Catástrofe de errores

La catástrofe de error se refiere a la pérdida acumulativa de información genética en un linaje de organismos debido a altas tasas de mutación. La tasa de mutación por encima de la cual ocurre la catástrofe de error se denomina umbral de error . Ambos términos fueron acuñados por Manfred Eigen en su teoría evolutiva matemática de las cuasiespecies . ^{[ 1 ]}

El término se usa con mayor frecuencia para referirse a la acumulación de mutaciones hasta el punto de la inviabilidad del organismo o virus, donde no puede producir suficiente descendencia viable para mantener una población. Este uso del término de Eigen fue adoptado por Lawrence Loeb y sus colegas para describir la estrategia de mutagénesis letal para curar el VIH mediante el uso de análogos de ribonucleósidos mutagénicos . ^{[ 2 ] [ 3 ]}

El término se utilizó anteriormente, en 1963, por Leslie Orgel en una teoría sobre el envejecimiento celular, según la cual los errores en la traducción de proteínas implicadas en la traducción de proteínas se amplificarían hasta que la célula se volviera inviable. ^{[ 4 ]} Esta teoría no ha recibido apoyo empírico. ^{[ 5 ]}

La catástrofe de errores se predice en ciertos modelos matemáticos de evolución y también se ha observado empíricamente. ^{[ 6 ]}

Como todo organismo, los virus "cometen errores" (o mutan ) durante la replicación. Las mutaciones resultantes aumentan la biodiversidad en la población y pueden conferir ventajas, como ayudar a subvertir la capacidad del sistema inmunitario del huésped para reconocerlo en una infección posterior. Cuantas más mutaciones sufra el virus durante la replicación, mayor será la probabilidad de que evite ser reconocido por el sistema inmunitario y mayor será la diversidad de su población (véase el artículo sobre biodiversidad para una explicación de las ventajas selectivas de este fenómeno). Sin embargo, por regla general, las mutaciones no son beneficiosas, y si acumula demasiadas mutaciones dañinas, puede perder algunas de sus características biológicas que han evolucionado a su favor, incluida su capacidad de reproducirse.

Surge entonces la pregunta: ¿cuántas mutaciones pueden producirse durante cada replicación antes de que la población de virus empiece a perder la capacidad de sobrevivir?

Consideremos un virus cuya identidad genética está representada por una secuencia de unos y ceros (por ejemplo, 11010001011101…). Supongamos que la secuencia tiene una longitud fija L y que, durante la replicación, el virus copia cada dígito uno por uno, cometiendo un error con una probabilidad q, independientemente de los demás dígitos.

Debido a las mutaciones resultantes de la replicación errónea, existen hasta 2 ^L cepas distintas derivadas del virus parental. Sea x _i la concentración de la cepa i ; sea a _i la tasa a la que se reproduce la cepa i ; y sea Q _ij la probabilidad de que un virus de la cepa i mute a la cepa j .

Entonces, la tasa de cambio de la concentración x _j viene dada por

${\displaystyle {\dot {x}}_{j}=\sum _{i}a_{i}Q_{ij}x_{i}}$

En este punto, realizamos una idealización matemática: elegimos la cepa más apta (la que tiene la mayor tasa de reproducción a _j ) y asumimos que es única (es decir, que la a _j elegida satisface a _j > a _i para todo i ≠ j ); y luego agrupamos las cepas restantes en un solo grupo. Sean x e y las concentraciones de los dos grupos con tasas de reproducción a > b , respectivamente; sea Q la probabilidad de que un virus del primer grupo ( x ) mute a un miembro del segundo grupo ( y ) y sea R la probabilidad de que un miembro del segundo grupo regrese al primero (mediante una mutación improbable y muy específica). Las ecuaciones que rigen el desarrollo de las poblaciones son:

${\displaystyle {\begin{cases}{\dot {x}}=&a(1-Q)x+bRy\\{\dot {y}}=&aQx+b(1-R)y\\\end{cases}}}$

Nos interesa particularmente el caso en que L es muy grande, por lo que podemos ignorar R con seguridad y en su lugar considerar:

${\displaystyle {\begin{cases}{\dot {x}}=&a(1-Q)x\\{\dot {y}}=&aQx+by\\\end{cases}}}$

Entonces, al establecer z = x/y, tenemos

${\displaystyle {\begin{matrix}{\frac {\partial z}{\partial t}}&=&{\frac {{\dot {x}}yx{\dot {y}}}{y^{2}}}\\&&\\&=&{\frac {a(1-Q)xy-x(aQx+by)}{y^{2}}}\\&&\\&=&a(1-Q)z-(aQz^{2}+bz)\\&&\\&=&z(a(1-Q)-aQz-b)\\\end{matrix}}}$.

Suponiendo que z alcanza una concentración constante a lo largo del tiempo, z se estabiliza para satisfacer

${\displaystyle z(\infty )={\frac {a(1-Q)-b}{aQ}}}$

(lo cual se deduce igualando a cero la derivada de z con respecto al tiempo).

Entonces, la pregunta importante es: ¿ bajo qué valores de los parámetros persiste (continúa existiendo) la población original? La población persiste si y solo si el valor de estado estacionario de z es estrictamente positivo. Es decir, si y solo si:

${\displaystyle z(\infty )>0\iff a(1-Q)-b>0\iff (1-Q)>b/a.}$

Este resultado se expresa más comúnmente en términos de la razón a:b y la tasa de error q de los dígitos individuales: si se establece b/a = (1-s) , entonces la condición se convierte en

${\displaystyle z(\infty )>0\iff (1-Q)=(1-q)^{L}>1-s}$

Tomando un logaritmo en ambos lados y aproximando para valores pequeños de q y s se obtiene

${\displaystyle L\ln {(1-q)}\approx -Lq>\ln {(1-s)}\approx -s}$

reduciendo la condición a:

${\displaystyle Lq<s}$

Los virus de ARN que se replican cerca del umbral de error tienen un genoma del orden de 10⁴ ⁽ 10 000) pares de bases . El ADN humano tiene aproximadamente 3300 millones (10⁹ ⁾ de unidades de bases. Esto significa que el mecanismo de replicación del ADN humano debe ser órdenes de magnitud más preciso que el del ARN de los virus de ARN.

Algunos virus, como el de la polio o el de la hepatitis C, operan muy cerca de la tasa de mutación crítica (es decir, la q más grande que L permite). Se han creado fármacos para aumentar la tasa de mutación de los virus con el fin de empujarlos más allá del límite crítico y que pierdan su identidad. Sin embargo, dada la crítica al supuesto básico del modelo matemático, este enfoque resulta problemático. ^{[ 8 ]}

El resultado plantea un dilema sin salida para los biólogos: la paradoja de Eigen . En general, se requieren genomas grandes para una replicación precisa (las enzimas permiten alcanzar altas tasas de replicación ), pero un genoma grande requiere una alta tasa de precisión q para persistir. ¿Qué ocurre primero y cómo sucede? Un ejemplo de la dificultad reside en que L solo puede ser 100 si q' es 0,99, una longitud de cadena muy pequeña en términos de genes.

• Umbral de error
• vórtice de extinción
• colapso mutacional

• Catástrofe de errores y estrategia antiviral
• Examinando la teoría de la catástrofe de errores