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Anticuerpo trifuncional

El mecanismo de acción de un anticuerpo trifuncional, ejemplificado por el catumaxomab Un anticuerpo trifuncional es un anticuerpo monoclonal con sitios de unión para dos antíge...

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El mecanismo de acción de un anticuerpo trifuncional, ejemplificado por el catumaxomab

Un anticuerpo trifuncional es un anticuerpo monoclonal con sitios de unión para dos antígenos diferentes, típicamente CD3 y un antígeno tumoral , lo que lo convierte en un tipo de anticuerpo monoclonal biespecífico . Además, su parte Fc intacta puede unirse a un receptor Fc en células accesorias, al igual que los anticuerpos monoespecíficos convencionales. El efecto neto es que este tipo de fármaco conecta las células T (a través de CD3) y los monocitos / macrófagos , las células asesinas naturales , las células dendríticas u otras células que expresan receptores Fc con las células tumorales, lo que conduce a su destrucción. [ 1 ]

A una dosis equivalente, un anticuerpo trifuncional es más potente (más de 1000 veces) en la eliminación de células tumorales que los anticuerpos convencionales. [ 2 ] Estos fármacos provocan la eliminación de células tumorales mediante (i) citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos , un proceso también descrito para los anticuerpos convencionales y, más importante aún, mediante (ii) respuestas policlonales de células T citotóxicas con énfasis en las células T CD8. Estos anticuerpos trifuncionales también generan respuestas inmunitarias antitumorales individuales en pacientes con cáncer tratados, por ejemplo, con catumaxomab; es decir, se detectaron anticuerpos autólogos, así como células T CD4 y CD8 dirigidas contra el tumor. [ 3 ] [ 4 ] Además, se eliminaron presuntas células madre cancerosas del líquido ascítico maligno debido al tratamiento con catumaxomab . [ 5 ]

Catumaxomab fue el primero en ser aprobado para uso clínico (en 2009 para el tratamiento de la ascitis maligna en pacientes con cáncer).

Algunos ejemplos incluyen catumaxomab ( EpCAM /CD3), [ 6 ] [ 7 ] ertumaxomab ( HER2/neu /CD3), [ 8 ] FBTA05 ( CD20 /CD3, nombre comercial propuesto Lymphomun) [ 9 ] [ 10 ] y TRBS07 ( GD2 /CD3, nombre comercial propuesto Ektomab), [ 11 ] fármacos contra diversos tipos de cáncer.

Historia

Los anticuerpos trifuncionales fueron el primer tipo de anticuerpos monoclonales biespecíficos que se produjeron. Los primeros conceptos datan de mediados de la década de 1980. [ 12 ] [ 13 ] Durante más de veinte años, ningún anticuerpo de este tipo fue aprobado para uso clínico, principalmente debido a dificultades de fabricación. La inmunogenicidad resulta del hecho de que los anticuerpos parentales apropiados se obtienen de ratas y ratones. Después de la aplicación, el sistema inmunitario del paciente generalmente produce anticuerpos anti-fármaco, que representan indicadores tempranos de un resultado clínico beneficioso. [ 14 ] Además, a pesar del desarrollo de respuestas de anticuerpos anti-fármaco después del primer ciclo de aplicación de catumaxomab, un ciclo repetido de catumaxomab también conduce a un éxito de tratamiento en ascitis maligna recurrente. [ 15 ] El entrecruzamiento conduce a la liberación de citocinas , lo que resulta en efectos adversos manejables como fiebre, náuseas y vómitos, que generalmente fueron reversibles y principalmente relacionados con el modo de acción inmunológica (por ejemplo, catumaxomab). [ 16 ] Catumaxomab, aprobado en 2009 para el tratamiento de la ascitis maligna en pacientes con cáncer, cumple estas condiciones. Fue el primero y, hasta mayo de 2011, el único de estos anticuerpos aprobado para uso clínico.

Otra forma de estrategias de intervención inmunoterapéutica es la exploración de anticuerpos biespecíficos con diferentes estructuras, de los cuales los activadores de células T biespecíficos (BiTEs) se han producido desde mediados de la década de 2000. [ 17 ]

Producción

En primer lugar, se producen células de hibridoma de ratón cuyos anticuerpos monoclonales se dirigen a uno de los antígenos deseados. De forma independiente, se producen células de hibridoma de rata dirigidas al otro antígeno. Estos dos tipos de células se hibridan, dando lugar a hibridomas híbridos o cuadromas , que producen anticuerpos híbridos (trifuncionales), así como anticuerpos puros de ratón y de rata. El anticuerpo trifuncional se extrae cromatográficamente con proteína A.

