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Factor de transcripción T-box T

El factor de transcripción T-box , también conocido como proteína Brachyury , está codificado en humanos y otros simios por el gen TBXT . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Brachyury funciona co...

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El factor de transcripción T-box , también conocido como proteína Brachyury , está codificado en humanos y otros simios por el gen TBXT . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Brachyury funciona como un factor de transcripción dentro de la familia de genes T-box . [ 8 ] Se han encontrado homólogos de Brachyury en todos los animales que se han analizado, incluidos representantes de los no bilaterales de divergencia más temprana ( Cnidaria , Placozoa , Porifera , Ctenophora ). [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

Historia

La mutación braquiuria fue descrita por primera vez en ratones por Nadezhda Alexandrovna Dobrovolskaya-Zavadskaya en 1927 como una mutación que afectaba la longitud de la cola y las vértebras sacras en animales heterocigotos. En animales homocigotos, la mutación braquiuria es letal alrededor del día embrionario 10 debido a defectos en la formación del mesodermo , la diferenciación de la notocorda y la ausencia de estructuras posteriores al esbozo de la extremidad anterior (Dobrovolskaïa-Zavadskaïa, 1927). El nombre braquiuria proviene del griego brakhus, que significa corto, y oura, que significa cola.

En 2018, el HGNC actualizó el nombre del gen humano de T a TBXT , presumiblemente para superar las dificultades asociadas con la búsqueda de un símbolo genético de una sola letra.

El gen Tbxt fue clonado por Bernhard Herrmann y sus colegas [ 12 ] y se demostró que codifica un factor de transcripción nuclear embrionario de 436 aminoácidos . Tbxt se une a un elemento de ADN específico, una secuencia casi palindrómica TCACACCT, a través de una región en su extremo N-terminal, denominada caja T. Tbxt es el miembro fundador de la familia de la caja T, que en mamíferos actualmente consta de 18 genes de esta familia.

La estructura cristalina de la proteína brachyury humana fue resuelta en 2017 por Opher Gileadi y sus colegas en el Consorcio de Genómica Estructural en Oxford. [ 13 ]

Expresión de Brachyury en embriones de ratón CD1 de 7,5 días post-coito

Papel en el desarrollo

El gen brachyury parece tener un papel conservado en la definición de la línea media de un organismo bilateral, [ 14 ] y por lo tanto el establecimiento del eje anteroposterior; esta función es evidente en cordados y moluscos. [ 15 ] Su papel ancestral, o al menos el papel que desempeña en los Cnidarios, parece ser en la definición del blastoporo . [ 8 ] También define el mesodermo durante la gastrulación. [ 16 ] Las técnicas basadas en cultivos de tejidos han demostrado que uno de sus papeles puede ser el control de la velocidad de las células a medida que abandonan la estría primitiva. [ 17 ] [ 18 ] Afecta la transcripción de genes necesarios para la formación del mesodermo y la diferenciación celular .

También se ha demostrado que Brachyury ayuda a establecer el patrón vertebral cervical durante el desarrollo fetal. El número de vértebras cervicales está altamente conservado entre todos los mamíferos; sin embargo, una mutación espontánea de displasia vertebral y espinal (VSD) en este gen se ha asociado con el desarrollo de seis o menos vértebras cervicales en lugar de las siete habituales. [ 19 ]

Expresión

En ratones, la T se expresa en la masa celular interna del embrión en estadio de blastocisto (pero no en la mayoría de las células madre embrionarias de ratón ), seguida de la estría primitiva (véase la imagen). En etapas posteriores del desarrollo, la expresión se localiza en el nódulo y la notocorda.

En Xenopus laevis , Xbra (el homólogo de Xenopus T , también renombrado recientemente como t ) se expresa en la zona marginal mesodérmica del embrión pregástrula, seguida de su localización en el blastoporo y la notocorda en la etapa de gastrulación media.

Ortólogos

El ortólogo de Danio rerio se conoce como ntl (sin cola).

