Hispanopedia WikiEl receptor de lipoproteínas de muy baja densidad ( VLDLR ) es un receptor de lipoproteínas transmembrana de la familia de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) . El VLDLR muestra una homología considerable con los miembros de este linaje. Descubierto en 1992 por Tokuo Yamamoto y Sadao Takahashi, el VLDLR se distribuye ampliamente por los tejidos del cuerpo, incluyendo el corazón, el músculo esquelético , el tejido adiposo y el cerebro, pero está ausente en el hígado. [ 5 ] Este receptor tiene un papel importante en la captación de colesterol, el metabolismo de las lipoproteínas ricas en triacilgliceroles que contienen apolipoproteína E y la migración neuronal en el cerebro en desarrollo. En humanos, el VLDLR está codificado por el gen VLDLR . Las mutaciones de este gen pueden provocar una variedad de síntomas y enfermedades, que incluyen lisencefalia tipo I , hipoplasia cerebelosa y aterosclerosis .
Estructura de las proteínas
El VLDLR pertenece a la familia de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) , que está compuesta íntegramente por receptores de lipoproteínas transmembrana de tipo I.
Todos los miembros de esta familia comparten cinco dominios estructurales altamente conservados: un dominio extracelular N-terminal de unión al ligando con repeticiones ricas en cisteína (también llamadas repeticiones de unión al ligando), un factor de crecimiento epidérmico (EGF), un dominio de azúcar de glicosilación O-ligada , una única secuencia transmembrana y un dominio citoplasmático que contiene una secuencia NPxY. El motivo NPxY funciona en la transducción de señales y la localización de receptores en fosas recubiertas y consiste en la secuencia Asparagina-Prolina-X-Tirosina, donde X puede ser cualquier aminoácido. [ 6 ] Imitando esta estructura general, VLDLR tiene ocho repeticiones ricas en cisteína de 40 aminoácidos de longitud en su dominio extracelular N-terminal de unión al ligando. [ 6 ] Esta es la principal diferencia con el miembro principal de la familia del receptor de LDL, LDLR , que tiene solo siete repeticiones ricas en cisteína que también son de 40 aminoácidos de longitud. [ 7 ] Cada una de estas repeticiones ricas en cisteína, tanto en VLDLR como en LDLR, tiene tres enlaces disulfuro y un ion Ca 2+ coordinado . El extremo N también consta de un residuo de glicina seguido de 27 residuos hidrofóbicos que constituyen el péptido señal . [ 6 ] A continuación de esta región se encuentra una repetición EGF, un segmento de hélice β que desempeña un papel en la disociación dependiente del pH del complejo ligando-receptor, [ 8 ] y dos repeticiones EGF más. [ 9 ] El dominio de glicosilación O-ligada de VLDLR, siguiente en la secuencia, tiene muchos residuos de treonina y serina y un total de 46 aminoácidos. El dominio transmembrana, que funciona anclando los receptores a la membrana, tiene 22 aminoácidos de longitud. [ 6 ] Finalmente en la secuencia se encuentra el dominio citoplasmático de 54 aminoácidos, que contiene el motivo NPxY. [ 8 ]
isoformas
El genoma humano completo de VLDLR se encuentra en el locus 9p24 del cromosoma 9. Consta de un segmento de 40 kb que incluye 19 secuencias codificantes de exones , un exón más que el codificado por LDLR . Este exón adicional en el gen VLDLR explica la repetición de unión a cisteína adicional que no se encuentra en LDLR. [ 7 ] En conjunto, los exones que componen el gen VLDLR codifican una proteína de 873 residuos de aminoácidos. Se sabe que VLDLR existe como cuatro isoformas proteicas diferentes : tipo I, II, III y IV. Estas diferentes isoformas resultan de variaciones en el empalme alternativo . El transcrito de VLDLR tipo I (VLDLR-I) está compuesto por los 19 exones. VLDLR-II, por otro lado, carece del exón 16, que codifica el dominio de O-glicosilación entre las regiones de azúcar. VLDLR-III carece del exón 4 que codifica la tercera repetición de unión al ligando . Finalmente, los transcritos de VLDLR-IV carecen tanto del exón 16 como del exón 4. Se ha demostrado que el 75 % de los transcritos de VLDLR existen como isoforma tipo II en modelos de cerebro de ratón . Esto demuestra que la mayoría de los VLDLR en el cerebro no están glicosilados, ya que el tipo II carece del exón 16 que codifica el dominio de O-glicosilación. Se sabe que la isoforma tipo IV es la segunda más abundante. [ 6 ]
