La ursodoxicoltaurina es la denominación común internacional (DCI) del ácido tauroursodesoxicólico ( TUDCA ). También se conoce como taurursodiol . El ácido tauroursodesoxicólico es un ácido biliar hidrófilo de origen natural , que es la forma conjugada con taurina del ácido ursodesoxicólico (UDCA). Los humanos solo presentan cantidades mínimas de ácido tauroursodesoxicólico, mientras que los osos poseen grandes cantidades de ácido tauroursodesoxicólico y ácido ursodesoxicólico en su bilis. [ 1 ]
Síntesis
Los ácidos biliares se sintetizan naturalmente a partir del colesterol en el hígado y se conjugan con aminoácidos específicos, en particular la taurina. La bilis de oso contiene varios ácidos biliares, incluidos el ácido taurochenodesoxicólico , el ácido ursodesoxicólico y el ácido quenodesoxicólico . [ 2 ] El UDCA y sus conjugados con taurina constituyen aproximadamente el 47 % de la bilis en los osos negros americanos y hasta el 76 % en los osos asiáticos . [ 1 ] [ 3 ] El ácido ursodesoxicólico y el ácido tauroursodesoxicólico se sintetizaron químicamente por primera vez en 1954 en Japón. [ 1 ] El ácido ursodesoxicólico se produce en varios países para el tratamiento de cálculos biliares y colangitis biliar primaria . [ 4 ]
Usos médicos
En Canadá y Estados Unidos, la ursodoxicoltaurina, en combinación con fenilbutirato de sodio , estaba indicada para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). [ 5 ] [ 6 ] Tras los resultados fallidos del ensayo de fase 3 PHOENIX (NCT05021536), se retiró del mercado en abril de 2024. Amylyx Pharmaceuticals anunció que, con efecto inmediato, Relyvrio ya no estará disponible. [ 7 ]
Mecanismos celulares
La apoptosis está influenciada en gran medida por las mitocondrias . Si las mitocondrias se ven afectadas, liberan citocromo C (cyC) y calcio, que activan las caspasas para propagar una cascada de mecanismos celulares que causan la apoptosis. El ácido tauroursodesoxicólico previene la apoptosis mediante su papel en la vía BAX . [ 8 ] El ácido tauroursodesoxicólico impide que BAX se transporte a las mitocondrias, protegiéndolas así de la alteración y la activación de las caspasas. [ 9 ] Muchos efectos del ácido tauroursodesoxicólico parecen depender de la activación de los receptores de membrana celular TGR5 , S1PR2 y la integrina α5β1 . [ 9 ]
El ácido tauroursodesoxicólico también actúa como chaperona química para ayudar a mantener la estabilidad y el correcto plegamiento de las proteínas. [ 10 ]
Investigación
Se ha demostrado que la ursodoxicoltaurina reduce la apoptosis y tiene efectos protectores en enfermedades neurodegenerativas y en el ojo , particularmente en trastornos degenerativos de la retina . [ 10 ] [ 11 ]
Estudios han demostrado que el ácido tauroursodesoxicólico tiene acciones neuroprotectoras basadas en su potente capacidad para inhibir la apoptosis , atenuar el estrés oxidativo y reducir el estrés del retículo endoplasmático en diferentes modelos experimentales de estas enfermedades. [ 9 ] Estudios han demostrado efectos protectores del ácido tauroursodesoxicólico en enfermedades oculares. [ 11 ]
Células fotorreceptoras
Un estudio examinó los efectos del ácido tauroursodesoxicólico en los conos , en relación con la retinosis pigmentaria (RP), una enfermedad en la que los bastones y conos de la retina sufren apoptosis. Se utilizaron modelos de ratones, un modelo de RP de tipo salvaje y un modelo mutante, rd10 . Ambos modelos fueron inyectados con ácido tauroursodesoxicólico cada 3 días desde el día postnatal 6 (p6) hasta el p30 y comparados con el vehículo. Se analizaron la electrorretinografía (ERG), el recuento de células fotorreceptoras , el recuento de núcleos de fotorreceptores de conos y el marcaje TUNEL para mostrar los efectos de la ursodoxicoltaurina. Las respuestas de ERG adaptadas a la oscuridad y a la luz fueron mayores en el ratón tratado con ursodoxicoltaurina que en el ratón tratado con el vehículo. Los ratones tratados con ursodoxicoltaurina también tuvieron un mayor recuento de fotorreceptores, pero sin alteración de la morfología ni la función de la retina. Incluso en P30, una etapa en la que la función de los bastones y conos suele estar muy disminuida en el modelo de ratón rd10 , la función de los fotorreceptores estaba protegida. [ 12 ]
