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Ciclo del ácido cítrico

Descripción general del ciclo del ácido cítrico El ciclo del ácido cítrico —también conocido como ciclo de Krebs , ciclo de Szent-Györgyi-Krebs o ciclo de TCA ( ciclo del ácido ...

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Descripción general del ciclo del ácido cítrico

El ciclo del ácido cítrico —también conocido como ciclo de Krebs , ciclo de Szent-Györgyi-Krebs o ciclo de TCA ( ciclo del ácido tricarboxílico ) [ 1 ] [ 2 ] — es una serie de reacciones bioquímicas que liberan la energía almacenada en los nutrientes mediante la oxidación del acetil-CoA . La energía liberada está disponible en forma de ATP . El ciclo de Krebs es utilizado por organismos que generan energía mediante la respiración , ya sea anaeróbica o aeróbica (los organismos que fermentan utilizan vías diferentes). Además, el ciclo proporciona precursores de ciertos aminoácidos , así como el agente reductor NADH , que se utilizan en otras reacciones. Su importancia central para muchas vías bioquímicas sugiere que fue uno de los primeros componentes metabólicos . [ 3 ] [ 4 ] Aunque se le denomina "ciclo", no es necesario que los metabolitos sigan una ruta específica; se reconocen al menos tres vías alternativas del ciclo del ácido cítrico. [ 5 ]

Su nombre deriva del ácido cítrico (un ácido tricarboxílico , a menudo llamado citrato, ya que la forma ionizada predomina a pH biológico [ 6 ] ) que se consume y luego se regenera mediante esta secuencia de reacciones. El ciclo consume acetato (en forma de acetil-CoA) y agua , y reduce el NAD + a NADH, liberando dióxido de carbono. El NADH generado por el ciclo del ácido cítrico se incorpora a la vía de la fosforilación oxidativa (transporte de electrones). El resultado final de estas dos vías estrechamente relacionadas es la oxidación de nutrientes para producir energía química utilizable en forma de ATP.

En las células eucariotas , el ciclo del ácido cítrico tiene lugar en la matriz mitocondrial . En las células procariotas , como las bacterias , que carecen de mitocondrias, la secuencia de reacciones del ciclo del ácido cítrico se lleva a cabo en el citosol, con el gradiente de protones para la producción de ATP a través de la superficie celular ( membrana plasmática ) en lugar de la membrana interna de la mitocondria .

Por cada molécula de piruvato (de la glucólisis ), el rendimiento total de compuestos que contienen energía del ciclo del ácido cítrico es de tres NADH, un FADH2 y un GTP o ATP . [ 7 ]

Descubrimiento

Varios de los componentes y reacciones del ciclo del ácido cítrico fueron establecidos en la década de 1930 por la investigación de Albert Szent-Györgyi , quien recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1937 específicamente por sus descubrimientos relacionados con el ácido fumárico , un componente del ciclo. [ 8 ] Hizo este descubrimiento estudiando el músculo pectoral de la paloma. Debido a que este tejido mantiene su capacidad oxidativa bien después de descomponerse en la picadora Latapie y liberarse en soluciones acuosas, el músculo pectoral de la paloma era muy adecuado para el estudio de las reacciones oxidativas. [ 9 ] El ciclo del ácido cítrico en sí fue finalmente identificado en 1937 por Hans Adolf Krebs y William Arthur Johnson mientras estaban en la Universidad de Sheffield , [ 10 ] [ 11 ] por lo que el primero recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1953, y por quien el ciclo a veces se denomina "ciclo de Krebs". [ 12 ] El ciclo del ácido cítrico fue identificado independientemente en 1937 por los bioquímicos alemanes Carl Martius y Franz Knoop.

Descripción general

Diagrama estructural de acetil-CoA: La porción en azul, a la izquierda, es el grupo acetilo ; la porción en negro es la coenzima A.