Conservación evolutiva
Existe un alto grado de conservación dentro de la familia del receptor de LDL . En particular, existe una homología de secuencia general del 50 % entre VLDLR y ApoER2 , otro receptor de lipoproteínas de esta familia. [ 6 ] Al comparar LDLR y VLDLR, se encontró que sus estructuras primarias son idénticas en un 55 % dentro de sus regiones de unión al ligando . Las estructuras modulares de estas dos proteínas son casi superponibles, siendo la única diferencia la repetición adicional rica en cisteína en VLDLR. Esto se demuestra mediante la alineación de los dos receptores según su región de enlace; en LDLR, la región de enlace se encuentra entre las repeticiones ricas en cisteína cuatro y cinco de sus siete repeticiones, mientras que en VLDLR, la región de enlace parece estar entre las repeticiones cinco y seis de sus ocho repeticiones. [ 10 ]
El VLDLR también muestra una alta homología entre diversas especies. Se ha identificado que el VLDLR de humanos, ratones, ratas y conejos es idéntico en un 95 %. Además, existe una conservación aproximada del 84 % con la proteína correspondiente en pollos. Este nivel de homología entre especies es mucho mayor que el encontrado para el LDLR. Por lo tanto, estas comparaciones genéticas sugieren que el VLDLR y el LDLR divergieron antes que los LDLR entre los vertebrados. [ 10 ]
unión del ligando
El VLDLR se une a compuestos que contienen apolipoproteína E (apoE). Estos ligandos se unen a las repeticiones de unión a cisteína en el extremo N-terminal. La diferencia en las repeticiones ricas en cisteína entre los miembros de la familia del receptor de LDL da lugar a diferencias en la afinidad de unión. El VLDLR, en particular, se une a VLDL y lipoproteína de densidad intermedia (IDL), pero no a LDL . Esta incapacidad para unirse a LDL se debe a la incapacidad del VLDLR para unirse a la apolipoproteína B (apoB), que está presente en LDL. [ 11 ]
inhibidores
La proteína asociada al receptor (RAP) y la trombospondina-1 (THBS1) se han identificado como compuestos que se unen al VLDLR. En muchos casos, estos compuestos exhiben efectos inhibitorios. THBS1 se une al VLDLR y bloquea la unión del ligando. [ 11 ] Esto desempeña un papel importante en la vía de la reelina , ya que THBS1 puede bloquear la unión de la reelina, al tiempo que estimula los factores de transcripción que normalmente activa la reelina. Sin embargo, esta unión de THBS1 no induce la degradación posterior de estos factores de transcripción, como lo hace la reelina, y por lo tanto puede conducir a efectos muy amplificados. [ 6 ] La proteína RAP actúa de manera similar al bloquear la unión de la reelina al VLDLR. Sin embargo, en este caso, la fosforilación de los factores de transcripción, generalmente realizada por la reelina, también se bloquea. [ 12 ]
Distribución y expresión tisular
