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VPS35

Figura que muestra el complejo retromérico. El complejo retromérico reconoce la carga del endosoma. El trímero VPS35-VPS26-VPS29 forma el complejo de reconocimiento de carga del...

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Figura que muestra el complejo retromérico. El complejo retromérico reconoce la carga del endosoma. El trímero VPS35-VPS26-VPS29 forma el complejo de reconocimiento de carga del retromérico.

El ortólogo 35 de clasificación de proteínas vacuolares (VPS35) es una proteína involucrada en la autofagia y está implicada en enfermedades neurodegenerativas , como la enfermedad de Parkinson (EP) y la enfermedad de Alzheimer (EA). [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] VPS35 es parte de un complejo llamado retromero , que es responsable de transportar proteínas de carga selectas entre estructuras vesiculares (p. ej., endosomas , lisosomas , vacuolas ) y el aparato de Golgi . [ 5 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] Las mutaciones en el gen VPS35 ( VPS35 ) causan autofagia aberrante, donde las proteínas de carga no se transportan y las proteínas disfuncionales o innecesarias no se degradan. [ 9 ] [ 10 ] Hay numerosas vías afectadas por niveles y actividad alterados de VPS35 , que tienen importancia clínica en la neurodegeneración. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Existe relevancia terapéutica para VPS35, ya que las intervenciones dirigidas a corregir la función de VPS35 son objeto de especulación. [ 9 ] [ 13 ] [ 14 ]

Gene

In humans, VPS35 is transcribed on chromosome 16q11.2 where is spans about 29.6 kilobases and contains 17 exons.[13][14][15][16] It is evolutionarily conserved and required for survival, as mouse knockout studies have demonstrated embryonic lethality.[6][7][11][12][13][14]VPS35 levels peak at postnatal days 10-15 and then decline to a low, stable level throughout adulthood.[7]RNA expression of VPS35 is ubiquitous throughout the body, but are higher in the brain, heart, gonads, spleen, and skeletal muscle, and lower in the lung, liver, kidney, and blood leukocytes.[15][16]

Crystal structure of the cargo recognition complex. VPS26 (yellow), VPS35 (light blue), and VPS29 (light purple) form a trimer. VPS35 is bound by VPS26 at its N-terminus and by VPS29 at its C-terminus.

Protein

VPS35 was first identified in Saccharomyces cerevisiae from a study investigating the formation of lysosome-like vacuoles and sorting of vacuolar proteins.[8][9][16] The protein contains 796 amino acid residues, with a molecular mass of 92 kDa and an isoelectric point of 5.32.[14][15][16]

Structure

VPS35 se une a otras proteínas para formar el retromero, un complejo conservado evolutivamente que desempeña un papel fundamental en el reciclaje de proteínas transmembrana desde los endosomas a la red trans -Golgi ( TGN ). [ 5 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] El propio VPS35 se pliega en una estructura secundaria que representa un solenoide α-helicoidal , que contiene 34 repeticiones de α-hélice . [ 16 ]

Como parte del retromero, VPS35 se trimeriza con otros ortólogos de clasificación de proteínas vacuolares, VPS26 y VPS29. En situaciones menos comunes, VPS35 puede unirse a VPS26 y VPS29 por separado, creando heterodímeros . [ 9 ] VPS26 se une al extremo N de VPS35 en un motivo PRLYL conservado (residuos 1-172), mientras que un pliegue α-solenoide C-terminal (residuos 307-796) se une a VPS29. [ 5 ] [ 15 ] [ 16 ] Estos ortólogos de VPS se estabilizan entre sí dentro del retromero; la reducción de VPS35 puede conducir a la degradación de VPS29, y viceversa. [ 9 ] [ 10 ] El trímero VPS35, VPS26 y VPS29 forma el complejo de reconocimiento de carga, un componente necesario para la capacidad del retromero de regular la clasificación vesicular. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 17 ] Esto se logra mediante la focalización específica de las nexinas de clasificación (es decir, SNX1, SNX2, SNX5, SNX6 y SNX32), que anclan el retromero a los endosomas y otras estructuras vesiculares. [ 7 ] [ 14 ] [ 16 ] [ 17 ]

