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Tetrasomía X

La tetrasomía X , también conocida como 48,XXXX o síndrome de Klinefelter poli-X , es un trastorno cromosómico en el que una mujer tiene cuatro copias del cromosoma X en lugar d...

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La tetrasomía X , también conocida como 48,XXXX o síndrome de Klinefelter poli-X , es un trastorno cromosómico en el que una mujer tiene cuatro copias del cromosoma X en lugar de dos . Se asocia con discapacidad intelectual de diversa gravedad, rasgos faciales característicos de rasgos toscos, defectos cardíacos y anomalías esqueléticas como mayor estatura, clinodactilia ( dedos meñiques curvados hacia adentro ) y sinostosis radiocubital (fusión de los huesos largos del antebrazo). La tetrasomía X es una afección rara, con pocos casos reconocidos médicamente; se estima que ocurre en aproximadamente 1 de cada 50 000 mujeres.

Este trastorno presenta una amplia gama de síntomas, con fenotipos (manifestaciones) que varían de leves a graves. Se sospecha que está infradiagnosticado, al igual que otros trastornos de los cromosomas sexuales. Los resultados en la vida varían; algunas mujeres han tenido educación, empleo e hijos, mientras que otras han permanecido dependientes hasta la edad adulta. La esperanza de vida no parece verse sustancialmente reducida. La tetrasomía X presenta características fenotípicas similares a las de varios trastornos más comunes, como la trisomía X y el síndrome de Down , y el diagnóstico suele ser incierto antes de realizar las pruebas cromosómicas.

La tetrasomía X generalmente no es hereditaria, sino que se produce por un evento aleatorio llamado no disyunción durante el desarrollo de los gametos o cigotos . El término formal para el cariotipo [ nota 1 ] observado en la tetrasomía X es 48,XXXX, ya que esta condición se caracteriza por un complemento de 48 cromosomas en lugar de los 46 cromosomas observados en el desarrollo humano normal.

Presentación

La tetrasomía X tiene una presentación variable con un espectro de gravedad y carece de anomalías clínicas definitorias obvias que puedan llevar a un diagnóstico en ausencia de pruebas. [ 2 ] Las características reconocibles incluyen mayor altura y discapacidad intelectual leve ; la altura promedio de los adultos en la tetrasomía X es de 169 cm (5 pies 6 + 1/2 pulgadas ) [ 2 ] en comparación con una altura de referencia de alrededor de 162 cm (5 pies 4 pulgadas) para las mujeres en la Anglosfera , [ 3 ] [ 4 ] mientras que una revisión de las primeras 27 mujeres a las que se les diagnosticó tetrasomía X encontró CI que oscilaban entre 30 y 101 con una media de 62. [ 5 ] Aunque cierto grado de discapacidad intelectual es tradicionalmente característico, dos casos informados médicamente fueron de inteligencia normal, [ 6 ] y las organizaciones de pacientes informan de miembros que solo están afectados por discapacidades de aprendizaje específicas como la dislexia . [ 7 ] Los retrasos en el habla y el lenguaje pueden estar asociados con la tetrasomía X, aunque el asunto no está claro; algunos informes describen habilidades de habla y lenguaje acordes con la inteligencia general, [ 2 ] mientras que otros describen problemas independientes de la inteligencia, en particular con sujetos que tienen inteligencia normal pero retrasos significativos en el lenguaje. [ 6 ] [ 8 ]      

