Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

trimbutina

La trimebutina es un fármaco con efectos antimuscarínicos y agonistas opioides mu muy débiles . [ 1 ] Se utiliza para el tratamiento del síndrome del intestino irritable y otros...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La trimebutina es un fármaco con efectos antimuscarínicos y agonistas opioides mu muy débiles . [ 1 ] Se utiliza para el tratamiento del síndrome del intestino irritable y otros trastornos gastrointestinales. En ocasiones se combina con simeticona como fármaco combinado. [ 2 ] La trimebutina se presenta en forma de comprimidos o gránulos para suspensión oral. [ 3 ]

Farmacología

La trimebutina es un fármaco multimodal que actúa sobre numerosos receptores en el organismo. Sus principales efectos se median mediante la inhibición de los canales de calcio tipo L dependientes de voltaje , [ 4 ] [ 5 ] lo que disminuye la entrada de calcio en el músculo liso intestinal. Este mecanismo explica su capacidad para ralentizar el peristaltismo , lo que a su vez ayuda a controlar la diarrea en pacientes con síndrome del intestino irritable (SII). El efecto antiespasmódico se media mediante la inhibición de los canales de potasio rectificadores de entrada y los canales de potasio dependientes de calcio . [ 4 ] [ 6 ] Además, la trimebutina y su metabolito N-desmetiltrimebutina ejercen un efecto antagonista no selectivo sobre los receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChR) , lo que se cree que potencia sus efectos antiespasmódicos, al igual que muchos otros fármacos de esta clase . [ 7 ]

Además, la trimebutina y la N -desmetiltrimebutina actúan como agonistas débiles de los receptores opioides, específicamente de los subtipos de receptores mu, delta y kappa en todo el intestino, como se demostró en estudios con modelos animales. La trimebutina ejerce sus efectos en parte debido a la activación prematura de la fase III del complejo motor migratorio en el tracto digestivo. [ 8 ] Este modo de acción explica la capacidad de la trimebutina para modular la motilidad gastrointestinal en diferentes partes del tracto gastrointestinal, tanto estimulando como inhibiendo las contracciones espontáneas. [ 9 ]

In vitro , la trimebutina también exhibe efectos antagonistas en los canales de sodio con una CI50 igual a 8,4 μM e inhibe la liberación de glutamato. [ 3 ]

Farmacocinética

La biodisponibilidad oral de la trimebutina es cercana al 100% para la sal maleato. La concentración sérica máxima (Cmax ) se alcanza a los 30 minutos para una dosis de 100 mg [ 10 ] y a las 0,88 h para una dosis de 200 mg [ 7 ] . El nivel de unión a la albúmina sérica es mínimo [ 7 ] . La semivida (t1 /2 ) de 200 mg de maleato de trimebutina es de 2,77 h [ 7 ] .

Metabolismo y excreción

La trimebutina presenta un efecto de metabolismo de primer paso , que a su vez genera N- desmetiltrimebutina (nortrimebutina). Predominantemente, la trimebutina se excreta en la orina, principalmente como 2-dimetilamino-2-fenilbutan-1-ol, mientras que la excreción fecal es mínima (5-12%). [ 11 ] Además, la trimebutina podría metabolizarse mediante glucuronidación . [ 7 ]

Carcinogenicidad

Según la Agencia Europea de Medicamentos, las formulaciones de trimebutina podrían estar contaminadas con N -nitrosaminas . Sin embargo, se le asignó la categoría 5 de la CPCA con una ingesta diaria aceptable de 1500 ng/día. [ 12 ]

Interacciones

La trimebutina puede aumentar la duración de la anestesia inducida con d-tubocurarina. [ 7 ] [ 10 ] Otras interacciones incluyen: [ 10 ]

Efectos adversos

La trimebutina puede causar los siguientes efectos secundarios: [ 10 ]