El ciclo del ácido cítrico es una vía metabólica que conecta el metabolismo de carbohidratos , grasas y proteínas . Las reacciones del ciclo son llevadas a cabo por ocho enzimas que oxidan completamente el acetato (una molécula de dos carbonos), en forma de acetil-CoA, en dos moléculas de dióxido de carbono cada una. Mediante el catabolismo de azúcares, grasas y proteínas, se produce el producto orgánico de dos carbonos acetil-CoA, que ingresa al ciclo del ácido cítrico. Las reacciones del ciclo también convierten tres equivalentes de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD + ) en tres equivalentes de NAD reducido (NADH), un equivalente de flavina adenina dinucleótido (FAD) en un equivalente de FADH2 , y un equivalente de guanosina difosfato (GDP) y fosfato inorgánico (Pi ) en un equivalente de guanosina trifosfato (GTP). El NADH y el FADH2 generados por el ciclo del ácido cítrico son, a su vez, utilizados por la vía de la fosforilación oxidativa para generar ATP, rico en energía.

Una de las principales fuentes de acetil-CoA proviene de la degradación de azúcares mediante la glucólisis , que produce piruvato que a su vez es descarboxilado por el complejo piruvato deshidrogenasa, generando acetil-CoA según el siguiente esquema de reacción:

CH 3 C(=O)C(=O)O − piruvato +HSCoA+ NAD+→ CH 3 C(=O)SCoA acetil-CoA + NADH + CO2
El diagrama de la vía metabólica del ciclo de Krebs, del ácido cítrico o del ácido tricarboxílico (TCA) ilustra las reacciones metabólicas que permiten la descomposición del piruvato en NADH y ATP, que a menudo se enseñan en relación con la cadena de transporte de electrones y la ATP sintasa.

El producto de esta reacción, el acetil-CoA, es el punto de partida del ciclo del ácido cítrico. El acetil-CoA también puede obtenerse a partir de la oxidación de ácidos grasos . A continuación se muestra un esquema del ciclo:

  • El ciclo del ácido cítrico comienza con la transferencia de un grupo acetilo de dos carbonos del acetil-CoA al compuesto aceptor de cuatro carbonos (oxalacetato) para formar un compuesto de seis carbonos (citrato).
  • El citrato luego pasa por una serie de transformaciones químicas, perdiendo dos grupos carboxilo como CO₂ . Los carbonos perdidos como CO₂ provienen del oxalacetato, no directamente del acetil-CoA. Los carbonos donados por el acetil-CoA se incorporan a la cadena principal de carbono del oxalacetato después de la primera vuelta del ciclo del ácido cítrico. La pérdida de los carbonos donados por el acetil-CoA como CO₂ requiere varias vueltas del ciclo del ácido cítrico. Sin embargo, debido al papel del ciclo del ácido cítrico en el anabolismo , es posible que no se pierdan, ya que muchos intermediarios del ciclo del ácido cítrico también se utilizan como precursores para la biosíntesis de otras moléculas. [ 13 ]
  • La mayoría de los electrones liberados por las etapas oxidativas del ciclo se transfieren al NAD + , formando NADH. Por cada grupo acetilo que ingresa al ciclo del ácido cítrico, se producen tres moléculas de NADH. El ciclo del ácido cítrico incluye una serie de reacciones redox en las mitocondrias. [ 14 ]
  • Además, los electrones del paso de oxidación del succinato se transfieren primero al cofactor FAD de la succinato deshidrogenasa, reduciéndolo a FADH 2 , y finalmente a la ubiquinona (Q) en la membrana mitocondrial , reduciéndola a ubiquinol (QH 2 ) que es un sustrato de la cadena de transferencia de electrones a nivel del Complejo III .
  • Por cada molécula de NADH y FADH₂ que se produce en el ciclo del ácido cítrico, se generan 2,5 y 1,5 moléculas de ATP en la fosforilación oxidativa , respectivamente.
  • Al final de cada ciclo, el oxalacetato de cuatro carbonos se ha regenerado y el ciclo continúa.

