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Estimulador de genes de interferón

El estimulador de genes de interferón ( STING ), también conocido como proteína transmembrana 173 ( TMEM173 ) y MPYS / MITA / ERIS, es una proteína reguladora que en humanos est...

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El estimulador de genes de interferón ( STING ), también conocido como proteína transmembrana 173 ( TMEM173 ) y MPYS / MITA / ERIS, es una proteína reguladora que en humanos está codificada por el gen STING1 . [ 5 ]

STING desempeña un papel importante en la inmunidad innata . STING induce la producción de interferón tipo I cuando las células se infectan con patógenos intracelulares, como virus , micobacterias y parásitos intracelulares . [ 6 ] El interferón tipo I , mediado por STING, protege a las células infectadas y a las células cercanas de la infección local al unirse a la misma célula que lo secreta ( señalización autocrina ) y a las células cercanas ( señalización paracrina ). Por lo tanto, desempeña un papel importante, por ejemplo, en el control de la infección por norovirus . [ 7 ]

STING funciona como un sensor de ADN citosólico directo (CDS) y como una proteína adaptadora en la señalización del interferón tipo I a través de diferentes mecanismos moleculares. Se ha demostrado que activa los factores de transcripción posteriores STAT6 e IRF3 a través de TBK1 , que son responsables de la respuesta antiviral y la respuesta inmune innata contra patógenos intracelulares . [ 8 ]

Estructura

Arquitectura de la proteína STING humana

Los aminoácidos 1–379 de STING humano incluyen las 4 regiones transmembrana (TM) y un dominio C-terminal . El dominio C-terminal (CTD: aminoácidos 138–379) contiene el dominio de dimerización (DD) y la cola carboxi-terminal (CTT: aminoácidos 340–379). [ 8 ]

La proteína STING forma un dímero simétrico en la célula. El dímero de STING se asemeja a una mariposa, con una hendidura profunda entre los dos protómeros. Los residuos hidrofóbicos de cada protómero de STING forman interacciones hidrofóbicas entre sí en la interfaz. [ 8 ] [ 9 ]

Expresión

STING se expresa en células hematopoyéticas de los tejidos linfoides periféricos , incluyendo linfocitos T , células NK , células mieloides y monocitos . También se ha demostrado que STING se expresa en altos niveles en pulmón, ovario , corazón, músculo liso , retina , médula ósea y vagina. [ 10 ] [ 11 ]

Localización

Se ha dilucidado la localización subcelular de STING como una proteína del retículo endoplasmático . Además, es probable que STING se asocie en estrecha proximidad con la membrana del RE asociada a las mitocondrias (MAM), la interfaz entre la mitocondria y el RE. [ 12 ] Durante la infección intracelular, STING puede relocalizarse del retículo endoplasmático a vesículas perinucleares potencialmente involucradas en el transporte mediado por exocistos . [ 12 ] También se ha demostrado que STING colocaliza con proteínas de autofagia, la proteína 1 de cadena ligera 3 asociada a microtúbulos (LC3) y la proteína 9A relacionada con la autofagia , después de la estimulación con ADN de doble cadena, lo que sugiere su presencia en el autofagosoma . [ 13 ]

Función

STING media la producción de interferón tipo I en respuesta al ADN intracelular y a diversos patógenos intracelulares, incluidos virus , bacterias y parásitos intracelulares . [ 14 ] Tras la infección, STING de las células infectadas puede detectar la presencia de ácidos nucleicos de patógenos intracelulares e inducir la producción de interferón β y más de 10 formas de interferón α . El interferón tipo I producido por las células infectadas puede encontrar y unirse al receptor de interferón alfa/beta de las células cercanas para protegerlas de la infección local.

Inmunidad antiviral

STING induce una potente inmunidad mediada por interferón tipo I contra la infección viral. Tras la entrada del virus , los ácidos nucleicos virales se encuentran en el citosol de las células infectadas. Diversos sensores de ADN, como DAI , la ARN polimerasa III , IFI16 , DDX41 y cGAS , pueden detectar ácidos nucleicos extraños . Tras reconocer el ADN viral, los sensores de ADN inician las vías de señalización posteriores activando la respuesta de interferón mediada por STING. [ 15 ]

Se ha demostrado que el adenovirus , el virus del herpes simple , el HSV-1 y el HSV-2, así como el virus de ARN de cadena negativa , el virus de la estomatitis vesicular (VSV), pueden activar una respuesta inmune innata dependiente de STING . [ 14 ]

La deficiencia de STING en ratones provocó una susceptibilidad letal a la infección por HSV-1 debido a la falta de una respuesta exitosa de interferón tipo I. [ 16 ]

La mutación puntual de la serina -358 atenúa la activación de STING-IFN en murciélagos y se sugiere que les confiere la capacidad de actuar como huéspedes reservorio. [ 17 ]

