Interferón tipo I

Las proteínas IFN-α son producidas principalmente por células dendríticas plasmocitoides (pDC). Participan principalmente en la inmunidad innata contra infecciones virales. Los genes responsables de su síntesis se presentan en 13 subtipos denominados IFNA1 , IFNA2 , IFNA4 , IFNA5 , IFNA6 , IFNA7 , IFNA8 , IFNA10 , IFNA13 , IFNA14 , IFNA16 , IFNA17 e IFNA21 . Estos genes se encuentran agrupados en el cromosoma 9. En comparación, en otras especies, como los ratones, los genes IFN-α de ratón fueron aislados y caracterizados por primera vez en 1982 por Shaw en el laboratorio de Weissmann en la Universidad de Zúrich. Existen 14 genes IFN-α de ratón, que se encuentran agrupados en el cromosoma 4. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

El IFN-α también se produce sintéticamente como medicamento para la leucemia de células pilosas. La denominación común internacional (DCI) del producto es interferón alfa . El tipo recombinante es interferón alfacon-1 . Los tipos pegilados son interferón alfa-2a pegilado e interferón alfa-2b pegilado .

El interferón omega felino recombinante es una forma de IFN-α felino (no ω) para uso veterinario. ^{[ 10 ]}

Las proteínas IFN-β son producidas en grandes cantidades por los fibroblastos y desempeñan un papel clave en la respuesta inmune innata a través de su actividad antiviral. Solo se ha confirmado un tipo de IFN-β, IFN-β1 ( IFNB1 ). Se informó de un segundo gen, IFNB3, ^{[ 13 ]} pero este símbolo nunca fue adoptado por el Comité de Nomenclatura de Genes HUGO . Un tercer gen, una vez designado IFN-β2, fue posteriormente identificado como IL-6 .

Por el momento, los IFN-ε, -κ, -τ y -ζ parecen presentarse en una sola isoforma en humanos, IFNK . Solo los rumiantes codifican IFN-τ, una variante de IFN-ω. Hasta ahora, el IFN-ζ solo se encuentra en ratones, mientras que un homólogo estructural, el IFN-δ, se encuentra en una amplia variedad de mamíferos placentarios no primates ni roedores. La mayoría, pero no todos, los mamíferos placentarios codifican genes funcionales de IFN-ε e IFN-κ .

Aunque hasta la fecha solo se ha descrito una forma funcional del IFN-ω ( IFNW1 ), existen varios pseudogenes : IFNWP2 , IFNWP4 , IFNWP5 , IFNWP9 , IFNWP15 , IFNWP18 e IFNWP19 en humanos. Muchos mamíferos placentarios no primates expresan múltiples subtipos de IFN-ω.

Este subtipo de IFN tipo I fue descrito recientemente como un pseudogén en humanos, pero potencialmente funcional en el genoma del gato doméstico. En todos los demás genomas de mamíferos placentarios no felinos, el IFN-ν es un pseudogén; en algunas especies, el pseudogén se conserva bien, mientras que en otras está gravemente mutilado o es indetectable. Además, en el genoma del gato, el promotor del IFN-ν presenta mutaciones perjudiciales. Es probable que la familia de genes IFN-ν se volviera inútil antes de la diversificación de los mamíferos. Su presencia en el borde del locus del IFN tipo I en mamíferos podría haberlo protegido de la obliteración, permitiendo su detección.

Desde la década de 1980, los miembros de la familia IFN de tipo I han sido el tratamiento estándar como agentes inmunoterapéuticos en la terapia del cáncer. En particular, el IFNα ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del cáncer. Hasta la fecha, las compañías farmacéuticas producen varios tipos de IFNα recombinante y pegilado para uso clínico; por ejemplo, IFNα2a ( Roferon-A , Roche), IFNα2b ( Intron-A , Schering-Plough) e IFNα2b pegilado (Sylatron, Schering Corporation) para el tratamiento de la leucemia de células pilosas , el melanoma , el carcinoma de células renales , el sarcoma de Kaposi , el mieloma múltiple , el linfoma folicular y no Hodgkin, y la leucemia mieloide crónica . El IFNβ humano (Feron, Toray ltd.) también ha sido aprobado en Japón para tratar el glioblastoma , el meduloblastoma , el astrocitoma y el melanoma. ^{[ 14 ]}

Un metaanálisis de datos individuales de pacientes a gran escala, que incluyó a 9937 pacientes obtenidos de cBioportal, indica que la alteración del número de copias del grupo de genes IFN es frecuente en 24 tipos de cáncer . Cabe destacar que la deleción de este grupo se asocia significativamente con una mayor mortalidad en muchos tipos de cáncer, en particular en los de útero , riñón y cerebro . El análisis PanCancer del Atlas del Genoma del Cáncer también mostró que la alteración del número de copias del grupo de genes IFN se asocia significativamente con una menor supervivencia global . Por ejemplo, la supervivencia global de los pacientes con glioma cerebral se redujo de 93 meses ( diploidía ) a 24 meses. En conclusión, la alteración del número de copias del grupo de genes IFN se asocia con una mayor mortalidad y una menor supervivencia global en el cáncer. ^{[ 1 ]}

Desde la década de 1980, los miembros de la familia IFN de tipo I han sido el tratamiento estándar como agentes inmunoterapéuticos en la terapia del cáncer. En particular, el IFNα ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del cáncer. Hasta la fecha, las compañías farmacéuticas producen varios tipos de IFNα recombinante (Roferon-A, Roche), IFNα2b (Intron-A, Schering-Plough) e IFNα2b pegilado (Sylatron, Schering Corporation) para el tratamiento de la leucemia de células pilosas, el melanoma, el carcinoma de células renales, el sarcoma de Kaposi, el mieloma múltiple, el linfoma folicular y no Hodgkin, y la leucemia mieloide crónica. El IFNβ humano (Feron, Toray ltd.) también ha sido aprobado en Japón para el tratamiento del glioblastoma, el meduloblastoma, el astrocitoma y el melanoma. ^{[ 1 ]}

Debido a sus potentes propiedades antivirales, los IFN recombinantes de tipo 1 pueden utilizarse para el tratamiento de infecciones virales persistentes. El IFN-α pegilado es el tratamiento estándar actual para la infección crónica por hepatitis B y C. ^{[ 16 ]}

Actualmente, existen cuatro variantes de IFN-β1 aprobadas por la FDA que se utilizan como tratamiento para la esclerosis múltiple remitente-recurrente . ^{[ 17 ]} El IFN-β1 no es un tratamiento adecuado para pacientes con formas progresivas no remitentes de esclerosis múltiple. ^{[ 18 ]} Si bien el mecanismo de acción no se comprende completamente, se ha observado que el uso de IFN-β1 reduce las lesiones cerebrales, aumenta la expresión de citocinas antiinflamatorias y reduce la infiltración de células T en el cerebro. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

Uno de los principales factores limitantes de la eficacia de la terapia con interferón tipo I son las altas tasas de efectos secundarios. Entre el 15 % y el 40 % de las personas que reciben tratamiento con IFN tipo I desarrollan trastornos depresivos mayores . ^{[ 21 ]} Con menor frecuencia, el tratamiento con interferón también se ha asociado con ansiedad , letargo , psicosis y parkinsonismo . ^{[ 22 ]} Los trastornos del estado de ánimo asociados con la terapia con IFN pueden revertirse al suspender el tratamiento, y la depresión relacionada con la terapia con IFN se trata eficazmente con la clase de antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina . ^{[ 23 ]}