Pasos

El ciclo del ácido cítrico consta de diez pasos básicos, como se detalla a continuación. El ciclo recibe continuamente nuevo carbono en forma de acetil-CoA , que ingresa en el paso 0 de la tabla. [ 15 ]

Dos átomos de carbono se oxidan a CO₂ , la energía de estas reacciones se transfiere a otros procesos metabólicos a través de GTP (o ATP) y como electrones en NADH y QH₂ . El NADH generado en el ciclo del ácido cítrico puede oxidarse posteriormente (donar sus electrones) para impulsar la síntesis de ATP en un proceso denominado fosforilación oxidativa . [ 6 ] El FADH₂ se une covalentemente a la succinato deshidrogenasa , una enzima que funciona tanto en el ciclo del ácido cítrico como en la cadena de transporte de electrones mitocondrial en la fosforilación oxidativa. Por lo tanto, el FADH₂ facilita la transferencia de electrones a la coenzima Q , que es el aceptor final de electrones de la reacción catalizada por el complejo succinato:ubiquinona oxidorreductasa, actuando también como intermediario en la cadena de transporte de electrones . [ 16 ]

Las mitocondrias de las células animales poseen dos succinil-CoA sintetasas: una que produce GTP a partir de GDP y otra que produce ATP a partir de ADP. [ 17 ] Las células vegetales poseen el tipo que produce ATP (succinil-CoA sintetasa formadora de ADP). [ 15 ] Varias de las enzimas del ciclo pueden estar asociadas de forma laxa en un complejo proteico multienzimático dentro de la matriz mitocondrial . [ 18 ]

El GTP que se forma por la succinil-CoA sintetasa formadora de GDP puede ser utilizado por la nucleósido-difosfato quinasa para formar ATP (la reacción catalizada es GTP + ADP → GDP + ATP). [ 16 ]

Productos

Los productos de la primera vuelta del ciclo son un GTP (o ATP ), tres NADH , un FADH 2 y dos CO 2 .

Debido a que se producen dos moléculas de acetil-CoA a partir de cada molécula de glucosa , se requieren dos ciclos por molécula de glucosa. Por lo tanto, al final de dos ciclos, los productos son: dos GTP, seis NADH, dos FADH₂ y cuatro CO₂ . [ 19 ]

Las reacciones anteriores están equilibradas si P i representa el ion H 2 PO 4 − , ADP y GDP los iones ADP 2− y GDP 2− , respectivamente, y ATP y GTP los iones ATP 3− y GTP 3− , respectivamente.

Se estima que el número total de moléculas de ATP obtenidas después de la oxidación completa de una glucosa en la glucólisis, el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa está entre 30 y 38. [ 20 ]

Eficiencia

El rendimiento máximo teórico de ATP mediante la oxidación de una molécula de glucosa en la glucólisis, el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa es de 38 (suponiendo 3 equivalentes molares de ATP por equivalente de NADH y 2 ATP por FADH₂ ) . En eucariotas, se generan dos equivalentes de NADH y dos equivalentes de ATP en la glucólisis , que tiene lugar en el citoplasma . Si se transportan mediante el sistema de transporte de fosfato de glicerol en lugar del sistema de transporte de malato-aspartato , el transporte de dos de estos equivalentes de NADH a las mitocondrias consume efectivamente dos equivalentes de ATP, reduciendo así la producción neta de ATP a 36. Además, las ineficiencias en la fosforilación oxidativa debido a la fuga de protones a través de la membrana mitocondrial y el deslizamiento de la ATP sintasa /bomba de protones suelen reducir el rendimiento de ATP a partir de NADH y FADH₂ a menos del rendimiento máximo teórico. [ 20 ] Los rendimientos observados son, por lo tanto, más cercanos a ~2,5 ATP por NADH y ~1,5 ATP por FADH 2 , lo que reduce aún más la producción neta total de ATP a aproximadamente 30. [ 21 ] Una evaluación del rendimiento total de ATP con las relaciones protón-ATP recientemente revisadas proporciona una estimación de 29,85 ATP por molécula de glucosa. [ 22 ]

Variación

Aunque el ciclo del ácido cítrico está en general muy conservado, existe una variabilidad significativa en las enzimas que se encuentran en diferentes taxones [ 23 ] (tenga en cuenta que los diagramas de esta página son específicos de la variante de la vía de los mamíferos).

