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Miostatina

En los humanos, el gen MSTN se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 2 en la posición 32.2. [ 5 ] La miostatina (también conocida como factor de diferenciación del creci...

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En los humanos, el gen MSTN se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 2 en la posición 32.2. [ 5 ]

La miostatina (también conocida como factor de diferenciación del crecimiento 8 , abreviado GDF8 ) es una proteína codificada en humanos por el gen MSTN . [ 6 ] La miostatina es una mioquina producida y liberada por los miocitos que actúa sobre las células musculares para inhibir el crecimiento muscular. [ 7 ] La miostatina es un factor de diferenciación del crecimiento secretado que pertenece a la familia de proteínas TGF beta . [ 8 ] [ 9 ]

La miostatina se ensambla y produce en el músculo esquelético antes de ser liberada al torrente sanguíneo. [ 10 ] La mayor parte de los datos sobre los efectos de la miostatina provienen de estudios realizados en ratones. [ 11 ]

Los animales que carecen de miostatina o que son tratados con sustancias que bloquean su actividad presentan una masa muscular significativamente mayor. Además, los individuos con mutaciones en ambas copias del gen de la miostatina (conocido popularmente como el "gen de Hércules" [ 12 ] ) tienen una masa muscular significativamente mayor y son más fuertes de lo normal. Existe la esperanza de que los estudios sobre la miostatina puedan tener aplicaciones terapéuticas en el tratamiento de enfermedades que provocan desgaste muscular, como la distrofia muscular . [ 13 ]

Descubrimiento y secuenciación

El gen que codifica la miostatina fue descubierto en 1997 por los genetistas Se-Jin Lee y Alexandra McPherron, quienes produjeron una cepa de ratones modificados genéticamente que carecen de dicho gen y tienen aproximadamente el doble de músculo que los ratones normales. [ 14 ] Posteriormente, estos ratones fueron denominados "ratones poderosos".

Se han identificado deficiencias naturales de miostatina de diversos tipos en algunas razas de ganado vacuno, [ 15 ] ovejas, [ 16 ] whippets [ 17 ] y humanos. [ 18 ] En cada caso , el resultado es un aumento drástico de la masa muscular.

Estructura y mecanismo de acción

La miostatina humana consta de dos subunidades idénticas, cada una compuesta por 109 (la base de datos NCBI afirma que la miostatina humana tiene 375 residuos de longitud) residuos de aminoácidos [nótese que el gen de longitud completa codifica una preproproteína de 375AA que se procesa proteolíticamente a su forma activa más corta]. [ 19 ] [ 20 ] Su peso molecular total es de 25,0 kDa . La proteína es inactiva hasta que una proteasa escinde la porción NH2-terminal , o "prodominio", de la molécula, lo que da como resultado el dímero COOH-terminal activo . La miostatina se une al receptor de activina tipo II , lo que resulta en el reclutamiento del correceptor Alk-3 o Alk-4 . Este correceptor luego inicia una cascada de señalización celular en el músculo que incluye la activación de factores de transcripción en la familia SMAD : SMAD2 y SMAD3 . Estos factores luego inducen la regulación génica específica de la miostatina . Cuando se aplica a los mioblastos , la miostatina inhibe su proliferación e inicia la diferenciación o estimula la quiescencia.

En el músculo maduro, la miostatina inhibe la Akt , una quinasa que es suficiente para causar hipertrofia muscular , en parte mediante la activación de la síntesis de proteínas y la estimulación de la producción de ubiquitina ligasas , proteínas que regulan la degradación de las proteínas musculares. Sin embargo, la Akt no es responsable de todos los efectos hipertróficos musculares observados, que están mediados por la inhibición de la miostatina. [ 21 ] Por lo tanto, la miostatina actúa de dos maneras: inhibiendo la síntesis de proteínas inducida por Akt y estimulando la degradación de proteínas regulada por ubiquitina.