Papel en la evolución de los homínidos

Desarrollo de la cola

TBXT es un factor de transcripción observado en organismos vertebrados . Como tal, es el principal responsable del genotipo que codifica la formación de la cola debido a su papel observado en el desarrollo axial y la construcción del mesodermo posterior dentro de las regiones lumbar y sacra . [ 20 ] [ 16 ] TBXT transcribe genes que forman células de la notocorda , que son responsables de la flexibilidad, longitud y equilibrio de la columna vertebral, incluidas las vértebras de la cola . [ 21 ] Debido al papel que el factor de transcripción desempeña en el desarrollo de la columna vertebral, se cita como la proteína que es el principal responsable del desarrollo de la cola en mamíferos. [ 5 ] [ 22 ] Sin embargo, debido a que es un fenotipo inducido genéticamente , es posible que el material que codifica la cola sea efectivamente silenciado por mutación . Este es el mecanismo por el cual el ortólogo ntl se desarrolló en los taxones homínidos .

Elementos de aluminio

En particular, un elemento Alu en TBXT es responsable del ortólogo de la ausencia de cola ( ntl ). Un elemento Alu es un ARN móvil evolucionado que se encuentra exclusivamente en primates. Estos elementos son capaces de movilizarse alrededor de un genoma, lo que convierte a los elementos Alu en transposones . [ 23 ] El elemento Alu que se observa que cataliza la ausencia de cola en TBXT es AluY . [ 24 ] [ 25 ] Si bien normalmente los elementos Alu no tienen un impacto individual, la presencia de otro elemento Alu activo en TBXT, AluSx1 , está codificado de tal manera que sus nucleótidos son el inverso de AluY.'s. Debido a esto, los dos elementos se emparejan en el proceso de replicación, lo que lleva a la formación de una estructura de tallo-bucle y un evento de empalme alternativo que influye fundamentalmente en la transcripción . [ 26 ] La estructura aísla y posiciona los codones contenidos entre los dos elementos Alu en un bucle similar a una horquilla que, en consecuencia, no puede ser emparejado ni transcrito. El material atrapado, en particular, incluye el sexto exón que codifica en TBXT. [ 24 ] [ 27 ] En una estructura de tallo-bucle, el material genético atrapado dentro del bucle es reconocido por las proteínas de reparación por escisión de nucleótidos acopladas a la transcripción (TC NER) como daño debido a que la ARN polimerasa está aparentemente detenida en el cuello del bucle. Así es también como pueden ocurrir las lesiones: el proceso de transcripción detenido sirve como una baliza para que las proteínas TC NER determinen la ubicación del tallo-bucle. [ 28 ] Una vez que TBXT se escinde, los nucleótidos atrapados —incluido el exón 6— se eliminan del proceso de transcripción completado mediante los mecanismos TC NER. Debido a la escisión resultante del exón 6, la información contenida en él también se elimina de la transcripción. En consecuencia, se postula que el material almacenado en el exón 6 es, en parte, responsable del crecimiento completo de la cola de los homínidos. [ 24 ] [ 27 ]

Como resultado del efecto que AluY tiene junto con AluSx1 sobre el material que codifica la cola de TBXT , se crea la isoforma TBXT-Δexon6. [ 24 ] [ 29 ] Las isoformas suelen ser resultado de mutaciones, polimorfismos y recombinación, y a menudo comparten funciones muy similares a las de las proteínas de las que derivan. Sin embargo, con frecuencia pueden tener algunas diferencias clave debido a que contienen instrucciones añadidas o instrucciones faltantes que se sabe que posee la proteína original. [ 30 ] TBXT-Δexon6 entra en esta categoría, ya que es una isoforma que carece de la capacidad de procesar el código que permite la correcta formación de la cola en organismos que contienen TBXT. Esto se debe a que el material del exón 6 que ayuda a codificar la formación de la cola se escinde del contenido del ARN transcrito. Como resultado, está efectivamente ausente en la isoforma, y ​​por lo tanto es el factor clave para determinar el nombre de la isoforma. Otros ejemplos comunes de isoformas influyentes incluyen aquellas involucradas en la proteína quinasa inducida por AMP que insertan grupos fosfato en sitios específicos de la célula dependiendo de la subunidad. [ 31 ]