Función

Descripción general de los mecanismos que diferencian la autofagia mediada por chaperonas de la macroautofagia. En la autofagia mediada por chaperonas, las proteínas son dirigidas y transportadas al lisosoma, mientras que en la macroautofagia, las proteínas y los orgánulos son transportados al lisosoma en masa por un autofagosoma.

Después de la traducción , VPS35 se localiza en el endosoma, donde, junto con el retromero, se ha estudiado en varios procesos fagocíticos . [ 8 ] [ 13 ] [ 16 ] Sortilina y el receptor de manosa-6-fosfato independiente de cationes ( CI-MPR ) regulan la degradación mediada por lisosomas y son proteínas de carga conocidas de VPS35. [ 13 ] El complejo de la proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich y homólogo de cicatriz ( WASH ), reclutado directamente por VPS35, regula la macroautofagia, mediante la cual un autofagosoma engulle proteínas selectas y orgánulos completos para su degradación lisosomal. [ 13 ] [ 18 ] VPS35 también recluta la proteína de membrana asociada al lisosoma 2a ( LAMP2a ) para ayudar a iniciar la autofagia mediada por chaperonas , en la que un complejo que contiene la proteína de choque térmico de 70 kDa 8 ( HSPA8 ) facilita la degradación de proteínas que contienen una señal KFERQ. [ 13 ] [ 18 ]

Las mutaciones en VPS35 provocan defectos endosomales generalizados, como el agrandamiento de las vesículas y su secuestro alrededor del núcleo. [ 9 ] Estas mutaciones también afectan a muchos procesos celulares controlados por el complejo retromérico, incluyendo el tráfico vesicular, el reciclaje de receptores de la membrana plasmática , la agregación de proteínas, la función mitocondrial y la señalización de dopamina . [ 10 ] Estos procesos desempeñan un papel en las enfermedades neurodegenerativas. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

Importancia clínica

enfermedad de Parkinson

La EP es un desafío clínico, presentándose como la segunda enfermedad neurodegenerativa más común. [ 14 ] [ 19 ] Se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta y la agregación tóxica de la proteína α-sinucleína en cuerpos de Lewy , todo lo cual causa disfunciones motoras y deficiencia de dopamina en pacientes con EP. [ 14 ] [ 19 ] Las mutaciones de VPS35 y la clasificación y el reciclaje disfuncionales de proteínas mediadas por retromeros están implicados en procesos neurodegenerativos relevantes para la EP. [ 11 ]

Variantes genéticas

In 2011, exome sequencing was performed on a Swiss family where all six members developed late-onset, autosomal dominant PD.[7][9][12][14][19][20][21] The sequencing revealed a mutation from an aspartic acid to asparagine at amino acid residue 620 (D620N) in VPS35.[11][12] Sequence alignment of VPS35 orthologs between Homo sapiens, Pan troglodytes, Mus musculus, Rattus norvegicus, Bos taurus, Canis familiaris, Gallus gallus, Xenopus laevis, Danio rerio, Drosophila melanogaster, and Saccharomyces cerevisiae has shown that the 620 position is highly mutagenic with a propensity to substitute aspartic acid with asparagine throughout evolution.[11] Geographically, the VPS35-D620N variant is most prevalent among Caucasian descendants and families in Switzerland, Austria, the United States, Tunisia, Israel, the United Kingdom, France, Germany, and Japan.[6][12][13][21] Other VPS35 variants (e.g., P316S, R32S, R524W, I560T, H599R, M607V) have been identified among some PD patients; however, the VPS35-D620N variant has been the most extensively characterized and is currently the only mutated form of VPS35 confirmed to be pathogenic.[5][10][12] It is currently unknown how frequently the D620N mutation appears in the general population.[16]