Otro estudio, del Departamento de Oftalmología de la Universidad Johns Hopkins , en Baltimore, Maryland , observó efectos similares en dos componentes de la bilis, la bilirrubina y la ursodoxicoltaurina, en relación con la retinosis pigmentaria (RP). Se estudió el estrés oxidativo y la exposición prolongada a la luz en ratones rd10 y ratones albinos . En los ratones rd10 , se administraron inyecciones intraperitoneales de bilirrubina o ursodoxicoltaurina cada 3 días a partir del día P6. Esto provocó una considerable preservación de la cantidad y función de las células cono en el día P50, y una modesta cantidad de células bastón en el día P30. En los modelos de ratones albinos, se administraron inyecciones intraperitoneales de bilirrubina o ursodoxicoltaurina antes de la exposición prolongada a la luz. Ambos tratamientos tuvieron efectos positivos en la salud de la retina del ratón , incluyendo una menor acumulación de radicales superóxido , la muerte de las células bastón y la alteración de los segmentos internos y externos de los conos. Los hallazgos del estudio están dilucidando las condiciones óptimas para el tratamiento de la RP. [ 13 ]
neovascularización coroidea
Un estudio realizado en el Departamento de Oftalmología de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Seúl examinó los efectos de la ursodoxicoltaurina y el UDCA en coroides tratadas con láser en modelos de ratas . Se utilizaron láseres de argón para inducir neovascularización coroidea (NVC) en los modelos de ratas. La ursodoxicoltaurina y el UDCA se inyectaron intraperitonealmente 24 horas antes y diariamente después del tratamiento con láser. Catorce días después del tratamiento con láser, se examinaron los ojos para evaluar los efectos. La angiografía con fluoresceína mostró una menor fuga de la NVC en los grupos tratados con UDCA y ursodoxicoltaurina que en el grupo control. Además, se examinaron los niveles del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en la retina, observándose niveles más bajos en el grupo tratado con ursodoxicoltaurina en comparación con el grupo control , mientras que no se observó ningún efecto en el grupo tratado con UDCA. La ursodoxicoltaurina y el UDCA podrían suprimir la formación de NVC, lo que podría estar asociado con sus efectos antiinflamatorios . [ 14 ]
conectividad sináptica
Un estudio del Departamento de Fisiología de la Universidad de Alicante , en Alicante , España, muestra los efectos de la ursodoxicoltaurina en la rata transgénica P23H, un modelo de retinosis pigmentaria autosómica dominante. Las ratas transgénicas recibieron inyecciones semanales de ursodoxicoltaurina desde el día P21 hasta el día P120, junto con controles que recibieron el vehículo. En el día P120, se examinó la funcionalidad de la retina mediante electrorretinograma (ERG) y microscopía inmunofluorescente . La amplitud de las ondas a y b fue considerablemente mayor en las ratas tratadas con ursodoxicoltaurina, en comparación con el grupo control. La densidad de fotorreceptores en el centro de la retina fue tres veces mayor en las ratas tratadas con ursodoxicoltaurina. Además, los resultados de la tinción TUNEL mostraron una menor cantidad de células positivas para TUNEL. Los contactos sinápticos entre las células fotorreceptoras, las células bipolares y las células horizontales se conservaron en las ratas P23H tratadas con ursodoxicoltaurina. Además, las terminales sinápticas en la capa plexiforme externa presentaban una mayor densidad que en las ratas control. Los efectos neuroprotectores de la ursodoxicoltaurina no solo preservan la morfología y la función de la retina, sino también sus contactos sinápticos, un aspecto potencialmente útil para retrasar la retinosis pigmentaria. [ 15 ]
Otras enfermedades
También se ha sugerido que el ácido tauroursodesoxicólico tiene una aplicación potencial en enfermedades cardíacas, enfermedad de Huntington , enfermedad de Parkinson , esclerosis lateral amiotrófica y accidente cerebrovascular, dada la capacidad del fármaco para reducir los efectos apoptóticos . [ 10 ] [ 9 ] [ 16 ] [ 8 ]
Referencias
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