Posibles combinaciones de cadenas ligeras y pesadas en anticuerpos producidos por líneas celulares de cuadroma. Los siete anticuerpos de la izquierda presentan al menos una región de unión no coincidente. De los tres anticuerpos de la derecha, dos no se hibridan, y el restante (el de más a la derecha) es el anticuerpo trifuncional deseado. Los cuadromas de especies mixtas no producen prácticamente ninguno de los siete anticuerpos no coincidentes.

El uso de dos especies diferentes (ratón y rata) tiene la ventaja de que se producen menos anticuerpos incompatibles, ya que las cadenas ligeras de rata se emparejan preferentemente con las cadenas pesadas de rata , y las cadenas ligeras de ratón con las cadenas pesadas de ratón. Por el contrario, los cuadromas de una sola especie (ratón/ratón o rata/rata) producen hasta diez tipos diferentes de anticuerpos, la mayoría de los cuales tienen cadenas pesadas o ligeras incompatibles, o ambas. [ 18 ]

Referencias

  1. ↑ Chames, P; Baty, D (2009). " Anticuerpos biespecíficos para la terapia del cáncer: la luz al final del túnel" . mAbs . 1 (6): 1– 9. doi : 10.4161/mabs.1.6.10015 . PMC 2791310. PMID 20073127 .  
  2. ↑ Jäger M, Schoberth A, Ruf P, Hess J, Lindhofer H (2009). "El anticuerpo trifuncional ertumaxomab destruye las células tumorales que expresan bajos niveles del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano" . Cancer Research . 69 (10): 4270– 4276. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-2861 . PMID 19435924 . 
  3. ↑ Reinhard, H; et al. (2011). "El efecto del anticuerpo trifuncional anti-EpCAM catumaxomab en el desarrollo de respuestas inmunitarias tumorales específicas en pacientes con cáncer gástrico" . Journal of Clinical Oncology . 29 (supl. abstr. 2601): 2601. doi : 10.1200/jco.2011.29.15_suppl.2601 . 
  4. ↑ Ruf, P; et al. (2011). "Respuestas inmunitarias humorales asociadas a tumores inducidas por catumaxomab en pacientes con ascitis maligna" . Journal of Clinical Oncology . 29 (supl. abstr. 2575): 2575. doi : 10.1200/jco.2011.29.15_suppl.2575 . 
  5. ↑ Lindhofer, H; et al. (2009). "Eliminación de células madre cancerosas (CD133+/EpCAM+) de ascitis maligna mediante el anticuerpo trifuncional catumaxomab: resultados de un estudio pivotal de fase II/III" . Journal of Clinical Oncology . 27 (15s suppl abstr 3014): 3014. doi : 10.1200/jco.2009.27.15_suppl.3014 . 
  6. ↑ Shen, J; Zhu, Z (2008). "Catumaxomab, un anticuerpo monoclonal biespecífico trifuncional híbrido de rata/murino para el tratamiento del cáncer". Current Opinion in Molecular Therapeutics . 10 (3): 273– 284. PMID 18535935 . 
  7. ↑ Sebastian M, Passlick B, Friccius-Quecke H, Jäger M, Lindhofer H, Kanniess F, et al. (2007). "Tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con el anticuerpo monoclonal trifuncional catumaxomab (anti-EpCAM x anti-CD3): un estudio de fase I" . Cancer Immunology , Immunotherapy . 56 (10): 1637– 1644. doi : 10.1007/s00262-007-0310-7 . PMC 11030102. PMID 17410361. S2CID 9817411 .    
  8. ↑ Kiewe P, Hasmüller S, Kahlert S, Heinrigs M, Rack B, Marmé A, Korfel A, Jäger M, et al. (2006). "Ensayo de fase I del anticuerpo trifuncional anti-HER2/neu x anticuerpo anti-CD3 ertumaxomab en cáncer de mama metastásico" . Clinical Cancer Research . 12 (10): 3085– 3091. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-2436 . PMID 16707606 .  
  9. ↑ Buhmann R, Simoes B, Stanglmaier M, Yang T, Faltin M, Bund D, Lindhofer H, Kolb HJ, et al. (2008). "Inmunoterapia de neoplasias malignas recurrentes de células B después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas con Bi20 (FBTA05), un anticuerpo trifuncional anti-CD3 x anti-CD20 e infusión de linfocitos del donante" . Bone Marrow Transplantation . 43 (5): 383– 397. doi : 10.1038/bmt.2008.323 . PMID 18850012 .  