Existen algunas diferencias entre eucariotas y procariotas. La conversión de D- treo -isocitrato a 2-oxoglutarato (α-cetoglutarato) es catalizada en eucariotas por la EC 1.1.1.41 dependiente de NAD + , mientras que los procariotas emplean la EC 1.1.1.42 dependiente de NADP + . [ 24 ] De manera similar, la conversión de ( S )-malato a oxalacetato es catalizada en eucariotas por la EC 1.1.1.37 dependiente de NAD + , mientras que la mayoría de los procariotas utilizan una enzima dependiente de quinona, EC 1.1.5.4 . [ 25 ]

Un paso con variabilidad significativa es la conversión de succinil-CoA a succinato. La mayoría de los organismos utilizan EC 6.2.1.5 , succinato-CoA ligasa (formadora de ADP) (a pesar de su nombre, la enzima opera en la vía en dirección a la formación de ATP). En mamíferos también opera una enzima formadora de GTP, succinato-CoA ligasa (formadora de GDP) ( EC 6.2.1.4 ). El nivel de utilización de cada isoforma depende del tejido. [ 26 ] En algunas bacterias productoras de acetato, como Acetobacter aceti , una enzima completamente diferente cataliza esta conversión  : EC 2.8.3.18 , succinil-CoA:acetato CoA-transferasa. Esta enzima especializada vincula el ciclo de TCA con el metabolismo del acetato en estos organismos. [ 27 ] Algunas bacterias, como Helicobacter pylori , emplean otra enzima para esta conversión  : succinil-CoA:acetoacetato CoA-transferasa ( EC 2.8.3.5 ). [ 28 ]

También existe cierta variabilidad en el paso anterior  : la conversión de 2-oxoglutarato a succinil-CoA. Si bien la mayoría de los organismos utilizan la ubicua 2-oxoglutarato deshidrogenasa dependiente de NAD + , algunas bacterias utilizan una 2-oxoglutarato sintasa dependiente de ferredoxina ( EC 1.2.7.3 ). [ 29 ] Otros organismos, incluidas bacterias y arqueas obligadamente autótrofas y metanotróficas, evitan por completo el succinil-CoA y convierten el 2-oxoglutarato en succinato a través del semialdehído de succinato , utilizando EC 4.1.1.71 , 2-oxoglutarato descarboxilasa, y EC 1.2.1.79 , succinato-semialdehído deshidrogenasa. [ 30 ]

En el cáncer

En el cáncer , se producen alteraciones metabólicas sustanciales para asegurar la proliferación de células tumorales y, en consecuencia, se pueden acumular metabolitos que facilitan la tumorigénesis , denominados oncometabolitos. [ 31 ] Entre los oncometabolitos mejor caracterizados se encuentra el 2-hidroxiglutarato , que se produce a través de una mutación heterocigótica de ganancia de función (específicamente una neomórfica ) en la isocitrato deshidrogenasa (IDH) (que en circunstancias normales cataliza la oxidación del isocitrato a oxalosuccinato , que luego se descarboxila espontáneamente a alfa-cetoglutarato , como se explicó anteriormente; en este caso, se produce un paso de reducción adicional después de la formación de alfa-cetoglutarato a través de NADPH para producir 2-hidroxiglutarato), y por lo tanto, la IDH se considera un oncogén . En condiciones fisiológicas, el 2-hidroxiglutarato es un producto menor de varias vías metabólicas como error, pero se convierte fácilmente en alfa-cetoglutarato a través de las enzimas hidroxiglutarato deshidrogenasa ( L2HGDH y D2HGDH ) [ 32 ] pero no tiene un papel fisiológico conocido en las células de mamíferos; cabe destacar que, en el cáncer, el 2-hidroxiglutarato es probablemente un metabolito terminal, ya que los experimentos de marcaje isotópico de líneas celulares de cáncer colorrectal muestran que su conversión de nuevo a alfa-cetoglutarato es demasiado baja para medirse. [ 33 ] En el cáncer, el 2-hidroxiglutarato actúa como un inhibidor competitivo para varias enzimas que facilitan reacciones a través del alfa-cetoglutarato en las dioxigenasas dependientes de alfa-cetoglutarato . Esta mutación produce varios cambios importantes en el metabolismo de la célula. Por un lado, debido a que hay una reducción adicional catalizada por NADPH, esto puede contribuir al agotamiento de las reservas celulares de NADPH y también reducir los niveles de alfa-cetoglutarato disponibles para la célula. En particular, el agotamiento de NADPH es problemático porque el NADPH está altamente compartimentalizado y no puede difundirse libremente entre los orgánulos de la célula. Se produce principalmente a través de la vía de las pentosas fosfato en el citoplasma. El agotamiento de NADPH produce un aumento del estrés oxidativo dentro de la célula, ya que es un cofactor necesario en la producción de GSH , y este estrés oxidativo puede provocar daño en el ADN. También hay cambios a nivel genético y epigenético a través de la función deLas histona lisina desmetilasas (KDM) y las enzimas de translocación diez-once (TET) normalmente hidroxilan las 5-metilcitosinas para prepararlas para la desmetilación. Sin embargo, en ausencia de alfa-cetoglutarato esto no puede hacerse y, por lo tanto, hay hipermetilación del ADN de la célula, lo que sirve para promover la transición epitelio-mesenquimal (EMT) e inhibir la diferenciación celular. Un fenómeno similar se observa para la familia Jumonji C de KDM que requieren una hidroxilación para realizar la desmetilación en el grupo épsilon-amino metilo. [ 34 ] Además, la incapacidad de las prolil hidroxilasas para catalizar reacciones resulta en la estabilización del factor inducible por hipoxia alfa , que es necesario para promover la degradación de este último (ya que en condiciones de bajo oxígeno no habrá sustrato adecuado para la hidroxilación). Esto da como resultado un fenotipo pseudohipóxico en la célula cancerosa que promueve la angiogénesis , la reprogramación metabólica, el crecimiento celular y la migración .