Síntesis

La trimebutina se puede sintetizar a partir de 1-fenilpropan-1-ona ( 1 ). Primero, se convierte en el oxirano correspondiente mediante yoduro de trimetilsulfoxonio con hidruro de sodio en DMSO y THF , obteniéndose 2-etil-2-feniloxirano ( 2 ). A continuación, 2 sufre una apertura de anillo con N,N -dimetilamida de dimetilaluminio en éter dietílico, obteniéndose 2-(dimetilamino)-2-fenilbutan-1-ol ( 4 ) y 2-fenilbutanal ( 3 ) como subproducto. Después, 4 reacciona con cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoílo ( 5 ) en trietilamina y THF , catalizada por 4-dimetilaminopiridina (DMAP), obteniéndose trimebutina.

Síntesis de trimebutina [ 13 ]

Investigación

Se está investigando la trimebutina para el tratamiento del síndrome de superposición de dispepsia funcional y SII , [ 14 ] náuseas y vómitos postoperatorios . [ 15 ] Un ensayo clínico que evaluaba la trimebutina como tratamiento coadyuvante para la esofagitis por reflujo resistente al rabeprazol se retiró por falta de fondos. [ 16 ]

Sales novedosas de trimebutina

Wallace et al. sintetizaron varias sales nuevas con propiedades analgésicas mejoradas en pacientes con síndrome del intestino irritable. [ 17 ] Estas incluyen:

Colitis ulcerosa aguda

Se ha demostrado que el maleato de trimebutina encapsulado por portadores lipídicos nanoestructurados induce efectos protectores en la mucosa del colon en la colitis por ácido acético en ratas. [ 21 ]

Cáncer

Heejin et al. demostraron que la trimebutina es eficaz para detener el crecimiento de células de cáncer de ovario in vitro . Se cree que este efecto se ejerce mediante la detención del ciclo celular en la fase G0/G1, la inhibición de los canales de calcio dependientes de voltaje y de los canales de potasio activados por calcio, y la supresión de las vías Wnt , Notch y Hedgehog . [ 22 ]

Yi-pu Fan et al. descubrieron que la trimebutina puede inhibir la proliferación de células de glioma y glioblastoma al promover la apoptosis y la regulación negativa de Bcl-2 , lo que a su vez regula positivamente el factor proapoptótico Bax . [ 23 ]

Quemaduras corneales alcalinas

Hitoshi et al. demostraron que la trimebutina puede inhibir la inflamación en quemaduras corneales causadas por álcalis. Se cree que esta actividad protectora está mediada por el inhibidor del receptor del grupo de alta movilidad 1 (HMGB1) , que provoca una disminución de la infiltración de macrófagos y neutrófilos. [ 24 ]

Nombres de marcas

La sal de ácido maleico de trimebutina se comercializa bajo las marcas comerciales de Antinime, Cineprac, Colospasmyl, Colypan, Crolipsa, Debricol, Debridat, Debretin, Digedrat, Espabion, Gast Reg, Ircolon, Irritratil, Krisxon, Muttifen, Neotina, Polybutin, [ 25 ] Sangalina, Trebutel, Tribudat, Tributina, Tribux, Trim, Trimeb, Trimedat y Trimedine. Al parecer, también se ha comercializado en combinación con medazepam .

