Célula T reguladora tipo 1

Las células reguladoras de tipo 1 o células Tr1 ( T _R 1 ) son una clase de células T reguladoras que participan en la inmunidad periférica como un subconjunto de las células T CD4+ . Las células Tr1 regulan la tolerancia hacia antígenos de cualquier origen. Las células Tr1 son específicas de antígenos propios o ajenos y su función clave es inducir y mantener la tolerancia periférica ^[1] y suprimir la inflamación tisular en la autoinmunidad y la enfermedad de injerto contra huésped. ^[2]

Los marcadores específicos de la superficie celular para las células Tr1 en humanos y ratones son CD4 ⁺  CD49b ⁺ LAG-3 ⁺  CD226 ⁺ de los cuales LAG-3 ⁺ y CD49b ⁺ son indispensables. ^[3] LAG-3 es una proteína de membrana en las células Tr1 que regula negativamente la transducción de señales mediada por TCR en las células. LAG-3 activa las células dendríticas (CD) y mejora la respuesta de las células T específicas de antígeno que es necesaria para la especificidad de antígeno de las células Tr1. ^{[3] [4] [5]} CD49b pertenece a la familia de las integrinas y es un receptor para muchas moléculas de matriz y no matriz (extracelulares). CD49b proporciona solo una pequeña contribución a la diferenciación y función de las células Tr1. ^[3]

Se caracterizan por producir altos niveles de IL-10, IFN-γ, IL-5 y también TGF-β, pero ni IL-4 ni IL-2. ^[6] La producción de IL-10 también es mucho más rápida que su producción por otros tipos de células T colaboradoras . ^[6]

Las células Tr1 no expresan FOXP3 de forma constitutiva ^[7] sino solo de forma transitoria, tras su activación y en cantidades menores que las células reguladoras CD25 ⁺ FOXP3 ⁺ . ^[8] FOXP3 no es necesario para la inducción de Tr1, ni para su función. ^[1] También expresan el represor de GATA-3 (ROG), mientras que las células reguladoras CD25 ⁺ FOXP3 ⁺ no lo hacen. ^[9] ROG luego regula negativamente GATA-3, un factor de transcripción característico de las células Th2 .

Las células Tr1 expresan altos niveles de factores reguladores, como el receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides ( GITR ), OX40 ( CD134 ) y el receptor del factor de necrosis tumoral ( TNFRSF9 ). ^[8] Las células Tr1 humanas en reposo expresan los receptores de quimiocinas asociados a Th1 CXCR3 y CCR5 , y los receptores de quimiocinas asociados a Th2 CCR3, CCR4 y CCR8 . ^[8] Tras la activación, las células Tr1 migran preferentemente en respuesta a I-309, un ligando para CCR8. ^[8]

El efecto supresor e inductor de tolerancia de las células Tr1 está mediado principalmente por citocinas. Sin embargo, también pueden utilizar otros mecanismos, como el contacto entre células, la modulación de las células dendríticas, la alteración metabólica y la citólisis. ^[1] Las células Tr1 in vivo necesitan ser activadas para poder ejercer sus efectos reguladores. ^[6]

• Mediación por citocinas

Las células Tr1 secretan una gran cantidad de citocinas supresoras IL-10 y TGF-β. ^[7] La ​​IL-10 inhibe directamente a las células T al bloquear su producción de IL-2, IFN-γ y GM-CSF y tiene un efecto tolerogénico en las células B y apoya la diferenciación de otras células T reguladoras . ^[10] La IL-10 regula negativamente de forma indirecta las moléculas MHC II y las moléculas coestimulantes en las células presentadoras de antígenos (APC) y las obliga a regular positivamente las moléculas tolerogénicas como ILT-3, ILT-4 y HLA-G. ^[11]

• Contacto de célula a célula:

Las células T reguladoras de tipo 1 poseen un receptor inhibidor CTLA-4 a través del cual ejercen una función supresora. ^[12]

• Alteración metabólica:

Las células Tr1 pueden expresar las ectoenzimas CD39 y CD73 y se sospecha que generan adenosina que suprime la proliferación de células T efectoras y su producción de citocinas in vitro. ^[13]

• Actividad citolítica:

Las células Tr1 pueden expresar tanto granzima A como granzima B. Recientemente se ha demostrado que las células Tr1, in vitro y también ex vivo, lisan específicamente células de origen mieloide , pero no otras CPA o linfocitos T o B. ^[14] La citólisis suprime indirectamente la respuesta inmunitaria al reducir el número de células presentadoras de antígenos de origen mieloide.

Las células Tr 1 son inducibles y surgen de células T precursoras vírgenes. Se pueden diferenciar ex vivo e in vivo. ^[15] Las formas de inducción de células Tr1 in vivo, ex vivo e in vitro difieren y también abarcan muchos enfoques diferentes, pero el mecanismo molecular parece estar conservado.

IL-27, junto con TGF-β induce células T reguladoras productoras de IL-10 con propiedades similares a las de Tr1. ^{[16] [17]} IL-27 por sí sola puede inducir células Tr1 productoras de IL-10, pero en ausencia de TGF-β, las células producen grandes cantidades de IFN-γ e IL-10. ^[18]  IL-6 e IL-21 también desempeñan un papel en la diferenciación, ya que regulan la expresión de factores de transcripción necesarios para la producción de IL-10, que se cree que inicia la diferenciación en sí más adelante.

Los biomarcadores de transcripción propuestos para la diferenciación de células reguladoras tipo 1 son : ^[18]

• fibrosarcoma musculoaponeurótico (c-Maf)
• El receptor de hidrocarburos arílicos (AhR)
• factor regulador del interferón 4 (IRF4)
• El represor de GATA-3 (ROG)
• proteína 2 de respuesta al crecimiento temprano (Egr-2)

La expresión de estos factores de transcripción está impulsada por IL-6 de manera dependiente de IL-21 e IL-2.

Las células Tr1 poseen un enorme potencial clínico para prevenir, bloquear e incluso curar varias enfermedades mediadas por células T, incluidas la enfermedad de injerto contra huésped (GvHD) , el rechazo de aloinjertos, la autoinmunidad y las enfermedades inflamatorias crónicas. Las primeras pruebas exitosas se realizaron en modelos de ratón ^{[19] [20]} y también en humanos. ^{[20] [21]}

Las investigaciones sobre trasplantes han demostrado que la respuesta del Tr1 del donante a los aloantígenos del receptor se correlaciona con la ausencia de EICH después del trasplante de médula ósea, mientras que una disminución de la cantidad de Tr1 se asocia marcadamente con una EICH grave. ^[21] También se observaron niveles reducidos de células productoras de IL-10 CD4+ en la membrana sinovial inflamada y la sangre periférica de pacientes con artritis reumatoide. ^[7]

Los ensayos clínicos de fase I/II del tratamiento con células Tr1 en la enfermedad de Crohn han tenido éxito y parecen ser seguros y no conducen a una supresión inmunitaria general. ^{[20] [21]}