Regulación

Regulación alostérica por metabolitos . La regulación del ciclo del ácido cítrico está determinada en gran medida por la inhibición del producto y la disponibilidad del sustrato. Si se permitiera que el ciclo funcionara sin control, se podrían desperdiciar grandes cantidades de energía metabólica en la sobreproducción de coenzimas reducidas como NADH y ATP. El principal sustrato final del ciclo es el ADP que se convierte en ATP. Una cantidad reducida de ADP causa la acumulación del precursor NADH que a su vez puede inhibir varias enzimas. El NADH, un producto de todas las deshidrogenasas en el ciclo del ácido cítrico con la excepción de la succinato deshidrogenasa , inhibe la piruvato deshidrogenasa , la isocitrato deshidrogenasa , la α-cetoglutarato deshidrogenasa y también la citrato sintasa . El acetil-CoA inhibe la piruvato deshidrogenasa , mientras que el succinil-CoA inhibe la α-cetoglutarato deshidrogenasa y la citrato sintasa . Cuando se prueba in vitro con enzimas del ciclo de Krebs, el ATP inhibe la citrato sintasa y la α-cetoglutarato deshidrogenasa ; sin embargo, los niveles de ATP no varían más del 10 % in vivo entre el reposo y el ejercicio intenso. No se conoce ningún mecanismo alostérico que pueda explicar grandes cambios en la velocidad de reacción de un efector alostérico cuya concentración varía menos del 10 %. [ 6 ]

El citrato se utiliza para la inhibición por retroalimentación, ya que inhibe la fosfofructocinasa , una enzima implicada en la glucólisis que cataliza la formación de fructosa 1,6-bisfosfato , precursor del piruvato. Esto evita un flujo constante y elevado cuando se produce una acumulación de citrato y una disminución del sustrato para la enzima. [ 35 ]

Regulación por calcio . El calcio también se utiliza como regulador en el ciclo del ácido cítrico. Los niveles de calcio en la matriz mitocondrial pueden alcanzar hasta decenas de micromolares durante la activación celular. [ 36 ] Activa la piruvato deshidrogenasa fosfatasa que a su vez activa el complejo piruvato deshidrogenasa . El calcio también activa la isocitrato deshidrogenasa y la α-cetoglutarato deshidrogenasa . [ 37 ] Esto aumenta la velocidad de reacción de muchos de los pasos del ciclo y, por lo tanto, aumenta el flujo a lo largo de la vía.