El VLDLR se encuentra en todo el cuerpo, con una expresión particularmente alta en los tejidos de ácidos grasos debido a su alto nivel de triglicéridos , el ligando principal del VLDLR. Estos tejidos incluyen los del corazón, el músculo esquelético y la capa adiposa . Además, el receptor se encuentra en macrófagos, células endoteliales de capilares, [ 8 ] y en el cerebro, donde tiene una función muy diferente a la que se encuentra en el resto del cuerpo. Hay una expresión preferencial para el VLDLR tipo I en el corazón, el músculo esquelético y el cerebro, en contraste con el tipo II, que se expresa principalmente en tejidos no musculares incluyendo el cerebro , el cerebelo , el riñón, el bazo y las células endoteliales aórticas. [ 7 ] [ 11 ] La mayor expresión de VLDLR se encuentra en el cerebro. Aunque el VLDLR se encuentra en casi todas las regiones del cerebro, su mayor expresión se restringe a la corteza y el cerebelo. Aquí, el receptor se puede encontrar en la microglía en reposo o activada que está asociada con placas seniles y neuronas corticales, neuroblastos , células de la matriz, células de Cajal-Retzius , glioblastos , astrocitos , oligodendrocitos y neuronas piramidales específicas de la región . [ 6 ] A pesar de su papel principal en el metabolismo del colesterol y los ácidos grasos, el VLDLR no se encuentra en el hígado. Este fenómeno se atribuye principalmente a los niveles muy altos de LDLR en estas áreas. [ 7 ] Además, se ha descubierto que este receptor se encuentra, subcelularmente, en las secciones no lipídicas de las membranas celulares. [ 6 ]
Regulación
A diferencia del LDLR , el VLDLR no presenta ningún mecanismo de retroalimentación, por lo que las lipoproteínas intracelulares son incapaces de regularlo. Este fenómeno se debe a una diferencia en el elemento regulador de esteroles -1 (SRE-1) del VLDLR. Las secuencias normales de SRE-1, como las que se encuentran en el LDLR, se caracterizan por dos repeticiones del codón CAC separadas por dos nucleótidos C intermedios (5'-CACCCCAC-3'). La proteína de unión al elemento regulador de esteroles -1 (SREBP-1), un factor de transcripción , se dirige a las repeticiones CAC del SRE-1 para regular la transcripción de la proteína. Sin embargo, el gen VLDLR está codificado por dos secuencias similares a SRE-1 que contienen polimorfismos de un solo nucleótido . Estos polimorfismos alteran la unión del SREBP-1 a las repeticiones CAC y, por lo tanto, eliminan el mecanismo de retroalimentación observado en otras proteínas. [ 7 ]
La expresión de VLDLR está regulada por el receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma (PPAR-γ). Un estudio de 2010 demostró que el fármaco de prescripción pioglitazona , un agonista de PPAR-γ, aumenta la expresión de ARNm de VLDLR y los niveles de proteína en experimentos con fibroblastos de ratón. Los ratones tratados con pioglitazona mostraron una mayor tasa de conversión de triglicéridos plasmáticos en grasa epididimal. Como era de esperar, los ratones deficientes en VLDLR no mostraron esta misma respuesta. [ 8 ] Estos resultados sugieren que VLDLR es importante en la acumulación de grasa. [ 8 ]
Muchas otras hormonas y factores dietéticos también regulan la expresión de VLDLR. La hormona tiroidea regula positivamente la expresión de VLDLR en los músculos esqueléticos de ratas, pero no en los tejidos adiposo o cardíaco. En conejos, la expresión de VLDLR en el músculo cardíaco se regula positivamente por el estrógeno y negativamente por el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos . En líneas celulares derivadas de trofoblasto , la expresión de VLDLR se regula positivamente cuando las células se incuban con agentes hipolipemiantes como la insulina y el clofibrato . Por el contrario, el 8-bromoadenosina 3',5'-monofosfato cíclico (8-bromo-cAMP) regula negativamente la expresión de VLDLR. Finalmente, VLDLR se ve afectado por la presencia de apoE y LDLR. La presencia de apoE es necesaria para la regulación de la expresión de VLDLR, mientras que la ausencia de LDLR altera las secuencias similares al elemento regulador de esteroles 1 de VLDLR para hacerlas funcionales solo en el músculo cardíaco y esquelético. [ 7 ]
Función
Más allá del sistema nervioso