Ventaja biológica

Muchas especies diferentes de mamíferos (incluidos los humanos) y aves producen miostatina, lo que indica que la capacidad de producir miostatina fue seleccionada positivamente. [ 22 ]

Efectos en animales

Mutaciones

Las mutaciones en la miostatina no solo afectan la cantidad de masa muscular que un organismo puede producir, sino que también tienen efectos variables en otros fenotipos para diferentes especies. [ 22 ] Por ejemplo, un bovino Azul Belga con una mutación que inhibe la producción de miostatina exhibirá un aumento drástico en la masa muscular, pero también provocará distocia . [ 22 ] Otras especies con mutaciones de deficiencia de miostatina, como los humanos o los perros Whippet, no presentan parto obstruido. [ 11 ]

Ganado de doble musculatura

Ganado Azul Belga

Tras el descubrimiento del gen que codifica la miostatina en 1997, varios laboratorios clonaron y establecieron la secuencia de nucleótidos de un gen de miostatina en dos razas de ganado, la Azul Belga y la Piamontesa . Encontraron mutaciones en el gen de la miostatina (diversas mutaciones en cada raza) que, de una u otra forma, conducen a la ausencia de miostatina funcional. [ 14 ] [ 15 ] [ 23 ] A diferencia de los ratones con un gen de miostatina dañado, en estas razas de ganado, las células musculares se multiplican en lugar de aumentar de tamaño. Se describe a estas razas de ganado como de "doble musculatura", pero el aumento total en todos los músculos no supera el 40%. [ 15 ] [ 24 ] [ 25 ]

Los animales que carecen de miostatina o que han sido tratados con sustancias como la folistatina , que bloquean la unión de la miostatina a su receptor, presentan músculos significativamente más grandes. Por lo tanto, la reducción de la miostatina podría beneficiar a la industria ganadera , ya que incluso una reducción del 20 % en sus niveles podría tener un gran impacto en el desarrollo muscular. [ 26 ]

Sin embargo, las razas animales desarrolladas como homocigotas para la deficiencia de miostatina presentan problemas reproductivos debido a sus crías inusualmente pesadas y voluminosas, y requieren cuidados especiales y una dieta más costosa para lograr un rendimiento superior. Esto afecta negativamente la economía de las razas con deficiencia de miostatina hasta el punto de que no suelen ofrecer una ventaja evidente. Si bien la carne hipertrófica (por ejemplo, la de la carne de vacuno piamontesa ) tiene cabida en el mercado especializado debido a su alta palatabilidad y terneza, al menos para las cepas puras con deficiencia de miostatina, los gastos y (especialmente en el ganado vacuno) la necesidad de supervisión veterinaria las colocan en desventaja en el mercado mayorista. [ 27 ]

Whippets

Un "bullpet agresivo" con una mutación homocigótica en la miostatina [ 17 ]

Los whippets pueden presentar una mutación en la miostatina que implica una deleción de dos pares de bases, lo que da como resultado una proteína miostatina truncada y probablemente inactiva .

Los animales con una deleción homocigótica tienen una forma corporal inusual, con una cabeza más ancha, prognatismo pronunciado, patas más cortas y colas más gruesas, y son llamados "bullypets bully" por la comunidad de criadores. Aunque significativamente más musculosos, son corredores menos capaces que otros whippets. Sin embargo, los whippets que eran heterocigotos para la mutación estaban significativamente sobrerrepresentados en las clases de carreras más altas. [ 17 ] En 2015, los científicos utilizaron CRISPR/Cas9 para tener la misma deleción homocigótica en Beagles que aparece en los "bullypets bully". [ 28 ] [ 29 ]

Ratones

Los ratones que producen grandes cantidades de miostatina presentan una pérdida significativa de músculo esquelético y grasa corporal en comparación con los ratones normales. [ 10 ] En comparación, los ratones que producían niveles reducidos de miostatina tenían más masa muscular, menos tejido adiposo y eran el doble de grandes que los ratones de tipo salvaje. [ 10 ]

Conejos y cabras

En 2016, se utilizó el sistema CRISPR/Cas9 para modificar genéticamente conejos y cabras, eliminando copias funcionales del gen de la miostatina. [ 30 ] En ambos casos, los animales resultantes fueron significativamente más musculosos. Sin embargo, los conejos sin miostatina también presentaron una lengua agrandada, una mayor tasa de mortinatos y una menor esperanza de vida.