Regulación transcripcional . Existe una relación entre los intermediarios del ciclo del ácido cítrico y la regulación de los factores inducibles por hipoxia ( HIF ). El HIF participa en la regulación de la homeostasis del oxígeno y es un factor de transcripción que interviene en la angiogénesis , la remodelación vascular , la utilización de glucosa , el transporte de hierro y la apoptosis . El HIF se sintetiza constitutivamente, y la hidroxilación de al menos uno de dos residuos de prolina críticos media su interacción con el complejo de ubiquitina ligasa E3 de von Hippel-Lindau , que los dirige hacia una rápida degradación. Esta reacción es catalizada por las prolil 4-hidroxilasas . El fumarato y el succinato se han identificado como potentes inhibidores de las prolil hidroxilasas, lo que conduce a la estabilización del HIF. [ 38 ]

Principales vías metabólicas que convergen en el ciclo del ácido cítrico.

Varias vías catabólicas convergen en el ciclo del ácido cítrico. La mayoría de estas reacciones añaden intermediarios al ciclo del ácido cítrico y, por lo tanto, se conocen como reacciones anapleróticas , del griego que significa "llenar". Estas aumentan la cantidad de acetil-CoA que el ciclo puede transportar, incrementando la capacidad de la mitocondria para llevar a cabo la respiración si esta es, de otro modo, un factor limitante. Los procesos que eliminan intermediarios del ciclo se denominan reacciones "catapleróticas". [ 39 ]

En esta sección y en la siguiente, los intermediarios del ciclo del ácido cítrico se indican en cursiva para distinguirlos de otros sustratos y productos finales.

Las moléculas de piruvato producidas por la glucólisis se transportan activamente a través de la membrana mitocondrial interna hacia la matriz. Allí pueden oxidarse y combinarse con la coenzima A para formar CO₂ , acetil -CoA y NADH , como en el ciclo normal. [ 40 ]

Sin embargo, también es posible que el piruvato sea carboxilado por la piruvato carboxilasa para formar oxalacetato . Esta última reacción "completa" la cantidad de oxalacetato en el ciclo del ácido cítrico y, por lo tanto, es una reacción anaplerótica, que aumenta la capacidad del ciclo para metabolizar acetil-CoA cuando las necesidades energéticas del tejido (por ejemplo, en el músculo ) aumentan repentinamente debido a la actividad. [ 41 ]

En el ciclo del ácido cítrico, todos los intermediarios (por ejemplo , citrato , isocitrato , alfa-cetoglutarato , succinato , fumarato , malato y oxalacetato ) se regeneran durante cada vuelta del ciclo. Por lo tanto, añadir más de cualquiera de estos intermediarios a la mitocondria significa que esa cantidad adicional se retiene dentro del ciclo, aumentando todos los demás intermediarios a medida que uno se convierte en otro. De ahí que la adición de cualquiera de ellos al ciclo tenga un efecto anaplerótico, y su eliminación tenga un efecto cataplerótico. Estas reacciones anapleróticas y catapleróticas, durante el transcurso del ciclo, aumentarán o disminuirán la cantidad de oxalacetato disponible para combinarse con acetil-CoA y formar ácido cítrico . Esto, a su vez, aumenta o disminuye la tasa de producción de ATP por la mitocondria y, por lo tanto, la disponibilidad de ATP para la célula. [ 41 ]

Por otro lado, el acetil-CoA , derivado de la oxidación del piruvato o de la beta-oxidación de los ácidos grasos , es el único combustible que ingresa al ciclo del ácido cítrico. Con cada vuelta del ciclo, se consume una molécula de acetil-CoA por cada molécula de oxalacetato presente en la matriz mitocondrial, y nunca se regenera. Es la oxidación de la porción de acetato del acetil-CoA la que produce CO₂ y agua, y la energía liberada se captura en forma de ATP. [ 41 ] Los tres pasos de la beta-oxidación se asemejan a los pasos que ocurren en la producción de oxalacetato a partir de succinato en el ciclo de Krebs. El acil-CoA se oxida a trans-enoil-CoA mientras que el FAD se reduce a FADH₂ , lo cual es similar a la oxidación del succinato a fumarato. Posteriormente, el trans-enoil-CoA se hidrata a través del doble enlace a beta-hidroxiacil-CoA, al igual que el fumarato se hidrata a malato. Por último, el beta-hidroxiacil-CoA se oxida a beta-cetoacil-CoA mientras que el NAD+ se reduce a NADH, que sigue el mismo proceso que la oxidación del malato a oxalacetato . [ 42 ]