El VLDLR es un receptor de lipoproteínas periférico que interviene en el metabolismo de las lipoproteínas, el metabolismo de los ácidos grasos cardíacos y la acumulación de grasa. En efecto, el VLDLR permite que el colesterol llegue a los tejidos desde el torrente sanguíneo, donde puede utilizarse en las membranas celulares. Además, permite que los ácidos grasos entren en las células, donde pueden utilizarse como fuente de energía. [ 7 ] En general, el VLDLR modula principalmente el metabolismo extrahepático de las lipoproteínas ricas en triglicéridos . [ 8 ]
Captación de lipoproteínas
El VLDLR desempeña un papel discreto en el metabolismo lipídico, pero es más significativo en situaciones de estrés. Los ratones con doble deleción de VLDLR y LDLR presentan niveles séricos de triglicéridos más elevados que aquellos con una deleción únicamente del gen LDLR . Además, los ratones con deleción de LDLR que sobreexpresan VLDLR presentan niveles séricos de triglicéridos reducidos. Si bien la acumulación de grasa es casi normal sin VLDLR, su función cobra importancia cuando existe deficiencia de LDLR. A pesar de este conocimiento sobre su papel en la captación de lipoproteínas, el mecanismo completo del metabolismo lipídico mediado por VLDLR aún no se comprende del todo. [ 11 ]
Endocitosis
Se sabe que VLDLR utiliza la endocitosis , aunque se desconoce el mecanismo exacto de este proceso para esta proteína. La endocitosis está mediada por secuencias NPxY, conocidas por señalizar la internalización del receptor a través de vesículas recubiertas de clatrina . La presencia de esta secuencia en la cola citoplasmática de VLDLR posibilita la endocitosis. [ 11 ] En general, los receptores de lipoproteínas experimentan un proceso por el cual son endocitados junto con su ligando hacia vesículas recubiertas de clatrina. Desde allí, son transportados juntos a endosomas tempranos y tardíos hasta llegar al lisosoma . En este punto, se produce la hidrólisis y la lipoproteína se libera al citoplasma, mientras que los receptores se reciclan de vuelta a la superficie celular. Aún no se ha confirmado si VLDLR sigue este mecanismo exacto, pero es probable que siga uno muy similar. [ 8 ]
En el sistema nervioso
Además de su función en todo el cuerpo, VLDLR tiene un papel único en el cerebro. Es un componente clave de la vía de la reelina , que funciona, por un lado, en la migración neuronal durante el desarrollo del cerebro y, por otro, en la retención de nuevas huellas de memoria en la formación hipocampal . [ 13 ] [ 14 ] VLDLR conecta la proteína reelina con una proteína de señalización intracelular, Dab1 , que indica a las neuronas individuales a dónde dirigirse dentro de la anatomía del cerebro. Las mutaciones en VLDLR a menudo no provocan una desorganización importante como la que se observa en las mutaciones de la reelina. Sin embargo, una mutación en VLDLR sí produce cierta desorganización, principalmente en el cerebelo , donde se cree que VLDLR es más prominente. [ 6 ]
Migración neuronal
El VLDLR se expresa en las neuronas migratorias para ayudarlas a dirigirse a su ubicación correcta en el cerebro. Este proceso forma parte de la vía de la reelina , responsable de la formación de la neocorteza de seis capas desde el interior hacia el exterior . [ 6 ] A pesar del descubrimiento de esta vía, muchos de los detalles y mecanismos moleculares de este proceso aún son objeto de debate. La presencia de dos receptores de reelina, VLDLR y ApoER2 , ha dificultado la distinción de la función específica de cada proteína. [ 15 ]