Cerdos

Un equipo surcoreano - chino ha desarrollado cerdos con "doble musculatura", al igual que el ganado vacuno, con el objetivo de obtener razas más económicas para el mercado cárnico. [ 31 ] Se han producido problemas de salud similares a los de otros mamíferos, como dificultades en el parto debido a su tamaño excesivo. [ 31 ]

Pez

Las doradas rojas con deficiencia de miostatina crecen hasta alcanzar 1,2 veces el tamaño promedio natural con la misma cantidad de alimento y son vendidas como alimento en Japón por una empresa emergente. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]

Importancia clínica

Mutaciones

Se ha desarrollado una técnica para detectar mutaciones en variantes de miostatina. [ 35 ] Las mutaciones que reducen la producción de miostatina funcional conducen a un crecimiento excesivo del tejido muscular. La hipertrofia muscular relacionada con la miostatina tiene un patrón de herencia autosómico dominante incompleto . Las personas con una mutación en ambas copias del gen MSTN en cada célula ( homocigotos ) tienen un aumento significativo de la masa y la fuerza muscular. Las personas con una mutación en una copia del gen MSTN en cada célula ( heterocigotos ) tienen un aumento del volumen muscular, pero en menor grado.

En los humanos

En 2004, a un niño alemán se le diagnosticó una mutación en ambas copias del gen productor de miostatina, lo que lo hacía considerablemente más fuerte que sus compañeros. Su madre tiene una mutación en una copia del gen. [ 18 ] [ 36 ] [ 37 ]

Un niño estadounidense nacido en 2005 fue diagnosticado con una afección clínicamente similar, pero con una causa algo diferente: [ 38 ] su cuerpo produce un nivel normal de miostatina funcional, pero debido a que es más fuerte y musculoso que la mayoría de los niños de su edad, se cree que un defecto en sus receptores de miostatina impide que sus células musculares respondan normalmente a la miostatina. Apareció en el programa de televisión El niño pequeño más fuerte del mundo . [ 39 ]

Potencial terapéutico

Una mayor investigación sobre la miostatina y el gen de la miostatina podría conducir a terapias para la distrofia muscular . [ 13 ] [ 40 ] La idea es introducir sustancias que bloqueen la miostatina. Un anticuerpo monoclonal específico para la miostatina aumenta la masa muscular en ratones [ 41 ] y monos. [ 26 ]

Un tratamiento de dos semanas de ratones normales con el receptor soluble de activina tipo IIB , una molécula que normalmente está unida a las células y se une a la miostatina, conduce a un aumento significativo de la masa muscular (hasta un 60%). [ 42 ] Se cree que la unión de la miostatina al receptor soluble de activina impide que interactúe con los receptores unidos a la célula. En septiembre de 2020, los científicos informaron que la supresión de los receptores de activina tipo 2 (proteínas de señalización miostatina y activina A) mediante el inhibidor de activina A/ miostatina ACVR2B (probado preliminarmente en humanos en forma de ACE-031 a principios de la década de 2010) [ 43 ] [ 44 ] puede proteger contra la pérdida de músculo y hueso en ratones. Los ratones fueron enviados a la Estación Espacial Internacional y pudieron mantener en gran medida sus pesos musculares (aproximadamente el doble que los del tipo salvaje debido a la ingeniería genética para la eliminación dirigida del gen de la miostatina) bajo microgravedad . [ 45 ] [ 46 ] El tratamiento de ratones progericos con receptor soluble de activina tipo IIB antes del inicio de los signos de envejecimiento prematuro parece proteger contra la pérdida muscular y retrasar los signos relacionados con la edad en otros órganos. [ 47 ]

Aún no está claro si el tratamiento a largo plazo de la distrofia muscular con inhibidores de la miostatina es beneficioso, ya que el agotamiento de las células madre musculares podría empeorar la enfermedad posteriormente. (Datos de 2012)No hay medicamentos inhibidores de la miostatina para humanos en el mercado. Un anticuerpo modificado genéticamente para neutralizar la miostatina, stamulumab , que estaba siendo desarrollado por la compañía farmacéutica Wyeth , [ 48 ] ya no está en desarrollo. [ 49 ] Algunos atletas, ansiosos por conseguir dichos medicamentos, recurren a internet, donde se venden falsos "bloqueadores de miostatina". [ 26 ]

El ejercicio de resistencia y la suplementación con creatina conducen a mayores disminuciones en los niveles de miostatina. [ 50 ]

Los niveles de miostatina pueden reducirse temporalmente mediante la inhibición génica con siRNA conjugado con colesterol. [ 51 ]

