PD-L1 (ICI) mejoran el pronóstico tumoral y proporcionan efectos antitumorales sinérgicos . ^{[ 13 ]}

La expresión de PARP7 varía entre los diferentes tipos de tumores, y su función difiere en consecuencia. La disminución de la expresión de PARP7 tiene excelentes efectos terapéuticos en diversos tipos de cáncer, por lo que el uso de inhibidores de PARP7 se utiliza ampliamente como un nuevo enfoque para la terapia antitumoral inmunomediada. ^{[ 12 ]}

En el cáncer de ovario, la reducción de la expresión de PARP7 aumenta la estabilidad de los microtúbulos y ralentiza el crecimiento de las células cancerosas ováricas. La inactivación del gen PARP7 conduce a una disminución del crecimiento celular y a un aumento del contenido de microtúbulos. ^{[ 14 ]} En el cáncer de próstata, la activación de la señalización del receptor de andrógenos (AR) es importante para la supervivencia y el crecimiento de las células tumorales. ^{[ 15 ]} PARP7 modifica múltiples residuos de cisteína del AR mediante ADP-ribosilación, promoviendo así el crecimiento y la supervivencia de las células de cáncer de próstata. La inhibición de PARP7 impide que el AR forme complejos con DTX3L y PARP9, limitando el crecimiento y la supervivencia de las células de cáncer de próstata. ^{[ 9 ]}

Ribon Therapeutics informó sobre el primer inhibidor de PARP7, RBN-2397. Este compuesto ha avanzado a ensayos clínicos de fase II para el tratamiento de tumores sólidos avanzados y metastásicos. RBN-2397 exhibe una potencia inhibitoria extremadamente alta contra PARP7 con un valor de IC50 de 5,0  M e inhibición significativa del crecimiento de células tumorales CT-26 en un modelo de xenoinjerto de ratón. ^{[ 16 ]}

La sobreactivación de los astrocitos exacerba el daño cerebral y dificulta la recuperación de la función cerebral tras un accidente cerebrovascular. La expresión de PARP7 activa la autofagia y estimula la activación de los astrocitos. ^{[ 17 ]} Al inhibir la expresión de PARP7, se puede reducir la activación de los astrocitos, influyendo así positivamente en el tratamiento del accidente cerebrovascular. La expresión de PARP7 afecta el metabolismo energético hepático y la respuesta inflamatoria al disminuir los niveles de NAD ⁺ , lo que afecta la regulación de la glucosa y promueve el desarrollo de la enfermedad del hígado graso no alcohólico . PARP7 también se asocia con la presión arterial, el cáncer oral, el melanoma uveal , el meningioma , las enfermedades óseas y la obesidad. ^{[ 9 ]}