En el hígado, la carboxilación del piruvato citosólico en oxalacetato intramitocondrial es un paso temprano en la vía gluconeogénica que convierte el lactato y la alanina desaminada en glucosa, [ 40 ] [ 41 ] bajo la influencia de altos niveles de glucagón y/o epinefrina en la sangre. [ 41 ] Aquí, la adición de oxalacetato a la mitocondria no tiene un efecto anaplerótico neto, ya que otro intermediario del ciclo del ácido cítrico ( malato ) se elimina inmediatamente de la mitocondria para convertirse en oxalacetato citosólico, que finalmente se convierte en glucosa, en un proceso que es casi el inverso de la glucólisis . [ 41 ]

En el catabolismo de las proteínas , estas se descomponen mediante proteasas en sus aminoácidos constituyentes. Sus esqueletos de carbono (es decir, los aminoácidos desaminados) pueden entrar en el ciclo del ácido cítrico como intermediarios (por ejemplo, alfa-cetoglutarato derivado del glutamato o la glutamina), ejerciendo un efecto anaplerótico sobre el ciclo, o, en el caso de la leucina , la isoleucina , la lisina , la fenilalanina , el triptófano y la tirosina , se convierten en acetil-CoA , que puede metabolizarse para producir CO₂ y agua, o utilizarse para formar cuerpos cetónicos , que también solo pueden metabolizarse en tejidos distintos del hígado, donde se forman, o excretarse a través de la orina o la respiración. [ 41 ] Estos últimos aminoácidos se denominan, por lo tanto, aminoácidos "cetogénicos", mientras que aquellos que ingresan al ciclo del ácido cítrico como intermediarios solo pueden eliminarse catapleróticamente ingresando a la vía gluconeogénica a través del malato , que se transporta fuera de la mitocondria para convertirse en oxalacetato citosólico y, finalmente, en glucosa . Estos son los llamados aminoácidos "glucogénicos". La alanina, cisteína, glicina, serina y treonina desaminadas se convierten en piruvato y, en consecuencia, pueden ingresar al ciclo del ácido cítrico como oxalacetato (una reacción anaplerótica) o como acetil-CoA para ser eliminados como CO₂ y agua. [ 41 ]

En el catabolismo de las grasas , los triglicéridos se hidrolizan para descomponerlos en ácidos grasos y glicerol . En el hígado, el glicerol puede convertirse en glucosa a través de dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehído-3-fosfato mediante gluconeogénesis . En el músculo esquelético, el glicerol se utiliza en la glucólisis convirtiéndolo en glicerol-3-fosfato , luego en dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y finalmente en gliceraldehído-3-fosfato. [ 43 ]

En muchos tejidos, especialmente en el corazón y el músculo esquelético , los ácidos grasos se descomponen mediante un proceso conocido como betaoxidación , que produce acetil-CoA mitocondrial , el cual puede utilizarse en el ciclo del ácido cítrico. La betaoxidación de ácidos grasos con un número impar de puentes de metileno produce propionil-CoA , que luego se convierte en succinil-CoA y se incorpora al ciclo del ácido cítrico como intermediario anaplerótico. [ 44 ]

La energía total obtenida de la degradación completa de una molécula de glucosa (de seis carbonos) mediante la glucólisis , la formación de dos moléculas de acetil-CoA , su catabolismo en el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa equivale a unas 30 moléculas de ATP en eucariotas . El número de moléculas de ATP derivadas de la beta-oxidación de un segmento de seis carbonos de una cadena de ácidos grasos y la posterior oxidación de las tres moléculas de acetil-CoA resultantes es de 40.

Intermediarios como sustratos para procesos biosintéticos

En este subtítulo, al igual que en el anterior, los intermediarios del ciclo de Krebs se identifican en cursiva .