Uso atlético

La inhibición de la miostatina conduce a la hipertrofia muscular . Los inhibidores de la miostatina pueden mejorar el rendimiento atlético y, por lo tanto, existe la preocupación de que estos inhibidores puedan ser objeto de abuso en el ámbito deportivo. [ 52 ] Sin embargo, estudios en ratones sugieren que la inhibición de la miostatina no aumenta directamente la fuerza de las fibras musculares individuales. [ 53 ] Los inhibidores de la miostatina están específicamente prohibidos por la Agencia Mundial Antidopaje (AMA). [ 54 ] En una entrevista con NPR el 12 de agosto de 2012 , Carlon Colker declaró: "Cuando aparezcan los inhibidores de la miostatina, se abusará de ellos. No me cabe la menor duda". [ 55 ]

Efectos del estilo de vida sobre la miostatina

La expresión de miostatina disminuye en individuos físicamente activos, mientras que la obesidad está relacionada con un mayor nivel de miostatina y plasma en circulación. [ 10 ]

Efectos

Sobre la formación ósea

Debido a la capacidad de la miostatina para inhibir el crecimiento muscular, puede inhibir indirectamente la formación ósea al disminuir la carga sobre el hueso. [ 56 ] [ 57 ] Tiene un efecto de señalización directo sobre la formación ósea [ 58 ] así como sobre la degradación. [ 59 ] [ 57 ] Se ha demostrado que la reducción de la miostatina disminuye la formación de osteoclastos (células multinucleadas responsables de la degradación del tejido óseo) en ratones que modelan la artritis reumatoide. [ 59 ] La artritis reumatoide es un trastorno autoinmune que, entre otros efectos, conduce a la degradación del tejido óseo en las articulaciones afectadas. Sin embargo, no se ha demostrado que la miostatina sea suficiente por sí sola para la formación de osteoclastos maduros a partir de macrófagos, sino solo un potenciador.

La expresión de miostatina aumenta alrededor del sitio de una fractura. La supresión de miostatina en el sitio de la fractura conduce a un aumento del callo y del tamaño óseo general, lo que respalda aún más el efecto inhibidor de la miostatina sobre la formación ósea. Un estudio [ 59 ] de Berno Dankbar et al., 2015 encontró que la deficiencia de miostatina conduce a una reducción notable de la inflamación alrededor de un sitio de fractura. La miostatina afecta la osteoclastogénesis al unirse a receptores en macrófagos osteoclásticos y causar una cascada de señalización. La cascada de señalización posterior aumenta la expresión de la integrina αvβ3 dependiente de RANKL, DC-STAMP, receptores de calcitonina y NFATc1 (que es parte del complejo intracelular inicial que inicia la cascada de señalización, junto con R-Smad2 y ALK4 o ALK5). [ 59 ] [ 57 ]

También se ha encontrado una asociación entre la osteoporosis, otra enfermedad caracterizada por la degradación del tejido óseo, y la sarcopenia, la degeneración de la masa y la calidad muscular relacionada con la edad. [ 57 ] Se desconoce si este vínculo es resultado de una regulación directa o de un efecto secundario a través de la masa muscular.

Se ha encontrado una relación en ratones entre la concentración de miostatina en el entorno prenatal y la resistencia de los huesos de la descendencia, contrarrestando parcialmente los efectos de la osteogénesis imperfecta (enfermedad de los huesos frágiles). [ 60 ] La osteogénesis imperfecta se debe a una mutación que causa la producción de colágeno tipo I anormal. Se crearon ratones con miostatina defectuosa reemplazando las secuencias que codifican la región C-terminal de la miostatina con un casete de neomicina, lo que hace que la proteína sea no funcional. Al cruzar ratones con colágeno tipo I anormal y aquellos con miostatina knock-out, la descendencia presentó "un aumento del 15% en la resistencia máxima a la torsión, un aumento del 29% en la resistencia a la tracción y un aumento del 24% en la energía de fractura" de sus fémures en comparación con los otros ratones con osteogénesis imperfecta, lo que demuestra los efectos positivos de la disminución de la miostatina en la resistencia y la formación ósea. [ 61 ]

En el corazón

La miostatina se expresa en niveles muy bajos en los miocitos cardíacos. [ 62 ] [ 63 ] Aunque se ha observado su presencia en cardiomiocitos de ratones tanto fetales como adultos, [ 64 ] su función fisiológica sigue siendo incierta. [ 63 ] Sin embargo, se ha sugerido que la miostatina cardíaca fetal podría desempeñar un papel en el desarrollo temprano del corazón. [ 64 ]