Especiación

La primera inserción del elemento AluY ocurrió hace aproximadamente 20-25 millones de años, siendo el ancestro homínido más antiguo conocido que exhibe esta mutación la familia Hominoidea de simios. [ 24 ] La ausencia de cola se ha convertido en un fenotipo abrumadoramente dominante, de modo que contribuye a la especiación . Con el tiempo, la mutación ocurrió más regularmente debido a la influencia de la selección natural y la fijación para estabilizar y expandir su presencia en el acervo genético de los simios antes de la especiación final de Homo sapiens . [ 32 ] Hay varias razones potenciales por las que la ausencia de cola se ha convertido en el fenotipo estándar en los taxones Hominidae que compensan los aspectos genéticamente desventajosos de la mitigación de la cola, pero se sabe poco con certeza. [ 25 ] Algunos expertos plantean la hipótesis de que la ausencia de cola contribuye a una postura más fuerte y erguida. La postura observada por los primates con una zona lumbar más pequeña se considera efectiva. La movilidad en tierra y el mantenimiento del equilibrio al trepar son más factibles dado el peso corporal uniformemente distribuido observado en los homínidos. [ 33 ] La presencia de un apéndice adicional también puede significar otro apéndice que los depredadores pueden agarrar, y uno que también consume energía para moverse y ocupa más espacio.

Papel en la enfermedad

Cáncer

Brachyury está implicado en el inicio y/o la progresión de varios tipos de tumores, incluidos el cordoma , los tumores de células germinales , el hemangioblastoma , el GIST , el cáncer de pulmón , el carcinoma de células pequeñas de pulmón , el cáncer de mama , el cáncer de colon , el carcinoma hepatocelular , el cáncer de próstata y el carcinoma escamoso oral. [ 34 ] Es uno de los genes que se expresan de forma más diferencial en el cáncer en comparación con los tejidos normales. [ 35 ]

En el cáncer de mama, la expresión de brachyury se asocia con recurrencia, metástasis y menor supervivencia. [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] También se asocia con resistencia al tamoxifeno [ 40 ] y a la quimioterapia citotóxica. [ 36 ]

En el cáncer de pulmón, la expresión de brachyury se asocia con la recurrencia y una menor supervivencia. [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] También se asocia con resistencia a la quimioterapia citotóxica, [ 45 ] radiación, [ 46 ] e inhibidores de la quinasa EGFR. [ 41 ]

En el cáncer de próstata, la expresión de brachyury se asocia con la puntuación de Gleason, la invasión perineural y la invasión capsular. [ 47 ]

Además de su papel en cánceres comunes, la braquiuria se ha identificado como un marcador diagnóstico definitivo, un factor clave y una diana terapéutica para el cordoma , un tumor maligno poco frecuente que se origina a partir de células notocordales remanentes alojadas en las vértebras. La evidencia sobre el papel de la braquiuria en el cordoma incluye:

  • Brachyury se expresa en gran medida en todos los cordomas, excepto en el subtipo desdiferenciado, que representa menos del 5% de los casos. [ 48 ]
  • La duplicación en la línea germinal del gen brachyury es responsable del cordoma familiar. [ 49 ]
  • Un SNP de la línea germinal en brachyury está presente en el 97% de los pacientes con cordoma. [ 50 ]
  • Las amplificaciones somáticas de braquiuria se observan en un subconjunto de cordomas esporádicos, ya sea por aneuploidía o duplicación focal. [ 51 ]
  • Brachyury es el gen esencial más selectivo en el cordoma en relación con otros tipos de cáncer. [ 52 ]
  • Brachyury está asociado con un gran superpotenciador en tumores y líneas celulares de cordoma, y ​​es el factor de transcripción asociado al superpotenciador con mayor nivel de expresión. [ 52 ]

Brachyury es un factor importante en la promoción de la transición epitelio-mesenquimal (TEM). Las células que sobreexpresan brachyury presentan una expresión reducida de la molécula de adhesión E-cadherina , lo que les permite experimentar la TEM. Este proceso está mediado, al menos parcialmente, por los factores de transcripción AKT [ 53 ] y Snail [ 22 ] .