Contra bacterias intracelulares

Se ha demostrado que la bacteria intracelular Listeria monocytogenes estimula la respuesta inmune del huésped a través de STING. [ 18 ] STING podría desempeñar un papel importante en la producción de las quimiocinas MCP-1 y CCL7 . Los monocitos deficientes en STING presentan defectos intrínsecos en la migración al hígado durante la infección por Listeria monocytogenes . De esta manera, STING protege al huésped de la infección por Listeria monocytogenes regulando la migración de los monocitos . Es probable que la activación de STING esté mediada por el di-AMP cíclico secretado por las bacterias intracelulares. [ 18 ] [ 19 ]

Otro

STING podría ser una molécula importante para la inmunidad protectora contra organismos infecciosos. Por ejemplo, los animales que no pueden expresar STING son más susceptibles a la infección por VSV , HSV-1 y Listeria monocytogenes , lo que sugiere su posible correlación con enfermedades infecciosas humanas. [ 20 ]

Función en la inmunidad del huésped

Aunque el IFN de tipo I es absolutamente crítico para la resistencia a los virus, existe una creciente literatura sobre el papel negativo del interferón de tipo I en la inmunidad del huésped mediada por STING. Se ha demostrado que el motivo de ADN de tallo-bucle rico en AT en el genoma de Plasmodium falciparum y Plasmodium berghei y el ADN extracelular de Mycobacterium tuberculosis activan el interferón de tipo I a través de STING. [ 21 ] [ 22 ] La perforación de la membrana del fagosoma mediada por el sistema de secreción ESX1 permite que el ADN micobacteriano extracelular acceda a los sensores de ADN citosólicos del huésped, induciendo así la producción de interferón de tipo I en los macrófagos. Una alta firma de interferón de tipo I conduce a la patogénesis de M. tuberculosis y a una infección prolongada. [ 22 ] La respuesta de interferón de tipo I mediada por STING-TBK1-IRF es central para la patogénesis de la malaria cerebral experimental en animales de laboratorio infectados con Plasmodium berghei . Los ratones de laboratorio deficientes en la respuesta de interferón de tipo I son resistentes a la malaria cerebral experimental. [ 21 ]

Mecanismos de señalización de STING

Señalización STING

STING media la respuesta inmune de interferón tipo I al funcionar como un sensor directo de ADN y una proteína adaptadora de señalización . Tras su activación, STING estimula la actividad de TBK1 para fosforilar IRF3 o STAT6 . Los IRF3 y STAT6 fosforilados se dimerizan y luego entran al núcleo para estimular la expresión de genes involucrados en la respuesta inmune del huésped, como IFNB , CCL2 , CCL20 , etc. [ 8 ] [ 23 ]

Varios informes sugieren que STING está asociado con la activación de la autofagia selectiva. [ 13 ] Se ha demostrado que Mycobacterium tuberculosis produce ligandos de ADN citosólicos que activan STING, lo que resulta en la ubiquitinación de las bacterias y el reclutamiento posterior de proteínas relacionadas con la autofagia , todas las cuales son necesarias para la focalización autofágica "selectiva" y la defensa innata contra M. tuberculosis . [ 24 ]

En resumen, STING coordina múltiples respuestas inmunitarias a la infección, incluyendo la inducción de interferones y la respuesta dependiente de STAT6 y la respuesta de autofagia selectiva. [ 8 ]

Como sensor de ADN citosólico

Se detectaron dinucleótidos cíclicos, moléculas de señalización de segundo mensajero producidas por diversas especies bacterianas , en el citosol de células de mamíferos durante la infección intracelular por patógenos; esto conduce a la activación de TBK1 - IRF3 y la producción subsiguiente de interferón tipo I. [ 8 ] [ 25 ] Se ha demostrado que STING se une directamente al di-GMP cíclico , y este reconocimiento conduce a la producción de citocinas , como el interferón tipo I , que son esenciales para la eliminación exitosa del patógeno. [ 26 ]

Como adaptador de señalización

DDX41 , un miembro de la familia DEXDc de helicasas , en las células dendríticas mieloides reconoce el ADN intracelular y media la respuesta inmune innata a través de la asociación directa con STING. [ 27 ] Otros sensores de ADN, como DAI , la ARN polimerasa III e IFI16 , también han demostrado activar STING mediante interacciones directas o indirectas. [ 15 ]

La sintasa de GMP-AMP cíclico (cGAS), perteneciente a la familia de las nucleotidiltransferasas , reconoce el ADN citosólico e induce una respuesta de interferón dependiente de STING mediante la producción del segundo mensajero monofosfato de guanosina-adenosina cíclico (GMP-AMP cíclico o cGAMP). Tras la activación de STING unido a GMP-AMP cíclico , se potencia la actividad de TBK1 para fosforilar IRF3 y STAT6 , desencadenando así una respuesta de interferón de tipo I. [ 28 ] [ 29 ]

Se ha propuesto que el calcio intracelular juega un papel importante en la respuesta de la vía STING. [ 30 ]

Véase también

  • Agonista de STING – Componente del sistema inmunitario innato Páginas que muestran breves descripciones de objetivos de redirección 

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000024349 – Ensembl , mayo de 2017
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Lecturas adicionales

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