Patient characteristics

La neuroquímica y la presentación clínica entre la EP inducida por VPS35 y la EP idiopática no son significativamente diferentes. [ 12 ] [ 14 ] [ 20 ] Los pacientes con EP con mutaciones en VPS35 experimentan síntomas típicos de EP : bradicinesia (91,4%), rigidez (80%), temblor (77,1%) e inestabilidad postural (60%). [ 12 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 20 ] Los pacientes con la variante VPS35 -D620N experimentan una edad media de inicio de la enfermedad entre 50 y 52 años (antes que el inicio clásico de la EP de 65 a 85 años), son típicamente blancos (82,9%) y tienen un alto historial familiar (91,4%). [ 11 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 20 ] La mutación VPS35 -D620N ocurre con mayor frecuencia en la EP familiar (~1,3%) que en la EP esporádica (0,3%). [ 14 ] Los pacientes con EP portadores de la mutación VPS35 -D620N siguen una progresión lenta de la enfermedad; los aspectos cognitivos o neuropsiquiátricos generalmente no se ven afectados. [ 22 ] Todos los pacientes responden bien a la terapia con levodopa , uno de los principales tratamientos para aliviar los síntomas de la EP. [ 12 ] [ 14 ] En general, la mutación VPS35 -D620N es relativamente rara en la EP, con una prevalencia estimada del 0,115% a partir de más de una docena de estudios de casos que comprenden aproximadamente 22.000 pacientes con EP a nivel mundial. [ 12 ] [ 16 ] Una advertencia clínica es que la patología de los cuerpos de Lewy no se ha comprendido completamente en el contexto de la EP inducida por VPS35 , ya que solo se ha realizado una autopsia a un único paciente con EP portador de la variante VPS35- D620N . [ 12 ] Sin embargo, se sabe que en los cerebros de pacientes con EP esporádica, hay VPS35 mal localizado en los cuerpos de Lewy. [ 13 ]

Interacciones entre VPS35 y genes relacionados con la enfermedad de Parkinson.

Los cambios en VPS35 afectan los niveles de la quinasa 2 con repeticiones ricas en leucina ( LRRK2 ), un gen candidato involucrado en la EP que ayuda al tráfico vesicular fosforilando las proteínas Rab . [ 9 ] [ 13 ] [ 16 ] [ 23 ] La reducción de VPS35 o la sobreexpresión de la variante VPS35 -D620N puede mejorar la autofosforilación de LRRK2, aumentando su actividad general. [ 16 ] Los ratones transgénicos que albergan la variante VPS35 -D620N han demostrado una fosforilación de Rab alterada por LRRK2. [ 13 ] En Drosophila , la sobreexpresión de VPS35 puede rescatar los fenotipos de EP inducidos por LRRK2 mutante. [ 12 ] [ 16 ] También se ha encontrado que la mutación LRRK2, G2019S, disminuye los niveles de VPS35 en células de neuroblastoma N2A de ratón , lo que indica un mecanismo afectivo entre estos factores. [ 13 ]

Parkin , una ubiquitina ligasa E3 implicada en la degradación de proteínas, se observa comúnmente en el parkinsonismo juvenil autosómico recesivo y tiene interacciones conocidas con VPS35. [ 16 ] La sobreexpresión de VPS35 en Drosophila deficiente en Parkin revierte los fenotipos de deficiencia de Parkin, aumentando la longevidad, la capacidad de trepar y disminuyendo la sensibilidad al paraquat , un herbicida tóxico conocido por estar asociado con el inicio de la EP en humanos. [ 16 ] Se sabe que Parkin aumenta la ubiquitinación de VPS35. [ 16 ] Contrariamente a lo esperado, esto no conduce a la degradación proteasómica de VPS35; su función aún se está investigando. [ 23 ] Se propone que VPS35 puede actuar después de Parkin, ya que no se ha demostrado que la sobreexpresión de VPS35 -D620N en ratones knockout de Parkin rescate la pérdida de neuronas dopaminérgicas. [ 16 ]