Una serie de anomalías faciales y musculoesqueléticas son comunes a todas las aneuploidías de los cromosomas sexuales , [ nota 2 ] incluyendo la polisomía del cromosoma X como la tetrasomía X. [ 10 ] Los pliegues epicánticos (pliegues cutáneos adicionales en las comisuras de los ojos) y el hipertelorismo (ojos muy separados) son rasgos faciales frecuentes. [ 2 ] Múltiples informes han descrito los rasgos faciales característicos como "toscos". [ 11 ] [ 12 ] Estos rasgos dismórficos son relativamente leves y no necesariamente "destacan entre la multitud"; [ 7 ] en general, la polisomía del cromosoma X no se asocia con dismorfia física grave, aunque la tetrasomía y la pentasomía X tienden a ser algo más notorias en este sentido que la trisomía X, más leve y frecuente . [ 2 ] [ 10 ] La hipotonía (tono muscular bajo), a menudo grave y de inicio temprano, es una anomalía musculoesquelética observada comúnmente. [ 13 ] La clinodactilia , la curvatura hacia adentro del dedo meñique , y la sinostosis radiocubital , la fusión de los huesos largos del antebrazo, son frecuentes. [ 2 ] Las anomalías dentales se asocian con el síndrome, en particular el taurodontismo , donde la pulpa de los dientes está agrandada y se extiende hacia las raíces. [ 14 ] Estos hallazgos no son exclusivos de la tetrasomía X; los pliegues epicánticos y el hipertelorismo se observan en la trisomía X, [ 10 ] mientras que la clinodactilia y la sinostosis radiocubital son hallazgos comunes a todas las aneuploidías de los cromosomas sexuales [ 15 ] y el taurodontismo es prevalente en la polisomía del cromosoma X específicamente. [ 16 ]

Se han asociado defectos cardíacos de diversos tipos con el síndrome, aunque con una prevalencia incierta. Una organización de pacientes informa que aproximadamente un tercio de los casos entre sus miembros presentaban defectos cardíacos congénitos, una proporción mayor que la reportada en la literatura médica. [ 7 ] Los defectos cardíacos reportados con frecuencia incluyen el conducto arterioso persistente [ 11 ] y los defectos del tabique ventricular . [ 17 ] Los problemas renales y vesicales se han asociado vagamente con el síndrome, [ 7 ] al igual que la epilepsia . [ 18 ] La epilepsia en las aneuploidías de los cromosomas sexuales generalmente es leve, tratable y a menudo se atenúa o desaparece con el tiempo. [ 19 ] También existe una posible asociación entre la tetrasomía X y los trastornos autoinmunes , en particular el lupus , que se ha registrado en dos mujeres con tetrasomía X y parece volverse más común a medida que aumenta el número de cromosomas X. [ 20 ]

El fenotipo psicológico y conductual de la tetrasomía X está poco estudiado. Algunos informes describen a las niñas y mujeres con tetrasomía X como generalmente plácidas y agradables, mientras que otros informan labilidad emocional y comportamiento inapropiado. [ 2 ] Los antecedentes familiares y el entorno tienen un impacto significativo en el comportamiento, y los casos con disfunción conductual grave frecuentemente tienen familiares no afectados con disfunciones similares. Los retrasos en el lenguaje expresivo y la disfunción ejecutiva son heraldos comunes de problemas de comportamiento, debido a las dificultades que causan para el funcionamiento educativo, vocacional y social. [ 6 ] Tanto en hombres como en mujeres, se sabe que la polisomía del cromosoma X está asociada con la psicosis , [ 21 ] y se conoce un caso de una niña con tetrasomía X y esquizofrenia de inicio en la infancia . [ 22 ] Los informes de los padres describen a niños y adultos jóvenes que son generalmente agradables y cariñosos pero tímidos, y tienen problemas relacionados con rabietas, cambios de humor y frustración por la incapacidad de comunicarse. [ 7 ]

La tetrasomía X puede interferir con el desarrollo puberal . De las mujeres adultas registradas con tetrasomía X, la mitad ha tenido un desarrollo puberal normal con menarquia a una edad apropiada, mientras que la otra mitad ha tenido alguna forma de disfunción puberal [ 2 ] como amenorrea primaria , ciclos menstruales irregulares o desarrollo incompleto de características sexuales secundarias . [ 7 ] Se ha registrado insuficiencia ovárica prematura o menopausia precoz. [ 23 ] En la trisomía X, la menopausia prematura ha ocurrido entre las edades de 19 y 40 años, [ 10 ] mientras que en la tetrasomía X, se ha registrado tan pronto como a los 15 años. [ 24 ] En la tetrasomía X, al igual que para otras causas de menopausia prematura o pubertad incompleta, algunos autores han recomendado la terapia de reemplazo hormonal . [ 23 ] La fertilidad en la tetrasomía X es posible. En la primera discusión del fenómeno, se han reportado tres casos de mujeres que dieron a luz. Una mujer tuvo dos hijos, uno con un complemento cromosómico normal y el otro con síndrome de Down . Dos mujeres tuvieron un hijo cada una; una tuvo una hija con cromosomas normales, mientras que la otra tuvo un mortinato con onfalocele . [ 2 ] Se informó que otra mujer tuvo tres hijos, todos con cromosomas normales. [ 7 ]