  10. ↑ Boehrer, Simone; Schroeder, Petra; Mueller, Tina; Atz, Judith; Chow, Kai Uwe (2011). "Los efectos citotóxicos del anticuerpo biespecífico trifuncional FBTA05 en células ex vivo de leucemia linfocítica crónica dependen de un mecanismo inmunomediado". Anti -Cancer Drugs . 22 (6): 519– 530. doi : 10.1097/CAD.0b013e328344887f . ISSN 0959-4973 . PMID 21637160. S2CID 29327089 .   
  11. ↑ Ruf P, Jäger M, Ellwart J, Wosch S, Kusterer E, Lindhofer H (2004). "Dos nuevos anticuerpos trifuncionales para la terapia del melanoma maligno humano" . International Journal of Cancer . 108 (5): 725–32 . doi : 10.1002/ijc.11630 . PMID 14696099 . 
  12. ↑ Staerz, UD; Kanagawa, O; Bevan, MJ (1985). "Los anticuerpos híbridos pueden dirigirse a sitios de ataque por células T". Nature . 314 ( 6012): 628– 31. Bibcode : 1985Natur.314..628S . doi : 10.1038/314628a0 . PMID 2859527. S2CID 4370727 .  
  13. ↑ Mueller, D; Kontermann, RE (2010). "Anticuerpos biespecíficos para la inmunoterapia del cáncer". BioDrugs . 24 (2): 89– 98. doi : 10.2165/11530960-000000000-00000 . PMID 20199124 . S2CID 27797190 .  
  14. ↑ Ott; et al. (2010). "El anticuerpo trifuncional catumaxomab: correlación entre la respuesta inmunológica y el resultado clínico: nuevo análisis del estudio pivotal de fase II/III" . Journal of Clinical Oncology . 28 (15s suppl abstr 2551): 2551. doi : 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.2551 . 
  15. ↑ Pietzner K, Jäger M, Schoberth A, Oskay-Özcelik G, Kuhberg M, Lindhofer H, Sehouli J (2012). "Primer paciente tratado con una nueva administración de catumaxomab en ascitis maligna recurrente: informe de un caso". Oncología Médica . 29 (2): 1391– 6. doi : 10.1007/s12032-011-9961-5 . PMID 21544631. S2CID 19209429 .  
  16. ^ Heiss MM, Murawa P, Koralewski P, Kutarska E, Kolesnik OO, Ivanchenko VV, Dudnichenko AS, Aleknaviciene B, Razbadauskas A, Gore M, Ganea-Motan E, Ciuleanu T, Wimberger P, Schmittel A, Schmalfeldt B, Burges A, Bokemeyer C, Lindhofer H, Lahr A, Parsons SL (2010). "El anticuerpo trifuncional catumaxomab para el tratamiento de la ascitis maligna debida al cáncer epitelial: resultados de un ensayo prospectivo aleatorizado de fase II/III" . Revista Internacional de Cáncer . 127 (9): 2209– 21. doi : 10.1002/ijc.25423 . PMC 2958458 . PMID 20473913 .  
  17. ↑ Kufer, P; Lutterbüse, R; Baeuerle, PA (2004). "Un resurgimiento de los anticuerpos biespecíficos". Trends in Biotechnology . 22 (5): 238– 44. doi : 10.1016/j.tibtech.2004.03.006 . PMID 15109810 . 
  18. ↑ Lindhofer, H; Mocikat, R; Steipe, B; Thierfelder, S (1995). "Emparejamiento preferencial de cadenas pesadas/ligeras restringido a especies en cuadromas de rata/ratón. Implicaciones para una purificación en un solo paso de anticuerpos biespecíficos" . Journal of Immunology . 155 (1): 219–25 . doi : 10.4049 / jimmunol.155.1.219 . PMID 7602098. S2CID 34289723 .  

Lecturas adicionales

  • Choi, BD; et, col.; Bigner, DD; Mehta, AI; Kuan, CT; Sampson, JH (2011). "Los anticuerpos biespecíficos activan las células T para la inmunoterapia antitumoral". Expert Opin Biol Ther . 11 (7): 1– 11. doi : 10.1517/14712598.2011.572874 . PMID 21449821. S2CID 1312336 .  
  • Thakur, A; Lum, LG (2010). "Terapia contra el cáncer con anticuerpos biespecíficos: experiencia clínica" . Current Opinion in Molecular Therapeutics . 12 (3): 340– 349. PMC 3785321. PMID 20521223 .