enfermedad de Alzheimer

AD is the most prominent cause of dementia (60-80%) and affects many cognitive abilities in patients, including word retrieval, memory recall, and other general executive functions necessary for basic self-care.[24] AD pathology typically begins with the formation of amyloid beta (Aβ) plaques in the brain, which trigger an inflammatory response by microglia and cause a cascade of tau accumulation and spreading.[25] These changes result in the degeneration of neurons, leading to a loss of synaptic connections and neurotransmitter signaling.[24][25]

Clinically, low expression of VPS35 in the brain is a risk factor of AD, since it is known that regions high in AD pathology show low VPS35 activity.[9][10][26] Specifically, there are decreased levels of VPS35 in the hippocampi of postmortem AD patients relative to healthy patients.[6][10][11][15] This can be modeled in a specific strain of AD-like mice, Tg2576, whereby heterozygous deletion of VPS35 enhances AD phenotypes in the hippocampus and cortex.[12] Humans possessing a VPS35 genetic variant also increases the risk of developing AD.[11] Consequently, AD pathology is linked to aberrant retromer function.[14]

Los estudios de silenciamiento de VPS35 han demostrado un aumento en los niveles de proteína precursora amiloide ( APP ) y placas Aβ, características distintivas de la EA. [ 7 ] La insuficiencia de VPS35 reduce el transporte de endosomas que contienen APP, lo que finalmente facilita la agregación de APP y la formación de placas Aβ. [ 5 ] [ 9 ] [ 14 ] El receptor relacionado con la sortilina es una proteína de carga que interactúa con VPS35; se une a APP y entrega APP al sistema lisosomal para su degradación. El deterioro de la actividad del retromero por mutación de VPS35 también aumenta la actividad de la beta-secretasa 1 ( BACE1 ), que escinde APP más grandes y aumenta la toxicidad de las placas Aβ. [ 6 ] [ 7 ] Esto se observa en ratones heterocigotos deficientes en VPS35, que tienen mayores cantidades de Aβ40 y Aβ42 en comparación con los controles. [ 5 ] La disminución de la expresión de VPS35 en modelos de Drosophila con enfermedad de Alzheimer muestra además un aumento en la formación de placas de Aβ, la actividad de BACE1, déficits de memoria y disfunción sináptica. [ 10 ] [ 15 ]

La deleción de VPS35 en modelos de EA en mamíferos se asocia con una función microglial aberrante y un desarrollo hipocampal alterado; sin embargo, aún no se han determinado las variantes causales. [ 10 ] Posiblemente, la pérdida de función de VPS35 pueda afectar una respuesta inflamatoria en la EA, ya que el receptor desencadenante expresado en células mieloides 2 ( TREM2 ), un factor microglial asociado con la inflamación en la EA, es una proteína de carga del retromero y VPS35. [ 16 ] También se observa patología de tau en los cerebros de ratones knock-in VPS35 -D620N. [ 13 ] [ 14 ]