Causas

No disyunción en la tetrasomía X

La tetrasomía X, al igual que otros trastornos de aneuploidía , es causada por un proceso llamado no disyunción . La no disyunción ocurre cuando los cromosomas homólogos o las cromátidas hermanas no se separan correctamente durante la meiosis , el proceso que produce gametos (óvulos o espermatozoides), y resultan en gametos con demasiados o muy pocos cromosomas. [ 25 ] En el caso específico de la tetrasomía y pentasomía de los cromosomas sexuales, la no disyunción ocurre varias veces con el mismo progenitor; para la tetrasomía X específicamente, todos los casos conocidos han heredado tres cromosomas X maternos y uno paterno, o cuatro cromosomas X maternos sin contribución paterna. [ 26 ] [ 27 ] La causa de este patrón específico de herencia no está clara. Un grupo de investigación inicial propuso que debido a la brecha en la prevalencia entre las condiciones relacionadas 49,XXXXY , que tiene una prevalencia similar a la tetrasomía X, y la pentasomía X , que es mucho más rara, los cromosomas X paternos pueden perderse con frecuencia en la aneuploidía de alto nivel. [ 28 ] Más recientemente, la especulación se ha basado en la impronta genómica , sugiriendo que un número igualmente alto de cromosomas X paternos sería incompatible con la vida. [ 29 ] La no disyunción también puede ocurrir después de la concepción, lo que frecuentemente resulta en un cariotipo mosaico . [ 30 ]

La no disyunción está relacionada con la edad materna avanzada . [ 31 ] En aneuploidías comunes como el síndrome de Down , la relación con la edad materna se estudia ampliamente. [ 32 ] En el síndrome de Klinefelter , la aneuploidía de cromosomas sexuales más común y más estudiada, la incidencia aumenta sustancialmente a medida que aumenta la edad materna. [ 33 ] Se comprende menos sobre el papel de la edad materna en las condiciones de tetrasomía y pentasomía de cromosomas sexuales, principalmente debido a su rareza, y no se ha establecido una relación clara. [ 5 ] [ 34 ]

La tetrasomía X suele ser un evento aleatorio y no se repite en la misma familia. En raras ocasiones, puede estar relacionada con una madre que presenta trisomía X , mosaicismo u otra forma. No es causada por factores ambientales. [ 7 ]

Diagnóstico

Las aneuploidías cromosómicas , como la tetrasomía X, se diagnostican mediante cariotipo , [ 35 ] proceso en el que se analizan los cromosomas a partir de sangre, médula ósea, líquido amniótico o células placentarias. [ 36 ] Debido al importante potencial de diagnóstico diferencial , el diagnóstico no puede basarse únicamente en el fenotipo . [ 2 ]

Diagnóstico diferencial

La tetrasomía X tiene muchas posibilidades de diagnóstico diferencial, con múltiples otras afecciones que se superponen con el fenotipo. Un diagnóstico diferencial es la trisomía X , en la que una mujer tiene tres copias del cromosoma X. Las dos afecciones tienen fenotipos superpuestos con un amplio rango de gravedad. [ 37 ] Ambas están asociadas con hipotonía , anomalías faciales leves como hipertelorismo y pliegues epicánticos , aumento de la estatura, insuficiencia ovárica prematura y cierta reducción de la inteligencia. Sin embargo, el fenotipo de la tetrasomía X es generalmente más grave que el de la trisomía X. [ 10 ] Además, si bien ambas están asociadas en cierto grado con la estatura alta, la asociación es mucho más fuerte para la trisomía X. [ 7 ] [ 38 ] El cuadro clínico se hace más complejo por la posibilidad de mosaicismo , donde están presentes las líneas celulares 47,XXX y 48,XXXX; tales casos frecuentemente, pero no con certeza, se presentan más cerca del perfil de tetrasomía que del de trisomía. [ 39 ] Además del mosaicismo simple 47,XXX/48,XXXX, se ha informado del mosaicismo complejo 46,XX/47,XXX/48,XXXX. [ 40 ]