VLDLR es el principal responsable de la correcta estratificación de las células piramidales en la capa 1 de la corteza cerebral . En particular, la ausencia de VLDLR puede conducir a la acumulación ectópica de células piramidales en esta región. [ 15 ] VLDLR no afecta la migración de las células nacidas tempranamente hacia una capa organizada, pero dado que su ausencia resulta en la invasión de estos neuroblastos en la zona marginal, se teoriza que VLDLR puede codificar una “señal de parada”. Esto está apoyado por el hecho de que VLDLR se expresa principalmente en la placa cortical adyacente a las células que expresan reelina, las células de Cajal-Retzius , y en la zona intermedia. Sin embargo, aún no se ha encontrado evidencia definitiva. [ 6 ] En general, la reelina se une a VLDLR y sufre endocitosis a través de vesículas recubiertas de clatrina . [ 6 ] Mientras tanto, una proteína intracelular, Dab1 , tiene un dominio PI/PTB que interactúa con la secuencia NPxY que se encuentra en la cola citoplasmática de VLDLR. [ 12 ] Como resultado, Dab1 se fosforila en tirosina y la reelina se degrada. Finalmente, la Dab1 fosforilada activa una cascada de señalización intracelular que dirige a los neuroblastos a su ubicación adecuada a través de la alteración del citoesqueleto . [ 12 ] [ 16 ] Muchos de los detalles de esta vía aún se están investigando. Todavía no se sabe si Dab1 se fosforila como resultado de la endocitosis de la reelina, o si hay otro mecanismo involucrado. Además de la organización de la neocorteza, VLDLR también juega un papel en la migración neuronal del hipocampo y las células de Purkinje del cerebelo . Sin embargo, aún se desconoce mucha información sobre este proceso. [ 6 ]
Trastornos asociados
Las mutaciones en el gen VLDLR dan lugar a una multitud de trastornos de diversa gravedad. Estos trastornos suelen estar asociados a la homeostasis del colesterol o a una desorganización del ordenamiento neuronal en el cerebro debido a la interrupción de la vía de la reelina . Las enfermedades más destacadas son la lisencefalia tipo I, la hipoplasia cerebelosa asociada a VLDLR y la aterosclerosis . Además de causar enfermedades, VLDLR también se ha identificado como un posible remedio para algunos trastornos. La administración de VLDLR en el hígado podría curar la hipercolesterolemia familiar (HF) en pacientes con deficiencia de LDLR o con sistemas inmunitarios deficientes que atacan esta proteína. Dado que VLDLR no es inmunogénico, no inicia una respuesta inmunitaria, por lo que puede funcionar con normalidad incluso en sistemas inmunitarios deficientes. [ 7 ] Además, dado que la apoE , un ligando principal de VLDLR, es un factor de riesgo genético importante para la enfermedad de Alzheimer , VLDLR puede desempeñar un papel en la modulación del riesgo de este trastorno [ 6 ] lo cual se explica por el hecho de que se supone que una disminución en la señalización de reelina en la fascia dentada inicia la enfermedad de Alzheimer. [ 17 ] También se ha demostrado que VLDLR reduce las probabilidades de enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular prematuros porque VLDLR elimina la lipoproteína A (Lp(a)), un importante factor de riesgo hereditario para estas enfermedades. [ 7 ]
lisencefalia tipo 1
La lisencefalia tipo I , o agiria-paquigiria, es un trastorno del desarrollo poco frecuente caracterizado por la ausencia de circunvoluciones y surcos en el cerebro. Estas malformaciones graves son el resultado de una migración neuronal aberrante . En la lisencefalia tipo I clásica, la migración neuronal comienza pero no puede completarse. Es probable que este proceso se vea interrumpido por alteraciones en varios genes, incluidos VLDLR , DCX , ARX , TUBA1A , RELN y LIS1 . Por lo tanto, la gravedad de la lisencefalia tipo I varía con el tipo de mutación. Una deleción homocigótica que afecta al gen VLDLR resulta en un bajo grado de engrosamiento cortical y ausencia de una zona de células dispersas. La zona de células dispersas describe la región entre las capas corticales externa e interna de neuronas detenidas. [ 18 ] Además, la lisencefalia tipo 1 está estrechamente asociada con la hipoplasia cerebelosa .