Fisiopatología

Autofagia aberrante

El complejo WASH es un componente importante en la autofagia y la función de los endosomas. [ 13 ] Ayuda a formar parches de actina en las membranas endosomales para facilitar su transporte al TGN. [ 12 ] El extremo C-terminal de VPS35 se une al complejo WASH; a través del retromero, esta interacción ayuda a distinguir qué proteínas se recuperan del TGN. [ 6 ] [ 12 ] [ 16 ] En comparación con VPS35 no mutado, la variante VPS35 -D620N tiene una afinidad de unión más débil a la familia con similitud de secuencia 210 miembro A (FAM21), un componente del complejo WASH, lo que conduce a una disfunción autofágica. [ 12 ] [ 14 ] Otra consecuencia de la unión alterada del complejo WASH es el tráfico inadecuado de la proteína 9a relacionada con la autofagia ( ATG9A ), una proteína transmembrana que facilita la interacción entre LC3 y los autofagosomas. [ 5 ] [ 14 ] La alteración en el tráfico de ATG9A por la mutación VPS35 -D620N también disminuye la localización del complejo WASH en los endosomas, lo que sugiere una retroalimentación cíclica entre VPS35 mutado y la localización incorrecta de ATG9A. [ 7 ] [ 13 ] [ 14 ] Otro resultado de la unión alterada del complejo WASH es la clasificación incorrecta de Cl-MPR y el transportador de glucosa 1, GLUT1 , lo que afecta la función de TGN y la utilización de energía. [ 12 ]

En la EP, específicamente, la acumulación de hierro puede alterar la función del retromero en la autofagia. En comparación con pacientes sanos, se encuentran mayores cantidades de hierro en la sustancia negra de pacientes con EP, así como el transportador de metales divalentes 1 ( DMT1 ), una proteína asociada al retromero que secuestra hierro en las células. [ 15 ] [ 16 ] Se cree que la combinación de una mayor concentración de hierro y la actividad de DMT1 conduce a la muerte neuronal en la EP al aumentar la acumulación de α-sinucleína. [ 15 ] Las células SH-SY5Y que expresan el mutante VPS35 -D620N muestran acumulación de DMT1. [ 16 ] La regulación negativa de VPS35 por ARNi permite que DMT1 se asocie más estrechamente con estructuras LAMP2-positivas, aumentando la concentración de hierro en los lisosomas y perjudicando la autofagia. [ 15 ] Este efecto se revierte con la restauración de VPS35. [ 15 ] De forma holística, la autofagia mediada por chaperonas se ve alterada con una función deficiente del complejo WASH; los ratones heterocigotos knockout de VPS35 y los ratones con la mutación VPS35 -D620N tienen una reducción en el tráfico de LAMP2a, lo que lleva a la acumulación de α-sinucleína en el cerebro y plantea una importante implicación funcional en la EP. [ 12 ] [ 14 ]

Resumen de las funciones patológicas de VPS35 relacionadas con la autofagia aberrante. En condiciones normales (izquierda), los niveles de VPS35 (naranja) son suficientes y no están mutados, los receptores AMPA (púrpura) se localizan en la sinapsis, las mitocondrias son estables y no hay degeneración neuronal. En la enfermedad de Parkinson inducida por VPS35 (derecha), los niveles de VPS35 son bajos o están mutados (verde), los receptores AMPA están ausentes de la sinapsis, la homeostasis mitocondrial está alterada y se produce degeneración neuronal facilitada por la agregación de α-sinucleína (rojo).

Acumulación de α-sinucleína y pérdida de neuronas dopaminérgicas

Se sabe que la expresión deficiente de VPS35 o portar la variante VPS35 -D620N causa agregación de α-sinucleína y pérdida de neuronas dopaminérgicas, características relevantes en la EP. [ 7 ] [ 10 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 16 ] [ 19 ] Esto se ha estudiado en Drosophila , donde la deficiencia de VPS35 conduce a la acumulación de α-sinucleína en los lisosomas y al tráfico inapropiado de CI-MPR y su ligando , la catepsina D , una proteasa lisosomal que es importante para el procesamiento de α-sinucleína. [ 12 ] [ 14 ] [ 19 ] La reducción de VPS35 usando ARN de horquilla corta disminuye la localización y el reciclaje del transportador de dopamina en la membrana sináptica. [ 10 ] [ 11 ] [ 14 ] Los ratones heterocigotos knockout de VPS35 muestran fenotipos similares a la EP en la edad adulta, incluyendo agregación de α-sinucleína, deficiencias motoras y una pérdida de actividad dopaminérgica en la sustancia negra y el cuerpo estriado . [ 12 ] [ 14 ] Los ratones transgénicos que sobreexpresan α-sinucleína humana de tipo salvaje tienen niveles más bajos de VPS35 , y la sobreexpresión viral de VPS35 de tipo salvaje , pero no de VPS35 mutante , puede restaurar la pérdida neuronal del hipocampo y reducir la astrogliosis . [ 12 ] [ 14 ]

