Ciclo de la urea

Antes de que comience el ciclo de la urea, el amoníaco se convierte en carbamoilfosfato. La reacción es catalizada por la carbamoilfosfato sintetasa I y requiere el uso de dos moléculas de ATP . ^{[ 1 ]} El carbamoilfosfato luego ingresa al ciclo de la urea.

1. El carbamoilfosfato se convierte en citrulina . Mediante la catálisis de la ornitina transcarbamilasa , el grupo carbamoilfosfato se dona a la ornitina y libera un grupo fosfato. ^{[ 1 ]}
2. Se produce una reacción de condensación entre el grupo amino del aspartato y el grupo carbonilo de la citrulina para formar argininosuccinato . Esta reacción depende del ATP y está catalizada por la argininosuccinato sintetasa . ^{[ 1 ]}
3. El argininosuccinato sufre una escisión por acción de la argininosuccinasa para formar arginina y fumarato . ^{[ 1 ]}
4. La arginina es escindida por la arginasa para formar urea y ornitina. La ornitina es transportada de vuelta a las mitocondrias para reiniciar el ciclo de la urea. ^{[ 1 ] [ 7 ]}

En la primera reacción, NH ⁺ ₄ + HCO ⁻ ₃ es equivalente a NH ₃ + CO ₂ + H ₂ O .

Por lo tanto, la ecuación global del ciclo de la urea es:

• NH₃ + CO₂ ₊ aspartato + 3 ATP + 3 H₂O → urea + fumarato + 2 ADP ₊ 2 Pi + _AMP + PPi + _H₂O​​​​

Dado que el fumarato se obtiene eliminando NH ₃ del aspartato (mediante las reacciones 3 y 4), y PP _i + H ₂ O → 2 P _i , la ecuación se puede simplificar de la siguiente manera:

• 2 NH₃ + CO₂ + ₃ ATP + ₃ H₂O → urea + 2 ADP + 4 Pi + _AMP​

Cabe señalar que las reacciones relacionadas con el ciclo de la urea también producen 2 NADH , por lo que la reacción global libera un poco más de energía de la que consume. El NADH se produce de dos maneras:

• La enzima glutamato deshidrogenasa produce una molécula de NADH en la conversión de glutamato a amonio y α-cetoglutarato . El glutamato es el transportador no tóxico de grupos amino. Esto proporciona el ion amonio utilizado en la síntesis inicial del carbamoilfosfato.
• El fumarato liberado en el citosol se hidrata a malato por acción de la fumarasa citosólica . Este malato se oxida a oxalacetato por acción de la malato deshidrogenasa citosólica , generando NADH reducido en el citosol. El oxalacetato es uno de los cetoácidos preferidos por las transaminasas , por lo que se recicla a aspartato , manteniendo así el flujo de nitrógeno hacia el ciclo de la urea.

Podemos resumir esto combinando las reacciones:

• CO₂ ₊ glutamato + aspartato + 3 ATP + 2 NAD⁺ ⁺ 3 H₂O _→ urea + α -cetoglutarato + oxalacetato + 2 ADP + 2 Pi ₊ AMP + PPi ₊ 2 NADH

Las dos moléculas de NADH producidas pueden proporcionar energía para la formación de 5 ATP (el NADH citosólico proporciona 2,5 ATP con el ciclo del malato-aspartato en las células hepáticas humanas), lo que resulta en la producción neta de dos enlaces fosfato de alta energía para el ciclo de la urea. Sin embargo, si la gluconeogénesis se está produciendo en el citosol, el equivalente reductor se utiliza para impulsar la reversión del paso de la GAPDH en lugar de generar ATP.

El destino del oxalacetato es producir aspartato mediante transaminación o convertirse en fosfoenolpiruvato , que es un sustrato para la gluconeogénesis .

La síntesis de carbamoilfosfato y el ciclo de la urea dependen de la presencia de ácido N- acetilglutámico (NAcGlu), que activa alostéricamente la CPS1 . ^{[ 9 ] [ 10 ]} El NAcGlu es un activador obligado de la carbamoilfosfato sintetasa. ^{[ 11 ]} La síntesis de NAcGlu por la N- acetilglutamato sintasa (NAGS) es estimulada tanto por Arg, estimulador alostérico de la NAGS, como por Glu, un producto de las reacciones de transaminación y uno de los sustratos de la NAGS, ambos elevados cuando aumentan los aminoácidos libres . Por lo tanto, Glu no solo es un sustrato para la NAGS, sino que también actúa como activador del ciclo de la urea.

Las demás enzimas del ciclo están controladas por las concentraciones de sus sustratos. Por lo tanto, las deficiencias hereditarias en enzimas del ciclo distintas de ARG1 no provocan disminuciones significativas en la producción de urea (si alguna enzima del ciclo está completamente ausente, la muerte ocurre poco después del nacimiento). En cambio, el sustrato de la enzima deficiente se acumula, aumentando la velocidad de la reacción deficiente hasta normalizarla.

Sin embargo, la acumulación anómala de sustrato no está exenta de consecuencias. Las concentraciones de sustrato se elevan a lo largo de todo el ciclo hasta NH ⁺ ₄ , lo que da lugar a hiperamonemia ([ NH ⁺ ₄ ] _P elevado ).

Aunque la causa fundamental de ^{la toxicidad por} NH₄⁺ no se comprende completamente, una alta concentración de [ _NH₄⁺ ] ejerce una enorme presión sobre el sistema de eliminación de NH₄⁺, especialmente en el _cerebro ( los síntomas de las deficiencias enzimáticas ^del ciclo de la urea incluyen discapacidad intelectual y letargo ). Este sistema de eliminación involucra a GLUD1 y GLUL , que disminuyen las reservas _de 2-oxoglutarato (2OG) y Glu. El cerebro es más sensible al agotamiento de estas reservas. El agotamiento de 2OG disminuye la tasa de TCAC , mientras que Glu es tanto un neurotransmisor como un precursor de GABA , otro neurotransmisor. ^{[ 12 ]}

• Deficiencia de N-acetilglutamato sintasa (NAGS)
• Deficiencia de carbamoilfosfato sintetasa (CPS).
• Deficiencia de ornitina transcarbamoilasa (OTC)
• Citrulinemia tipo I (deficiencia de la sintasa del ácido argininosuccínico)
• Aciduria argininosuccínica (deficiencia de la liasa del ácido argininosuccínico)
• Argininemia (deficiencia de arginasa)
• Deficiencia de la translocasa de ornitina (SLC25A15) ^{[ 8 ] [ 18 ]}

Todos los defectos del ciclo de la urea, excepto la deficiencia de OTC, se heredan de forma autosómica recesiva . La deficiencia de OTC se hereda como un trastorno recesivo ligado al cromosoma X , aunque algunas mujeres pueden presentar síntomas. La mayoría de los trastornos del ciclo de la urea se asocian con hiperamonemia ; sin embargo, la argininemia y algunas formas de aciduria argininosuccínica no presentan niveles elevados de amoníaco.