Hipoplasia cerebelosa asociada a VLDLR
El síndrome de desequilibrio (DES) se describió por primera vez en la década de 1970 como un trastorno neurológico no progresivo. [ 19 ] En un estudio de 2005, el DES se renombró como hipoplasia cerebelosa asociada a VLDLR (VLDLRCH) después de que su causa se vinculara a una alteración en el gen VLDLR . [ 20 ] Se han identificado al menos seis mutaciones que afectan al alelo recesivo homocigoto del gen VLDLR y se ha descubierto que causan VLDLRCH. Varias de estas mutaciones se han localizado en exones específicos que codifican el gen. Una de estas mutaciones es una transición de citosina a timina en el par de bases 1342 en el exón 10 que causa una sustitución en Arg 448 para una señal de terminación . De manera similar, hay evidencia de una transición de citosina a timina en el par de bases número 769 en el exón 5 que causa una sustitución en Arg 257 para una señal de terminación. Una tercera mutación conocida es causada por una deleción homocigótica de 1 par de bases en el exón 17 que provoca un cambio de marco de lectura y una terminación prematura en el dominio de azúcar O-ligado . [ 21 ] Todas estas alteraciones en el gen VLDLR impiden la producción de VLDLR y, por lo tanto, se denominan mutaciones con pérdida de función. Los síntomas reconocidos de VLDLRCH son discapacidad intelectual de moderada a grave, convulsiones, disartria , estrabismo y retraso en la locomoción. En algunos casos, los niños con VLDLRCH aprenden a caminar muy tarde en el desarrollo, después de los seis años, o nunca aprenden a caminar de forma independiente. Se desconoce la frecuencia de este trastorno porque el diagnóstico precoz de VLDLRCH es difícil mediante técnicas de imagen. Está asociado con la consanguinidad parental y se encuentra en comunidades aisladas como los huteritas y familias endogámicas de Irán y Turquía. [ 22 ]
aterosclerosis
La aterosclerosis se caracteriza por una acumulación excesiva de colesterol por parte de los macrófagos , lo que conduce a su transformación en células espumosas . Esta acumulación de colesterol se debe a una desregulación de la entrada y salida de colesterol. Dado que los macrófagos no tienen la capacidad de limitar la entrada de colesterol, el equilibrio depende completamente de las vías de salida. El VLDLR se expresa en los macrófagos y participa en la captación de lipoproteínas nativas . De manera singular, el VLDLR no responde a la carga de colesterol, probablemente debido a la falta de mecanismos de retroalimentación. La incapacidad para controlar la captación de lipoproteínas nativas convierte al VLDLR en un factor proaterogénico. [ 23 ] Esta característica está respaldada por los resultados de un estudio de 2005, en el que la reintroducción de VLDLR en ratones knockout de VLDLR condujo a un aumento considerable en el desarrollo de lesiones ateroscleróticas. [ 23 ] [ 24 ]
Véase también
Referencias
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Lecturas adicionales
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- Ananyeva NM, Makogonenko YM, Sarafanov AG, Pechik IV, Gorlatova N, Radtke KP, Shima M, Saenko EL (septiembre de 2008). "La interacción del factor de coagulación VIII con miembros de la familia del receptor de lipoproteínas de baja densidad sigue un mecanismo común e involucra residuos consenso dentro del sitio de unión A2 484-509". Blood Coagul. Fibrinolysis . 19 (6): 543– 55. doi : 10.1097/MBC.0b013e3283068859 . PMID 18685438 . S2CID 31127950 .
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Enlaces externos
- Genes en el cromosoma 9 humano
- Familia de genes del receptor de lipoproteínas de baja densidad