La pentasomía X , un cariotipo de cinco cromosomas X, es otro diagnóstico diferencial importante. El fenotipo de la pentasomía X es similar pero en promedio más grave. La discapacidad intelectual es más grave, con un CI promedio de 50, y el retraso puberal o la pubertad incompleta parecen ser más comunes. [ 2 ] A diferencia de otras polisomías del cromosoma X, la pentasomía X está asociada con baja estatura . [ 10 ] De manera similar, la pentasomía X se asocia comúnmente con hallazgos que son infrecuentes en la tetrasomía X como microcefalia y restricción del crecimiento intrauterino . [ 13 ] Se han reportado casos de mosaicismo 48,XXXX/49,XXXXX, y a menudo se clasifican como casos de pentasomía X. [ 41 ] Se han reportado mosaicismos más complejos, como 47,XXX/48,XXXX/49,XXXXX [ 17 ] y 45,X0/46,XX/47,XXX/48,XXXX/49,XXXXX. [ 42 ]

Un diagnóstico diferencial adicional en algunos casos es el síndrome de Down . Algunos casos de tetrasomía X se han descrito como con "un falso aspecto de trisomía 21" (la aneuploidía cromosómica subyacente en el síndrome de Down), y se ha realizado un cariotipo que ha dado como resultado un diagnóstico de tetrasomía X debido a la sospecha de síndrome de Down. [ 37 ] [ 43 ] Sin embargo, este es solo un diagnóstico diferencial para un subconjunto de casos, mientras que otros tienen fenotipos más normales o anomalías inconsistentes con el perfil del síndrome de Down. [ 37 ] El asunto se complica por la observación de que varias mujeres con polisomía del cromosoma X, incluida la tetrasomía X, han tenido hijos con síndrome de Down. [ 2 ] [ 44 ]

Pronóstico

El pronóstico a largo plazo para la tetrasomía X parece generalmente bueno. Si bien la esperanza de vida no está clara, se han diagnosticado pacientes en los 50 y 60 años, y el seguimiento a largo plazo de casos individuales muestra un envejecimiento saludable con buena salud física. [ 5 ] [ 45 ] Algunas mujeres viven vidas totalmente independientes, mientras que otras requieren un apoyo más constante de padres y cuidadores, en consonancia con otros síndromes de discapacidad intelectual de gravedad comparable. [ 7 ] Muchas pueden trabajar a tiempo parcial, y algunas a tiempo completo; algunas mujeres jóvenes asisten a la educación superior , principalmente vocacional . [ 46 ] Las niñas y mujeres con tetrasomía X y buenos resultados se caracterizan por entornos familiares de apoyo y una fuerte defensa personal para su éxito; "[l]as niñas han estado expuestas a muchas actividades y experiencias variadas y son elogiadas por sus fortalezas, mientras que sus limitaciones y retrasos se minimizan". [ 2 ] Las adolescentes deben someterse a pruebas de detección de insuficiencia ovárica, ya que puede ser necesaria la terapia de reemplazo hormonal para mitigar el riesgo de osteoporosis.

Epidemiología

Se estima que la tetrasomía X ocurre en aproximadamente 1 de cada 50 000 mujeres, pero debido a su diagnóstico poco frecuente, a principios de la década de 2020, tiene una prevalencia clínica de menos de 1 de cada millón de personas. [ 47 ] [ 48 ] Considerando el fenotipo variable, las organizaciones de apoyo a la tetrasomía X y los investigadores creen que es probable que haya muchos casos que no hayan recibido atención médica. [ 7 ] Esto es común a todas las aneuploidías de los cromosomas sexuales, que tienen tasas de diagnóstico muy bajas en comparación con su prevalencia general en la población. [ 10 ] En general, los trastornos de tetrasomía y pentasomía de los cromosomas sexuales ocurren en 1 de cada 18 000 a 1 de cada 100 000 nacidos vivos varones y son algo más raros en mujeres. [ 2 ] [ 49 ]

La tetrasomía X solo ocurre en mujeres, ya que el cromosoma Y es necesario en la mayoría de los casos para el desarrollo sexual masculino. [ 50 ] [ nota 3 ]

