Teletón

La teletonina , también conocida como Tcap , es una proteína que en humanos está codificada por el gen TCAP . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} La teletonina se expresa en el músculo cardíaco y esquelético en los discos Z y funciona para regular el ensamblaje del sarcómero, la función de los túbulos T y la apoptosis . La teletonina se ha relacionado con varias enfermedades, incluyendo la distrofia muscular de cinturas , la miocardiopatía hipertrófica , la miocardiopatía dilatada y la miocardiopatía idiopática .

La teletonina es una proteína de 19,0 kDa compuesta por 167 aminoácidos. ^{[ 8 ]} La teletonina tiene una estructura única de lámina β, que permite la asociación antiparalela con los dominios Z1-Z2 de la titina en el músculo cardíaco y esquelético . ^{[ 9 ]} El análisis estructural de la teletonina de longitud completa con la región N-terminal de la titina indica que el extremo C-terminal de la teletonina es crítico para la dimerización de dos complejos de teletonina/ titina en una estructura oligomérica superior. ^{[ 10 ]}

La expresión de teletonina está regulada durante el desarrollo tanto en el músculo cardíaco como en el esquelético y se considera fundamental para el ensamblaje del sarcómero. ^{[ 11 ]} Se descubrió que la teletonina es una proteína de ensamblaje tardío presente únicamente en las miofibrillas maduras en los discos Z. ^{[ 12 ]}

La teletonina forma un complejo con la proteína LIM muscular (MLP) en los discos Z del sarcómero , lo que constituye parte del mecanismo sensorial de estiramiento del cardiomiocito . ^{[ 13 ]} También se ha demostrado que la teletonina se une a la subunidad beta del componente de activación lenta del canal de potasio rectificador retardado , MinK, en áreas localizadas en las membranas de los túbulos T que rodean las líneas Z en el miocardio interno . ^{[ 14 ]} Además, la teletonina interactúa con el canal de sodio Na(v)1.5 y altera la cinética de activación al duplicar la corriente de ventana. ^{[ 15 ]} Estos datos sugieren que la teletonina puede constituir un vínculo mecanoeléctrico entre las líneas Z y los túbulos T. Más evidencia funcional de esto proviene de estudios que utilizan un ratón knockout de teletonina (KO), que han demostrado que la teletonina está involucrada en la estructura y función de los túbulos T , así como en la apoptosis en el corazón. Los animales con deficiencia de teletonina mostraron un anclaje de titina preservado en condiciones basales y, en cambio, presentaron un déficit profundo durante el estrés biomecánico nuclear en la modulación del recambio de la proteína proapoptótica p53 . ^{[ 16 ]} Los animales con deficiencia de teletonina también mostraron disincronía transitoria de calcio , pérdida de túbulos T y función reducida del canal de calcio de tipo L. ^{[ 17 ]}

La teletonina es un sustrato de la titina quinasa, ^{[ 18 ]} la proteína quinasa D (PKD) y la CaM quinasa II . ^{[ 19 ]} La teletonina, así como TNNI3 , MYBPC3 y MYOM2, son fosforiladas por PKD en cardiomiocitos , lo que conduce a una reducción en la sensibilidad al calcio de los miofilamentos , así como a una cinética acelerada de los puentes cruzados . ^{[ 20 ]} Se ha demostrado que la bisfosforilación de la teletonina específicamente en los sitios Serina -157 y Serina -161 es esencial para la organización normal de los túbulos T y la cinética transitoria del calcio intracelular . ^{[ 19 ]}

La degradación intracelular de la teletonina está regulada por MDM2 de manera dependiente del proteasoma pero independiente de la ubiquitina . ^{[ 21 ]} La teletonina interactúa específicamente con la proteína proapoptótica Siva , lo que sugiere que la teletonina podría estar involucrada en el mecanismo subyacente a la infección por el virus Coxsackie B3 en la miocarditis aguda y crónica. ^{[ 22 ]}

También se identificó que la teletonina es regulada por los activadores transcripcionales CLOCK y BMAL1 , lo que demuestra que TCAP es un gen regulado por el ritmo circadiano. ^{[ 23 ]}

Las mutaciones en este gen están asociadas con la distrofia muscular de cinturas tipo R7 (anteriormente 2G), ^{[ 24 ]} miocardiopatía hipertrófica , ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} miocardiopatía dilatada , ^{[ 28 ] [ 29 ]} miocardiopatía idiopática , ^{[ 30 ]} y enfermedades gastrointestinales relacionadas con el músculo liso. ^{[ 15 ]}

Dos mutaciones en Telethonin, Thr 137 Ile y Arg 153 His se han asociado con miocardiopatía hipertrófica , que mejoran la unión de Telethonin con Titin y MYOZ2 . La mutación Glu 132 Gln se ha asociado con miocardiopatía dilatada , que tiene el efecto opuesto, ya que perjudica la unión de Telethonin con Titin y MYOZ2 . ^{[ 31 ]} Se ha demostrado que las mutaciones en Titin asociadas con miocardiopatía dilatada , incluyendo Val 54 Met , perjudican específicamente la unión de Titin con Telethonin. ^{[ 32 ]} En un modelo de ratón de miocardiopatía dilatada , que recapitula la mutación de miocardiopatía dilatada humana en MLP , Trp 4 Arg , los estudios han encontrado que esta mutación interrumpe la unión y localización normales de MLP con Telethonin. ^{[ 13 ]} En un modelo de rata de cardiomiopatía inducida por hipertensión , una variante humana de BMP10 , Thr 326 Ile , mostró una unión disminuida a Telethonin y una secreción extracelular aumentada. ^{[ 33 ]}

Se ha demostrado que la teletón interactúa con:

• Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre la descripción general de la miocardiopatía hipertrófica familiar.