En estudios con animales, no está claro si la variante VPS35 -D620N es suficiente para causar patología de EP. En ratas, la sobreexpresión por virus adenoasociado ( AAV ) de VPS35 -D620N humano no altera los niveles de α-sinucleína, la fosforilación o la patología de EP en neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. [ 12 ] Sin embargo, otros estudios con ratas han demostrado que la introducción de la variante VPS35 -D620N produce degeneración neuronal dopaminérgica en la sustancia negra. [ 5 ] Los modelos de ratón knock-in de VPS35 -D620N no muestran diferencias en el ensamblaje y la estabilidad del retromero o los niveles de proteínas relacionados con endolisosomas , autofagia, mitocondrias o α-sinucleína en el cerebro, aunque hay una reducción de la dopamina estriatal alrededor de los 5 meses de edad. [ 12 ] [ 14 ] En Drosophila, la sobreexpresión de las variantes humanas VPS35 -D620N o VPS35 -P316S muestra pérdida de neuronas dopaminérgicas, alteraciones locomotoras y una menor supervivencia general en relación con el VPS35 humano de tipo silvestre . [ 12 ]

La vía Wnt/β-catenina (o Wnt-PCP) podría participar en la degeneración de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo . [ 15 ] Se cree que la inactividad del complejo retromérico debido a la mutación VPS35 degrada Wntless, una proteína de membrana que regula la secreción de Wnt por las células. [ 15 ] Esto conduce a una disminución de la señalización de Wnt, aumentando la vulnerabilidad y la degradación de las neuronas dopaminérgicas. [ 15 ]

Alteración de la señalización glutamatérgica

La pérdida de actividad de VPS35 disminuye la eficiencia de señalización del neurotransmisor excitatorio, glutamato . [ 16 ] Esto también se ha demostrado utilizando una mutación específica de neuronas de VPS35 -D620N. [ 16 ] Mecánicamente, esto puede estar mediado por el retromero, donde se ha demostrado que se localiza en las espinas dendríticas y media el recambio del receptor glutamatérgico AMPA , GluR1 . [ 12 ] [ 16 ] Debido a la unión alterada del complejo WASH a través de la mutación VPS35 -D620N, GluR1 puede ser transportado incorrectamente. [ 14 ] El tratamiento de neuronas hipocampales y corticales de ratón con ARN de interferencia pequeño VPS35 inhibe el transporte del receptor AMPA a la membrana dendrítica. [ 10 ] Los ratones knockout heterocigotos VPS35 muestran efectos similares, con una observación adicional de desarrollo alterado de las espinas dendríticas. [ 12 ] Las neuronas dopaminérgicas derivadas de células madre pluripotentes inducidas humanas con la mutación VPS35- D620N también desplazan la localización de GluR1 lejos de las espinas dendríticas, alterando la transmisión sináptica glutamatérgica. [ 12 ]

La localización del receptor AMPA es importante para la plasticidad sináptica , ya que la reducción de la expresión de VPS35 en el hipocampo bloquea la potenciación a largo plazo . [ 7 ] Sin embargo, la transmisión sináptica general no se ve profundamente afectada. [ 7 ] El conocimiento actual sugiere que la alteración en los niveles de VPS35 solo afecta la señalización neuronal excitatoria, ya que los receptores GABA inhibitorios no parecen verse afectados por la alteración de VPS35 o del retromero. [ 7 ]

