Topiramato

El topiramato , comercializado como Topamax, entre otros nombres, es un medicamento oral que se prescribe principalmente para el tratamiento de la epilepsia y la profilaxis de las migrañas . ^{[ 8 ]} En el caso de la epilepsia, esto incluye el tratamiento de las crisis generalizadas o focales . ^{[ 9 ]} También se ha utilizado fuera de indicación para la dependencia del alcohol y el temblor esencial . ^{[ 8 ]}

Los efectos secundarios comunes incluyen hormigueo , cansancio, pérdida de apetito , dolor abdominal, pérdida de peso, ^{[ 10 ]} y disfunción cognitiva, como dificultad para concentrarse. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Los efectos secundarios graves pueden incluir ideación suicida , aumento de los niveles de amoníaco que resultan en encefalopatía y cálculos renales . ^{[ 8 ]} El topiramato puede causar defectos de nacimiento, incluyendo labio leporino y paladar hendido. ^{[ 11 ]} Los riesgos y beneficios deben discutirse cuidadosamente con todo el equipo de tratamiento. El topiramato se considera "probablemente compatible" con la lactancia y no está contraindicado para la lactancia materna, aunque puede considerarse el monitoreo del lactante para detectar diarrea o bajo aumento de peso. ^{[ 12 ] [ 13 ]} Su mecanismo de acción no está claro. ^{[ 8 ]}

El topiramato se sintetizó por primera vez en la búsqueda de un agente hipoglucemiante oral ; sin embargo, recibió su aprobación inicial como anticonvulsivo en 1996. ^{[ 8 ]} Está disponible como medicamento genérico . ^{[ 9 ] [ 14 ] [ 15 ]} En 2023, fue el 71.º medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de 9  millones de recetas. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

El topiramato se usa para tratar la epilepsia en niños y adultos, y originalmente se usaba como anticonvulsivo . ^{[ 18 ]} En niños, está indicado para el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut , un trastorno que causa convulsiones y retraso del desarrollo . Se prescribe con mayor frecuencia para la prevención de migrañas , ^{[ 18 ]} ya que disminuye la frecuencia de los ataques. ^{[ 19 ] [ 20 ]} El topiramato se usa para tratar la cefalea por abuso de medicamentos y la Federación Europea de Sociedades Neurológicas lo recomienda como uno de los pocos medicamentos que muestran eficacia para esta indicación. ^{[ 21 ]}

Los efectos adversos más significativos asociados al tratamiento con topiramato están relacionados principalmente con el sistema nervioso central (SNC). Una proporción considerable de pacientes, que oscila entre el 11 % y el 28 %, interrumpe la terapia con topiramato debido a efectos adversos. ^{[ 10 ]}

Las personas que toman topiramato deben ser conscientes de los siguientes riesgos:

• Evite actividades que requieran agudeza mental y coordinación hasta que comprenda los efectos del medicamento. La disminución de la agilidad psicomotora es un efecto adverso frecuente, aunque suele disminuir con el uso prolongado o mediante un ajuste cuidadoso de la dosis.
• El topiramato puede afectar la termorregulación, ^{[ 36 ]} especialmente en niños. Se debe tener precaución con actividades que provoquen un aumento de la temperatura corporal, como el ejercicio intenso, la exposición a calor extremo o la deshidratación.
• El topiramato puede causar defectos en el campo visual. ^{[ 37 ]}
• El topiramato puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales que contienen estrógenos.
• Tomar topiramato en el primer trimestre del embarazo puede aumentar el riesgo de labio leporino/paladar hendido en los bebés. ^{[ 38 ]}
• Como ocurre con todos los fármacos antiepilépticos, es aconsejable no interrumpir bruscamente el tratamiento con topiramato, ya que existe un riesgo teórico de convulsiones de rebote.
• Algunos estudios han atribuido la pérdida de apetito y la infección de las vías respiratorias superiores al topiramato, pero otros estudios han concluido que estos efectos adversos no son difíciles de tolerar para la mayoría de las personas. ^{[ 39 ]}

Los síntomas de la exposición aguda y aguda sobre crónica al topiramato varían desde asintomáticos hasta estado epiléptico , incluso en pacientes sin antecedentes de convulsiones. ^{[ 52 ] [ 53 ]} En niños, la sobredosis también puede producir alucinaciones . ^{[ 53 ]} El topiramato ha sido considerado la sustancia principal que provocó sobredosis fatales en casos complicados por exposición a múltiples fármacos . ^{[ 54 ]} Los signos más comunes de sobredosis son pupilas dilatadas , somnolencia , mareo , agitación psicomotora y movimientos corporales anormales y descoordinados . ^{[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]}

El topiramato tiene muchas interacciones farmacológicas. Algunas de las más comunes se enumeran a continuación:

• Dado que el topiramato inhibe la anhidrasa carbónica , su uso junto con otros inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, la acetazolamida ) aumenta el riesgo de cálculos renales .
• Los inductores enzimáticos (por ejemplo, la carbamazepina ) pueden aumentar la eliminación del topiramato, lo que posiblemente requiera un aumento de la dosis de este fármaco.
• El topiramato puede aumentar los niveles plasmáticos de fenitoína.
• El topiramato es un inhibidor débil del CYP2C19 e induce el CYP3A4 ; se ha observado una disminución en los niveles plasmáticos de estrógenos y digoxina durante el tratamiento con topiramato. Esto puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales (es decir, las píldoras anticonceptivas); se recomienda el uso de métodos anticonceptivos alternativos. ^{[ 55 ]} Ni los dispositivos intrauterinos (DIU) ni Depo-Provera se ven afectados por el topiramato. ^{[ 55 ]}
• El alcohol puede provocar mayor sedación o somnolencia y aumentar el riesgo de sufrir una convulsión.
• Dado que el topiramato puede provocar acidosis, otros tratamientos que también la producen pueden empeorar este efecto. ^{[ 56 ]}
• En los informes posteriores a la comercialización del topiramato se notificaron casos de oligohidrosis e hipertermia; los fármacos antimuscarínicos (como el trospio ) pueden agravar estos trastornos.

La molécula de topiramato es un azúcar modificado con sulfamato , más específicamente, diacetónido de fructosa , una estructura química inusual para un fármaco.

El topiramato se absorbe rápidamente tras su administración oral. Tiene una semivida de 21 horas y se alcanzan concentraciones plasmáticas estables en 4 días en pacientes con función renal normal. ^{[ 57 ]} La mayor parte del fármaco (70%) se excreta en la orina sin cambios. El resto se metaboliza extensamente mediante hidroxilación , hidrólisis y glucuronidación . Se han identificado seis metabolitos en humanos, ninguno de los cuales constituye más del 5% de la dosis administrada.

Se han propuesto varios objetivos celulares como relevantes para la actividad terapéutica del topiramato. ^{[ 58 ]} Estos incluyen canales de sodio dependientes de voltaje , canales de calcio activados por alto voltaje , receptores GABA _A , receptores AMPA / kainato e isoenzimas de la anhidrasa carbónica . Existe evidencia de que el topiramato puede alterar la actividad de sus objetivos modificando su estado de fosforilación en lugar de mediante una acción directa. ^{[ 59 ]} El efecto sobre los canales de sodio podría ser de particular relevancia para la protección contra las convulsiones. Aunque el topiramato inhibe los canales de calcio activados por alto voltaje, su relevancia para la actividad clínica es incierta. Los efectos sobre isoformas específicas del receptor GABA _A también podrían contribuir a la actividad anticonvulsiva del fármaco. El topiramato inhibe selectivamente las formas citosólica (tipo II) y asociada a la membrana (tipo IV) de la anhidrasa carbónica. Su acción sobre las isoenzimas de la anhidrasa carbónica puede contribuir a los efectos secundarios del fármaco, incluyendo su propensión a causar acidosis metabólica y cálculos renales de fosfato de calcio.

El topiramato inhibe la actividad convulsiva máxima en la terapia electroconvulsiva y en las convulsiones inducidas por pentilenotetrazol , así como las convulsiones parciales y las tónico-clónicas secundariamente generalizadas en el modelo de kindling, hallazgos que predicen un amplio espectro de actividades clínicas. Se ha propuesto su acción sobre los poros de transición de la permeabilidad mitocondrial como mecanismo. ^{[ 60 ]}

Si bien muchos anticonvulsivos se han asociado con la apoptosis en animales jóvenes, los experimentos con animales han encontrado que el topiramato es uno de los pocos anticonvulsivos que no inducen apoptosis en animales jóvenes en las dosis necesarias para producir un efecto anticonvulsivo. ^{[ 61 ]}

El topiramato fue descubierto en 1979 por Bruce E. Maryanoff y Joseph F. Gardocki durante su trabajo de investigación en McNeil Pharmaceuticals . ^{[ 65 ] [ 66 ]} El topiramato se vendió por primera vez en 1996. ^{[ 67 ]} Mylan Pharmaceuticals recibió la aprobación final de la FDA para la venta de topiramato genérico en los Estados Unidos y la versión genérica estuvo disponible en septiembre de 2006. ^{[ 68 ]} La última patente de topiramato en los EE. UU. era para uso en niños y expiró el 28 de febrero de 2009. ^{[ 69 ]}

El topiramato se está estudiando como un posible tratamiento para el trastorno de estrés postraumático (TEPT). ^{[ 70 ]}

Existe cierta evidencia del uso de topiramato en el manejo de los antojos relacionados con la abstinencia de dextrometorfano . ^{[ 71 ]}

Una revisión sistemática de 2023 sobre el tratamiento de las convulsiones en lactantes de 1 a 36 meses identificó tres estudios que evaluaron el uso de topiramato. Si bien sus efectos adversos, como la infección de las vías respiratorias superiores y la pérdida de apetito, rara vez fueron lo suficientemente graves como para suspender el medicamento en este grupo de edad, su eficacia para reducir las convulsiones fue inconclusa. La investigación disponible presenta limitaciones debido al tamaño reducido de las muestras, los resultados inconsistentes y la insuficiencia de los grupos de comparación. ^{[ 72 ]}

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