La sobreexpresión de brachyury se ha relacionado con el carcinoma hepatocelular (CHC, también llamado hepatoma maligno), un tipo común de cáncer de hígado. Si bien brachyury promueve la transición epitelio-mesenquimal (EMT), también puede inducir la metástasis de las células de CHC. La expresión de brachyury es un biomarcador pronóstico para el CHC, y este gen podría ser una diana para futuros tratamientos oncológicos. [ 53 ]

Desarrollo

La investigación postula que hay algunos inconvenientes que son más probables que ocurran en la etapa embrionaria debido a la mutación sin cola de TBXT-Δexon6. La escisión del exón 6 afecta fundamentalmente la manera en que las células codificadas por TBXT se dividen, distribuyen información y forman tejido debido a cómo los sitios de tallo-bucle crean inestabilidad genética . [ 28 ] [ 24 ] Por lo tanto, los expertos consideran que la pérdida de la cola ha contribuido a la existencia y frecuencia de defectos del desarrollo en el tubo neural y la región sacra . Principalmente, la espina bífida y la agenesia sacra son las más probables sospechosas debido a su relación directa con el desarrollo lumbar . [ 25 ] La espina bífida es un error en la formación del tubo neural espinal, lo que hace que no se cierre completamente y deja los nervios expuestos dentro de la médula espinal . La agenesia sacra, por otro lado, es una serie de malformaciones físicas en las caderas que resultan de la omisión de materia sacra durante el proceso de desarrollo. Debido a que ambos trastornos del desarrollo resultan en el desplazamiento de órganos y otros mecanismos corporales, ambos están directamente relacionados con una disfunción manifiesta del riñón, la vejiga y el sistema nervioso. [ 54 ] [ 55 ] Esto puede conducir a una mayor probabilidad de enfermedades relacionadas con su funcionalidad o infraestructura, como la disfunción neurógena de la vejiga o la hidrocefalia . [ 55 ]

Otras enfermedades

La sobreexpresión de brachyury puede desempeñar un papel en la EMT asociada con enfermedades benignas como la fibrosis renal . [ 22 ]

Función como objetivo terapéutico

Debido a que la proteína Brachyury se expresa en tumores pero no en tejidos adultos normales, se ha propuesto como una posible diana farmacológica con aplicabilidad a diferentes tipos de tumores.

Como factor de transcripción con dominios no estructurados sustanciales, la braquiuria se ha considerado un objetivo difícil para fármacos de molécula pequeña. Sin embargo, se han identificado múltiples series químicas que se unen a la proteína braquiuria, las cuales pueden proporcionar andamios para degradadores de proteínas específicos u otras modalidades. [ 56 ] [ 57 ] En 2025, la Fundación Chordoma lanzó un concurso de premios llamado TBXT Challenge para promover el descubrimiento de ligandos más potentes.

Además, los péptidos específicos de brachyury se presentan en los receptores HLA de las células en las que se expresa, lo que representa un antígeno tumoral específico. Se han desarrollado varias vacunas terapéuticas destinadas a estimular una respuesta inmunitaria contra las células que expresan brachyury. [ 34 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Meisler MH (1997). "Observación de mutaciones: brachyury (T) del ratón, la familia de genes T-box y enfermedades humanas". Genoma de mamíferos . 8 (11): 799– 800. doi : 10.1007/s003359900581 . hdl : 2027.42/42140 . PMID 9337389. S2CID 12617264 .  
  • Entrada del Atlas de Proteínas para Brachyury archivada el 27/03/2019 en la Wayback Machine.
  • Entrada de Mouse Genome Informatics para Brachyury
  • Entrada InterPro del Instituto Europeo de Bioinformática para Brachyury
  • Información con hipervínculos sobre la entrada de proteínas para Brachyury
  • Entrada genética de Brachyury en Xenbase
  • Página con la ubicación del genoma T humano y detalles del gen T en el navegador genómico de UCSC .