Historia

La tetrasomía X se registró por primera vez en 1961 en dos mujeres con discapacidad intelectual que residían en una institución. [ 54 ] A finales de la década de 1950 y principios de la de 1960 se produjo un período de detección frecuente de aneuploidías de cromosomas sexuales previamente desconocidas, con el descubrimiento del cariotipo 48,XXXX junto con el de 45,X0 , [ 55 ] 47,XXY , [ 56 ] y 47,XXX [ 57 ] en 1959, 48,XXYY en 1960, [ 58 ] y 47,XYY el mismo año. [ 59 ] Una de las dos mujeres diagnosticadas por primera vez con tetrasomía X fue seguida veintiséis años después, a finales de sus cincuenta, momento en el que había dejado la institución y vivía de forma semiindependiente con su hermana; Estaba en buen estado de salud física, había experimentado la menarquia y la menopausia a edades típicas (14 y 50 años) y no mostraba signos de deterioro cognitivo. [ 45 ]

Gran parte de la literatura médica sobre la tetrasomía X data de las décadas de 1960 y 1970, una época de particular interés e investigación sobre la aneuploidía de los cromosomas sexuales. [ 7 ] Los primeros informes se descubrieron con frecuencia durante los exámenes cromosómicos en instituciones para personas con discapacidad intelectual. [ 5 ] [ 60 ] [ 61 ] La preferencia inicial por el diagnóstico de la aneuploidía de los cromosomas sexuales en muestras seleccionadas, como residentes de instituciones y presos, condujo a una perspectiva sesgada sobre las afecciones que pintó un retrato indebidamente negativo de sus fenotipos y pronósticos. Investigaciones posteriores sobre la aneuploidía de los cromosomas sexuales a través de muestras no seleccionadas, como el cribado neonatal, permitieron redefinir afecciones importantes como el síndrome XYY, el síndrome de Klinefelter y la trisomía X mediante fenotipos más representativos; sin embargo, afecciones más raras como la tetrasomía X no se determinaron en ninguno de estos estudios, y por lo tanto la literatura médica continúa describiendo casos que fueron diagnosticados debido a problemas de desarrollo o de comportamiento. [ 2 ] Algunos aspectos de los estudios iniciales siguen siendo aceptados; una propuesta de 1969 que afirma que cada cromosoma X supernumerario reduce el CI en un promedio de 15 puntos [ 62 ] todavía se utiliza como regla general. [ 2 ] [ 7 ] [ 63 ]

Las afecciones de tetrasomía y pentasomía de los cromosomas sexuales han recibido sistemáticamente poca atención en comparación con las trisomías, que son más comunes. La investigación sobre afecciones como la tetrasomía X se ha visto obstaculizada por muestras sesgadas, información desactualizada y la falta de publicaciones más allá del nivel de informe de caso. [ 2 ] Grupos de apoyo dedicados a pacientes y familiares, como Unique [ 7 ] y el Grupo de Apoyo para la Tetrasomía y la Pentasomía X, [ 64 ] comenzaron a aparecer en línea a principios de la década de 2000. En 2004 se estableció un registro de pacientes en el Reino Unido, en medio de la preocupación de que se había realizado poca investigación seria sobre la tetrasomía X durante muchos años. [ 7 ]

El diagnóstico de aneuploidías de los cromosomas sexuales está aumentando, [ 16 ] al igual que el número de apoyos disponibles para las familias. [ 65 ] La rareza y la variabilidad de la tetrasomía X limitan la cantidad de apoyo específico disponible, pero las principales organizaciones de trastornos cromosómicos brindan apoyo a esta condición y cuentan con miembros que son personas con ella o están asociados a ella. [ 46 ]

Véase también

Notas

  1. ↑ El término «cariotipo» tiene múltiples significados, todos los cuales se utilizan aquí. Puede referirse al complemento cromosómico de una persona, a la prueba utilizada para determinar dicho complemento cromosómico o a una imagen de los cromosomas obtenida mediante dicha prueba. [ 1 ]
  2. ↑ La aneuploidía es la presencia de demasiados o muy pocos cromosomas en una célula. [ 9 ]
  3. ↑ Se presentan fenotipos masculinos, innatos o inducidos, con formas de polisomía del cromosoma X que suelen ser fenotípicamente femeninas. En el caso de la trisomía X,se ha registrado un hombre trans y varios hombres con reversión sexual . [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]

Referencias

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