Interferón tipo III

El grupo de interferones de tipo III es un grupo de citocinas antivirales que en humanos consta de una sola familia, el IFN-λ (lambda). Su función es similar a la de los interferones de tipo I, pero es menos intensa y sirve principalmente como primera línea de defensa contra los virus en el epitelio. ^{[ 1 ]}

En los seres humanos, los IFN-λ son IFN-λ1 , IFN-λ2 , IFN-λ3 e IFN-λ4 . Los tres primeros se conocían anteriormente como IL29, IL28A e IL28B, respectivamente. ^{[ 2 ]} Fueron descubiertos en 2003. ^{[ 3 ]}

El IFN-λ2 y el IFN-λ3 desempeñan un papel en la defensa inmunitaria contra los virus , incluyendo la inducción de un "estado antiviral" mediante la activación de las proteínas Mx, la 2',5'-oligoadenilato sintetasa, así como el ISGF3G (factor 3 del gen estimulado por interferón). ^{[ 4 ]}

Los IFN-λ1, λ2 y λ3, junto con sus receptores, fueron descubiertos en 2002 por ZymoGenetics mediante un proceso de cribado genómico en el que se analizó todo el genoma humano en busca de genes putativos. Una vez encontrados estos genes, se realizó un segundo análisis para buscar específicamente citocinas. ^{[ 5 ]}

El descubrimiento del IFN-λ4, mucho más divergente, se vio facilitado por varios estudios de asociación de genoma completo (GWAS) que identificaron varios polimorfismos de un solo nucleótido en la región asociados con los resultados de la hepatitis C. Inicialmente se pensó que estas variantes tenían alguna relación con el IFN-λ3, ya que el gen conocido más cercano en la región era el INFL3 . En 2013, al secuenciar el ARN de hepatocitos humanos primarios tratados con poli-I:C (un ARN de doble cadena, utilizado para simular una infección), Prokunina-Olsson et al. descubrieron inesperadamente que la región corriente arriba del INFL3, previamente identificada por los GWAS, producía un ARNm. Además, se predijo que la variante rs368234815 causaría una mutación con cambio de marco de lectura en el ARNm, lo cual es consistente con su alto impacto. La caracterización bioquímica posterior confirmó la existencia de dicha proteína y del gen INFL4 . ^{[ 6 ]}

Los genes que codifican este grupo de interferones se localizan en el brazo largo del cromosoma 19 en humanos, específicamente en la región comprendida entre 19q13.12 y 19q13.13. El gen IFNL1 se encuentra corriente abajo de IFNL2 en la cadena directa. IFNL3 se encuentra corriente abajo de IFNL4 en la cadena inversa. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

En los ratones, los genes que codifican los interferones de tipo III se encuentran en el cromosoma 7 y la familia consta únicamente de IFN-λ2 e IFN-λ3. ^{[ 9 ]}

A diferencia del grupo de interferones de tipo I, que constan de un solo exón, los interferones de tipo III constan de múltiples exones. ^{[ 9 ] [ 8 ]}

Todos los grupos de interferón pertenecen a la familia de citocinas de clase II que tienen una estructura conservada que comprende seis hélices α . ^{[ 10 ] [ 11 ]} IFN-λ1,2,3 son muy similares entre sí ^{[ 3 ]} mientras que IFN-λ4 se destaca como un caso atípico: ^{[ 6 ]}

La mitad inferior de la diagonal corresponde a la preproteína traducida y la mitad superior a la cadena liberada, ambas tal como están anotadas en UniProt.