La miostatina se produce como promiostatina, una proteína precursora que se mantiene inactiva por la proteína de unión a TGF-β latente 3 (LTBP3). [ 62 ] El estrés cardíaco patológico promueve la escisión del extremo N-terminal por la convertasa furina para crear un fragmento C-terminal biológicamente activo. La miostatina madura se segrega del complejo latente mediante escisión proteolítica por BMP-1 y metaloproteinasas tolloid . [ 62 ] La miostatina libre puede unirse a su receptor, ActRIIB, e incrementar la fosforilación de SMAD2/3 . [ 62 ] Este último produce un complejo heteromérico con SMAD4 , induciendo la translocación de la miostatina al núcleo del cardiomiocito para modular la actividad del factor de transcripción. [ 65 ] La manipulación del promotor de la creatina quinasa muscular puede modular la expresión de la miostatina, aunque hasta ahora solo se ha observado en ratones machos. [ 62 ] [ 63 ]

La miostatina puede inhibir la proliferación y diferenciación de cardiomiocitos al manipular la progresión del ciclo celular. [ 64 ] Este argumento se apoya en el hecho de que el ARNm de la miostatina se expresa escasamente en cardiomiocitos fetales en proliferación. [ 62 ] [ 65 ] Estudios in vitro indican que la miostatina promueve la fosforilación de SMAD2 para inhibir la proliferación de cardiomiocitos. Además, se ha demostrado que la miostatina previene directamente la transición de la fase G1 a la fase S del ciclo celular al disminuir los niveles del complejo 2 de la quinasa dependiente de ciclina (CDK2) y al aumentar los niveles de p21 . [ 65 ]

El crecimiento de los cardiomiocitos también puede verse obstaculizado por la inhibición regulada por la miostatina de la proteína quinasa p38 y la proteína quinasa serina-treonina Akt , que normalmente promueven la hipertrofia de los cardiomiocitos . [ 66 ] Sin embargo, el aumento de la actividad de la miostatina solo ocurre en respuesta a estímulos específicos, [ 62 ] [ 66 ] como en los modelos de estrés por presión, en los que la miostatina cardíaca induce atrofia muscular en todo el cuerpo . [ 62 ] [ 64 ]

Fisiológicamente, se secretan cantidades mínimas de miostatina cardíaca desde el miocardio al suero, con un efecto limitado en el crecimiento muscular. [ 63 ] Sin embargo, los aumentos en la miostatina cardíaca pueden incrementar su concentración sérica, lo que puede causar atrofia del músculo esquelético. [ 62 ] [ 63 ] Los estados patológicos que aumentan el estrés cardíaco y promueven la insuficiencia cardíaca pueden inducir un aumento tanto en los niveles de ARNm de miostatina cardíaca como en los de proteína dentro del corazón. [ 62 ] [ 63 ] En la miocardiopatía isquémica o dilatada , se han detectado niveles elevados de ARNm de miostatina dentro del ventrículo izquierdo. [ 62 ] [ 67 ]

Como miembro de la familia TGF-β, la miostatina puede desempeñar un papel en la recuperación posterior al infarto. [ 63 ] [ 64 ] Se ha planteado la hipótesis de que la hipertrofia del corazón induce un aumento de la miostatina como mecanismo de retroalimentación negativa en un intento de limitar el crecimiento de los miocitos. [ 68 ] [ 69 ] Este proceso incluye quinasas de proteínas activadas por mitógenos y la unión del factor de transcripción MEF2 dentro de la región promotora del gen de la miostatina. Se ha demostrado que los aumentos en los niveles de miostatina durante la insuficiencia cardíaca crónica causan caquexia cardíaca . [ 62 ] [ 63 ] [ 70 ] La inhibición sistémica de la miostatina cardíaca con el anticuerpo JA-16 mantiene el peso muscular general en modelos experimentales con insuficiencia cardíaca preexistente. [ 63 ]

La miostatina también altera el acoplamiento excitación-contracción (EC) dentro del corazón. [ 71 ] Una reducción de la miostatina cardíaca induce hipertrofia excéntrica del corazón y aumenta su sensibilidad a los estímulos beta-adrenérgicos al potenciar la liberación de Ca 2+ del SR durante el acoplamiento EC. Además, la fosforilación de la fosfolambana aumenta en ratones knockout de miostatina, lo que conduce a un aumento en la liberación de Ca 2+ al citosol durante la sístole. [ 62 ] Por lo tanto, minimizar la miostatina cardíaca puede mejorar el gasto cardíaco. [ 71 ]

Véase también

Referencias

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