Homeostasis mitocondrial alterada

Las mitocondrias son orgánulos que experimentan fosforilación oxidativa para producir trifosfato de adenosina , o ATP, proporcionando energía para que la célula lleve a cabo los procesos metabólicos y homeostáticos necesarios . [ 13 ] VPS35 y el retromero ayudan a crear vesículas derivadas de mitocondrias (MDV), dirigen las proteínas mitocondriales hacia la degradación según sea necesario y facilitan la comunicación cruzada entre vesículas y peroxisomas o lisosomas. [ 12 ] [ 16 ] En enfermedades, la deficiencia o mutación de VPS35 causa anomalías morfológicas y funcionales de las mitocondrias. [ 13 ] La mutación de VPS35 puede conducir a la inestabilidad de la membrana mitocondrial por acumulación de ceramida , lo que promueve la producción de especies reactivas de oxígeno . [ 13 ] Esto reduce el potencial de membrana mitocondrial, disminuye la producción de ATP y perjudica la bioenergética. [ 12 ] Además, algunos MDV pueden ser positivos para la proteína ligasa anclada a la mitocondria (MAPL), que ayuda al retromero a transportar los MDV a los peroxisomas para su oxidación. [ 19 ] La reducción de VPS35 interfiere con este transporte. [ 19 ]

VPS35 y el retromero también ayudan a modular la fusión y fisión mitocondrial . [ 13 ] [ 14 ] [ 16 ] En condiciones saludables, VPS35 ayuda a regular la fusión mitocondrial eliminando la ubiquitina ligasa de proteína mitocondrial E3 ( MUL1 ) de la membrana mitocondrial externa y previniendo la degradación de la mitofusina 2 ( Mfn2 ). [ 13 ] La pérdida de función de VPS35 aumenta MUL1 en neuronas dopaminérgicas, lo que conduce a la ubiquitinación y degradación de Mfn2. [ 13 ] El tratamiento de neuronas deficientes en VPS35 con VPS35 de tipo silvestre , pero no con el mutante VPS35 -D620N, restaura los niveles de MUL1 y disminuye la fragmentación mitocondrial. [ 12 ] En cambio, la sobreexpresión del mutante humano VPS35 -D620N en neuronas corticales de rata cultivadas, células M17 y fibroblastos humanos , y neuronas de la sustancia negra de ratón in vivo , causa fragmentación mitocondrial y pérdida neuronal, en relación con una variante diferente de VPS35, R524W. [ 12 ] La pérdida de función de VPS35 también facilita la fisión mitocondrial a través de la retención de la proteína 1 relacionada con la dinamina inactiva ( Drp1 ) en la membrana mitocondrial externa. [ 13 ]

Aplicación terapéutica

Se ha demostrado que los derivados de tiofeno tiourea R33 y R55 regulan los niveles de VPS35, reestabilizando el complejo retromérico y restableciendo la función endosomal en la EA. [ 13 ] También se ha demostrado que el tratamiento con rapamicina mejora la función autofágica y la eliminación de agregados proteicos que desempeñan un papel fundamental en la EP y la EA. [ 14 ]

Existe la posibilidad de modular VPS35 mediante vectores virales o técnicas de edición genómica como CRISPR/Cas9 ; sin embargo, dado el papel ubicuo de VPS35 en muchos procesos homeostáticos, sería necesario un control estricto de la dosis y una especificidad regional para lograr un efecto terapéutico seguro. [ 13 ] Los vectores AAV2 han demostrado seguridad y eficacia en ensayos clínicos y pueden diseñarse para introducir un alto rendimiento de VPS35 no mutante en pacientes con enfermedades neurodegenerativas. [ 14 ]

Las posibles aplicaciones terapéuticas de VPS35 incluyen el desarrollo de un ensayo de biomarcadores que detecte niveles bajos de VPS35 en pacientes con EP o EA y la identificación de elementos cis-reguladores dentro del gen VPS35 para la terapia con microARN para revertir la deficiencia de VPS35. [ 9 ]

Referencias

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