Varios intermediarios del ciclo del ácido cítrico se utilizan para la síntesis de compuestos importantes, que tendrán efectos catapleróticos significativos en el ciclo. [ 41 ] El acetil-CoA no puede transportarse fuera de la mitocondria. Para obtener acetil-CoA citosólico, el citrato se elimina del ciclo del ácido cítrico y se transporta a través de la membrana mitocondrial interna hacia el citosol. Allí, la ATP citrato liasa lo escinde en acetil-CoA y oxalacetato. El oxalacetato regresa a la mitocondria como malato (y luego se convierte de nuevo en oxalacetato para transferir más acetil-CoA fuera de la mitocondria). [ 45 ] El acetil-CoA citosólico se utiliza para la síntesis de ácidos grasos y la producción de colesterol . El colesterol , a su vez, puede utilizarse para sintetizar las hormonas esteroides , las sales biliares y la vitamina D. [ 40 ] [ 41 ]

Los esqueletos de carbono de muchos aminoácidos no esenciales se forman a partir de intermediarios del ciclo del ácido cítrico. Para convertirlos en aminoácidos, los alfa-cetoácidos formados a partir de estos intermediarios deben adquirir sus grupos amino del glutamato en una reacción de transaminación , en la que el fosfato de piridoxal actúa como cofactor. En esta reacción, el glutamato se transforma en alfa-cetoglutarato , un intermediario del ciclo del ácido cítrico. Los intermediarios que pueden proporcionar los esqueletos de carbono para la síntesis de aminoácidos son el oxalacetato , que forma aspartato y asparagina ; y el alfa-cetoglutarato , que forma glutamina , prolina y arginina . [ 40 ] [ 41 ]

De estos aminoácidos, el aspartato y la glutamina se utilizan, junto con átomos de carbono y nitrógeno de otras fuentes, para formar las purinas que se utilizan como bases en el ADN y el ARN , así como en el ATP , AMP , GTP , NAD , FAD y CoA . [ 41 ]

Las pirimidinas se ensamblan parcialmente a partir del aspartato (derivado del oxalacetato ). Las pirimidinas, timina , citosina y uracilo , forman las bases complementarias a las bases púricas en el ADN y el ARN, y también son componentes del CTP , UMP , UDP y UTP . [ 41 ]

La mayoría de los átomos de carbono en las porfirinas provienen del intermediario del ciclo del ácido cítrico, el succinil-CoA . Estas moléculas son un componente importante de las hemoproteínas , como la hemoglobina , la mioglobina y varios citocromos . [ 41 ]

Durante la gluconeogénesis, el oxalacetato mitocondrial se reduce a malato , que luego se transporta fuera de la mitocondria para oxidarse nuevamente a oxalacetato en el citosol. El oxalacetato citosólico se descarboxila a fosfoenolpiruvato por acción de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa , que es la etapa limitante de la velocidad en la conversión de casi todos los precursores gluconeogénicos (como los aminoácidos glucogénicos y el lactato) en glucosa por el hígado y el riñón . [ 40 ] [ 41 ]

Debido a que el ciclo del ácido cítrico interviene tanto en procesos catabólicos como anabólicos , se le conoce como una vía anfibólica . Evan MWDuo Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [ § 1 ]

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Edición de TCACycle_WP78
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La glucosa alimenta el ciclo de Krebs a través del lactato circulante.

El papel metabólico del lactato es bien conocido como combustible para los tejidos , las citopatías mitocondriales como la citopatía DPH y el campo científico de la oncología ( tumores ). En el ciclo de Cori clásico , los músculos producen lactato que luego es captado por el hígado para la gluconeogénesis . Nuevos estudios sugieren que el lactato puede usarse como fuente de carbono para el ciclo de Krebs. [ 46 ]

Evolución

Se cree que los componentes del ciclo del ácido cítrico derivaron de bacterias anaeróbicas y que el ciclo de Krebs en sí mismo pudo haber evolucionado más de una vez. [ 47 ] Incluso podría ser anterior a la biosis: los sustratos parecen experimentar la mayoría de las reacciones espontáneamente en presencia de radicales persulfato . [ 48 ] Alternativamente, la síntesis prebiótica del ciclo del ácido cítrico podría haber comenzado en el medio interestelar . [ 49 ] Teóricamente, existen varias alternativas al ciclo de Krebs; sin embargo, el ciclo de Krebs parece ser el más eficiente. Si varias alternativas al ciclo de Krebs hubieran evolucionado independientemente, todas parecen haber convergido en el ciclo de Krebs. [ 50 ] [ 51 ]

Véase también

Referencias

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