Las funciones de los interferones de tipo III se superponen en gran medida con las de los interferones de tipo I. Ambos grupos de citocinas modulan la respuesta inmunitaria tras la detección de un patógeno en el organismo; sus funciones son principalmente antivirales y antiproliferativas. Sin embargo, los interferones de tipo III tienden a ser menos inflamatorios y presentan una cinética más lenta que los de tipo I. Además, debido a la expresión restringida de IFNLR1 , el efecto inmunomodulador de los interferones de tipo III es limitado. ^{[ 9 ] [ 12 ]}

Debido a que los receptores de los interferones de tipo I y tipo II se expresan en casi todas las células nucleadas, su función es bastante sistémica. Los receptores de interferón de tipo III se expresan de forma más específica en las células epiteliales y algunas células inmunitarias como los neutrófilos , y, según la especie, también en las células B y las células dendríticas. ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} Por lo tanto, sus efectos antivirales son más prominentes en las barreras, en los tractos gastrointestinal, respiratorio y reproductivo. Los interferones de tipo III suelen actuar como primera línea de defensa contra los virus en las barreras. ^{[ 1 ] [ 16 ]}

En el tracto gastrointestinal, tanto los interferones de tipo I como los de tipo III son necesarios para combatir eficazmente la infección por reovirus . Los interferones de tipo III restringen la replicación inicial del virus y disminuyen su eliminación a través de las heces, mientras que los interferones de tipo I previenen la infección sistémica. Por otro lado, en el tracto respiratorio, estos dos grupos de interferones parecen ser bastante redundantes, como lo demuestra la susceptibilidad de ratones con deficiencia doble (en receptores para interferones de tipo I y tipo III), pero la resistencia a los virus respiratorios en ratones con deficiencia en receptores de interferón de tipo I o tipo III. ^{[ 12 ]} Otros virus gastrointestinales como el rotavirus y el norovirus, así como virus no gastrointestinales como la influenza y el virus del Nilo Occidental, también son restringidos por los interferones de tipo III. ^{[ 17 ]}

Este grupo de citocinas comparte un receptor heterodimérico. Los receptores tienen dos dominios de fibronectina de tipo III en su dominio extracelular. La interfaz de estos dos dominios forma el sitio de unión de la citocina. ^{[ 10 ]} El complejo receptor para los interferones de tipo III consta de dos subunidades: IL10RB (también llamada IL10R2 o CRF2-4) e IFNLR1 (anteriormente llamada IL28RA, CRF2-12). ^{[ 18 ]}

A diferencia de la expresión ubicua de receptores para interferones de tipo I, IFNLR1 está restringido principalmente a tejidos de origen epitelial. ^{[ 3 ] [ 19 ] [ 9 ]} A pesar de la alta homología entre los interferones de tipo III, la afinidad de unión a IFNLR1 difiere, mostrando IFN-λ1 la mayor afinidad de unión e IFN-λ3 la menor. ^{[ 11 ]}

La producción de IFN-λ se induce mediante la detección de patógenos a través de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) , incluidos TLR , Ku70 y RIG-I-like . Las principales células productoras de IFN-λ son las células dendríticas mieloides de tipo 2. ^{[ 8 ]}

El IFN-λ se une al IFNLR1 con alta afinidad, que luego recluta la subunidad de baja afinidad del receptor, IL10Rb. Esta interacción crea un complejo de señalización. ^{[ 9 ]} Tras la unión de la citocina al receptor, se activa la vía de señalización JAK-STAT , específicamente JAK1 y TYK2 , que fosforilan y activan STAT-1 y STAT-2 , lo que luego induce una señalización descendente que conduce a la inducción de la expresión de cientos de genes estimulados por IFN (ISG) , por ejemplo: NF-κB , IRF , ISRE, Mx1 , OAS1 . ^{[ 8 ]}

La señalización está modulada por el supresor de la señalización de citoquinas 1 (SOCS1) y la peptidasa específica de ubiquitina 18 (USP18). ^{[ 8 ]}

El IFN-λ es un adyuvante inmunológico potencial .

El uso experimental de IFN-λ3 en una vacuna contra el H1N1 para animales pequeños condujo a una mayor liberación de interferón gamma antígeno-específico, así como a un mayor potencial citotóxico en las células T CD8+. La tasa de protección aumentó del 50% al 100%. ^{[ 20 ]} Se observaron resultados similares en un modelo de primate para la investigación de vacunas contra el VIH. ^{[ 21 ]}

Como se mencionó anteriormente, se encontró que una serie de mutaciones que impiden la producción de IFNL4 funcional están asociadas con el éxito del tratamiento del VHC. ^{[ 6 ]}