Véase también

Referencias

  1. ↑ Kaneto H, Takahashi M, Watanabe J (julio de 1990). "Selectividad del receptor opioide para trimebutina en experimentos con tejidos aislados y estudios de unión al receptor" . Journal of Pharmacobio-Dynamics . 13 (7): 448– 453. doi : 10.1248/bpb1978.13.448 . hdl : 10069/38849 . PMID 1963196 . 
  2. ↑ «Libertrim SII» . Medicamento SPLM . 17 de febrero de 2025.
  3. ^ " Debridat, 7,87 mg/g, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej. Charakterystyka Produktu Leczniczego" . Rejestr Produktów Leczniczych - Rejestry e-Zdrowia . 11 de julio de 1996 . Consultado el 18 de febrero de 2025 .
  4. 1 2 Lee HT, Kim BJ (junio de 2011). "Trimebutina como modulador de la motilidad gastrointestinal". Archives of Pharmacal Research . 34 (6): 861– 864. doi : 10.1007/s12272-011-0600-7 . PMID 21725804 . 
  5. ↑ Nagasaki M, Komori S, Ohashi H (septiembre de 1993). "Efecto de la trimebutina sobre la corriente de calcio activada por voltaje en células musculares lisas del íleon de conejo" . British Journal of Pharmacology . 110 (1): 399– 403. doi : 10.1111/j.1476-5381.1993.tb13823.x . PMC 2176005. PMID 8220900 .  
  6. ↑ Tan W, Zhang H, Luo HS, Xia H (junio de 2011). "Efectos del maleato de trimebutina sobre la motilidad colónica a través de los canales de K+ activados por Ca²+ y los canales de Ca²+ de tipo L". Archives of Pharmacal Research . 34 (6): 979– 985. doi : 10.1007/s12272-011-0615-0 . PMID 21725819 . 
  7. 1 2 3 4 5 6 "Comprimidos de maleato de trimebutina de 100 mg y 200 mg. Regulador de la motilidad del tracto gastrointestinal inferior" (PDF) . AA PHARMA Inc. 1 de julio de 2010.
  8. ↑ Hiyama T, Yoshihara M, Tanaka S, Haruma K, Chayama K (abril de 2009). "Eficacia de los agentes procinéticos contra enfermedades externas al tracto gastrointestinal" . Journal of Gastroenterology and Hepatology . 24 (4): 537– 546. doi : 10.1111 / j.1440-1746.2009.05780.x . PMID 19220673. S2CID 25767036 .  
  9. ^ Pascaud X, Petoux F, Roman F, Vauche D, Junien JL (febrero de 1989). "[Modo de acción de la trimebutina: implicación de los receptores opioides]". Prensa Médica . 18 (6). París, Francia: 298– 302. PMID 2537972 . 
  10. ^ " 100 mg, tabletki . Charakterystyka Produktu Leczniczego" ( PDF) . Tribux Bio . Consultado el 17 de febrero de 2025 .
  11. ↑ Miura Y, Chishima S, Takeyama S (1989). "Estudios de las vías metabólicas de la trimebutina mediante la administración simultánea de trimebutina y su metabolito marcado con deuterio". Metabolismo y disposición de fármacos: el destino biológico de los productos químicos . 17 (4): 455– 462. doi : 10.1016/S0090-9556(25)07655-X . PMID 2571489 . 
  12. ↑ «Preguntas y respuestas para los titulares/solicitantes de autorización de comercialización sobre el dictamen del CHMP relativo a la remisión del artículo 5(3) del Reglamento (CE) n.º 726/2004 sobre impurezas de nitrosaminas en medicamentos de uso humano» (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos . 19 de julio de 2024. EMA/409815/2020 Rev.21.
  13. ↑ "Una síntesis corta de trimebutina, 2-dimetilamino-2-fenilbutil-3,4,5-trimetilbenzoato" . Boletín de la Sociedad Química Coreana . 26 (2): 340–342 . 2005-02-20. doi : 10.5012/bkcs.2005.26.2.340 . ISSN 0253-2964 . 
  14. ↑ Hussain Z, Jung DH, Lee YJ, Park H (octubre de 2018). "El efecto de la trimebutina en el modelo de síndrome de superposición en cobayas" . Journal of Neurogastroenterology and Motility . 24 (4): 669– 675. doi : 10.5056/jnm18049 . PMC 6175557. PMID 30114898 .  
