Proteína de unión a telómeros

TERF1 está presente durante todas las etapas del ciclo celular , actuando como regulador negativo junto con TERF2, en contraste con la telomerasa. ^{[ 8 ]} Su función principal parece ser el control de la longitud de los telómeros mediante la inhibición de la telomerasa. Por lo tanto, la eliminación de TERF1 provocará un aumento en la longitud de los telómeros. ^{[ 8 ]} TERF1 puede reducir la accesibilidad de la telomerasa hacia el extremo del ADN, lo que resulta en su inhibición. Es posible que existan modificaciones postraduccionales potenciales de TERF1 mediante la adición de ribosa para inducir la regulación de la telomerasa. Tras el alargamiento del telómero, TERF1 se reorganiza para formar una estructura de bucle T inaccesible. ^{[ 10 ]}

Presenta homología con los factores de transcripción Myb, ya que el complejo proteína-ADN requiere ambas repeticiones de Myb. TERF1 se une cerca del extremo N-terminal en un dominio altamente conservado para formar una interacción homodimérica. Dado que TERF1 flexiona el sitio telomérico, podría ser un paso crítico para el correcto funcionamiento de los telómeros y el mantenimiento de su longitud. ^{[ 7 ]} TERF1 también evita que las estructuras secundarias problemáticas obstaculicen la progresión al interactuar con la helicasa para un desenrollamiento sin obstáculos. ^{[ 4 ]}

TERF2 es un homólogo de TERF1, con el que comparte muchas similitudes funcionales y bioquímicas. Al igual que TERF1, TERF2 tiene cierta relación con el motivo de unión al ADN Myb. Actúa como regulador negativo secundario, ya que la sobreexpresión de TERF2 produce un acortamiento del telómero. ^{[ 8 ]} TERF2 también puede ocultar los extremos del telómero para evitar su detección y degradación. ^{[ 5 ]} Existe una mayor conservación de TERF2 entre especies, posiblemente debido a un mayor riesgo de senescencia cuando muta. ^{[ 11 ]}

TERF2 se une directamente a la secuencia de ADN, formando una estructura de bucle T. ^{[ 12 ]} Por lo tanto, TERF2 participa en la inducción de la formación de bucles al plegar la secuencia 3' TTAGGG de nuevo en la secuencia dúplex. ^{[ 8 ]} Cuando se elimina, se puede observar la degradación de los extremos 3' teloméricos sobresalientes. Sin embargo, esto requiere la acción de la exonucleasa de reparación por escisión ERCC1/XPF, por lo que la inhibición de TERF2 por sí sola no necesariamente conduce a un acortamiento inmediato. Tras la eliminación de TERF2, se produce una colocalización con TERF1 con la asociación de factores de respuesta al daño del ADN. ^{[ 12 ]} En condiciones celulares normales, se sabe que TERF2 suprime la vía ATM; sin embargo, los mecanismos de esta supresión aún no están claros. ^{[ 4 ]}

TERF1 y TERF2 desempeñan funciones específicas asociadas a otras subunidades del complejo shelterin. Interactúan con TIN2 para reclutar la unión de TPP1, permitiendo que TIN2 forme un puente. Como resultado, se desencadena una cascada de interacciones que reclutan a POT1 y RAP1, completando así el complejo shelterin para proteger y regular los extremos teloméricos. ^{[ 4 ]}

TERF2 requiere estabilización para su correcto funcionamiento a través de la interacción de TERF1 y TIN2. Esto sugiere que una deficiencia en cualquiera de las tres proteínas mencionadas anteriormente dará lugar a una célula disfuncional. ^{[ 12 ]} A pesar de ser un regulador negativo de la telomerasa, actualmente no se conocen efectos de los TRF sobre la expresión de la telomerasa. ^{[ 8 ]}

Cuando TERF2 está ausente o no funciona, la quinasa ATM se activa en los extremos de los cromosomas para desencadenar una respuesta al daño del ADN , similar a la respuesta a una rotura de doble cadena. Esto reclutará factores de respuesta al daño como H2AFX y 53BP1 cuando los telómeros se acortan y desprotegen. ^{[ 4 ] [ 12 ]} Tras la activación de la quinasa ATM, se activa p53 para inducir la detención del ciclo celular e iniciar la apoptosis . Además, la detección del daño mediará la unión de extremos no homólogos (NHEJ) , produciendo una fusión de extremo a extremo de las roturas de doble cadena. Sin embargo, aún se desconoce cómo los telómeros pueden detectar la presencia de daño. ^{[ 12 ]}

TERF2 también tiene implicaciones en la vía de reparación por escisión de nucleótidos (NER) según experimentos en ratones K5-Terf2. ^{[ 13 ]} Se sugiere que las personas con telómeros críticamente cortos son más propensas al cáncer de piel por exposición a los rayos UV. ^{[ 5 ]} Como resultado, TERF2, con funciones en el control de la longitud de los telómeros, puede afectar la reparación del daño por UV. Por ejemplo, la nucleasa XPF , un componente de NER, se localiza en los telómeros cuando se activa la respuesta de reparación del daño. La presencia de TERF2 inicia entonces la actividad de XPF, lo que conduce a la escisión de los extremos teloméricos y causa una reducción en la longitud. ^{[ 13 ]}

TERF2 podría desempeñar un papel en el cáncer, ya que se ha demostrado que su expresión aumenta en tumores humanos. Un estudio de tumores realizado en ratones indujo la sobreexpresión de TERF2 en la piel. Al exponerlos a la luz, se observaron hiperpigmentación y tumores cutáneos similares al síndrome humano xeroderma pigmentoso . Al analizar las células, se encontraron telómeros significativamente acortados con una mayor inestabilidad cromosómica general. El acortamiento de los telómeros se atribuyó a XPF, una nucleasa de reparación por escisión, vinculada a TERF2, que causa inestabilidad genómica. ^{[ 13 ]}

El cáncer oral también está relacionado con las proteínas de unión a los telómeros, en particular con TERF2. La sobreexpresión de TERF2 ha sido una característica común en pacientes con cáncer oral. Al igual que en las células dañadas por la radiación UV, se observó una inestabilidad genómica general que provocó la desprotección de los extremos teloméricos. El desequilibrio entre TERF2 y la telomerasa tiene implicaciones significativas en los mecanismos de inducción del cáncer. La inhibición de las proteínas de unión a los telómeros, que protegen estos extremos, podría resultar prometedora en futuras terapias farmacológicas. ^{[ 10 ]}