  15. ↑ Lhee SH (2013-11-08). Maleato de trimebutina (NEWBUTIN SR 300 mg comprimidos) como fármaco antiemético profiláctico para pacientes sometidos a reparación artroscópica del manguito rotador: un estudio controlado aleatorizado (Informe). clinicaltrials.gov.
  16. ↑ Shi Y (30 de enero de 2023). Eficacia clínica y seguridad del maleato de trimebutina combinado con rabeprazol en pacientes con esofagitis por reflujo de grado A o B cuyos síntomas son refractarios al rabeprazol (Informe). clinicaltrials.gov.
  17. ↑ WO 2007/140611 , Wallace JL, Cirino G, Santagada V, Caliendo G, "Sales de trimebutina y N-desmetil trimebutina", publicado el 13 de diciembre de 2007, asignado a Antibe Therapeutics Inc. 
  18. ↑ Iwata M, Inoue T, Asai Y, Hori K, Fujiwara M, Matsuo S, et al. (septiembre de 2020). "El papel protector de la producción localizada de óxido nítrico durante la inflamación puede estar mediado por la vía hemooxigenasa-1/monóxido de carbono" . Biochemistry and Biophysics Reports . 23 100790. doi : 10.1016/j.bbrep.2020.100790 . PMC 7390790. PMID 32760814 .   
  19. ^ Wallace JL (marzo de 2005). "El óxido nítrico como regulador de procesos inflamatorios". Memorias del Instituto Oswaldo Cruz . 100 (suplemento 1): 5– 9. doi : 10.1590/S0074-02762005000900002 . hdl : 1807/8190 . PMID 15962091 . 
  20. ↑ Gemici B, Wallace JL (enero de 2015). "Propiedades antiinflamatorias y citoprotectoras del sulfuro de hidrógeno". En Cadenas E, Packer L (eds.). Sulfuro de hidrógeno en biología redox, parte B. Métodos en enzimología. Vol. 555. Academic Press. págs. 169–193 . doi : 10.1016/bs.mie.2014.11.034 . ISBN   978-0-12-801511-7. PMID 25747480 . 
  21. ↑ Motawea A, Abd El Hady WE, Ahmed El-Emam G (diciembre de 2022). "El impacto protector de los transportadores lipídicos nanoestructurados cargados con maleato de trimebutina adaptado para aliviar la gravedad de la colitis aguda" . Drug Delivery . 29 (1): 906–924 . doi : 10.1080/10717544.2022.2050847 . PMC 8933020. PMID 35297699 .  
  22. ↑ Lee H, Kwon OB, Lee JE, Jeon YH, Lee DS, Min SH, et al. (abril de 2021). "Reposicionamiento del maleato de trimebutina como tratamiento contra el cáncer dirigido a las células madre del cáncer de ovario" . Cells . 10 ( 4): 918. doi : 10.3390/cells10040918 . PMC 8072797. PMID 33923707 .   
  23. ↑ Fan YP, Liu P, Xue WK, Zhao WJ, Pan HC (21-06-2018). "La trimebutina promueve la apoptosis de las células de glioma como un potencial agente antitumoral" . Frontiers in Pharmacology . 9 664. doi : 10.3389/fphar.2018.00664 . PMC 6021541. PMID 29977208 .  
  24. ^ Goto H, Arima T, Takahashi A, Tobita Y, Nakano Y, Toda E, et al. (mayo de 2024). "La trimebutina previene la inflamación de la córnea en un modelo de quemadura alcalina en ratas" . Informes científicos . 14 (1) 12111: 12111. Código Bib : 2024NatSR..1412111G . doi : 10.1038/s41598-024-61112-4 . PMC 11130283 . PMID 38802470 .   
  25. ↑ Jhee OH, Lee YS, Shaw LM, Jeon YC, Lee MH, Lee SH, et al. (enero de 2007). "Evaluación farmacocinética y de bioequivalencia de dos formulaciones de 100 mg de maleato de trimebutina (Recutin y Polybutin) en voluntarios varones sanos mediante el método LC-MS/MS". Clinica Chimica Acta; Revista Internacional de Química Clínica . 375 ( 1–2 ): 69–75 . doi : 10.1016/j.cca.2006.06.006 . PMID 16854404 .