WNT1

WNT1 es un gen que codifica la proteína WNT1 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} Es un protooncogén involucrado en la regulación del desarrollo embrionario y está altamente conservado entre los animales. ^{[ 7 ]} WNT1 era conocido anteriormente como INT1 en mamíferos y Wg (o " wingless ") en Drosophila . ^{[ 8 ]} En 1987, se descubrió que eran el mismo gen (es decir, eran homólogos ), ^{[ 9 ]} y el gen fue posteriormente renombrado WNT1 como una combinación de wingless e int-1. ^{[ 10 ]}

La familia de genes WNT está compuesta por genes estructuralmente relacionados que codifican proteínas de señalización secretadas. Estas proteínas se han relacionado con la oncogénesis y diversos procesos de desarrollo, incluyendo la regulación del destino celular y la formación de patrones durante la embriogénesis. Este gen pertenece a la familia de genes WNT. Está altamente conservado evolutivamente, y se sabe que la proteína codificada por este gen es idéntica en un 98% a la proteína Wnt1 del ratón a nivel de aminoácidos. Los estudios en ratones indican que la proteína Wnt1 interviene en la inducción del mesencéfalo y el cerebelo .

Este gen se encuentra agrupado con otro miembro de la familia, WNT10B , en la región 12q13 del cromosoma. ^{[ 11 ]}

La proteína WNT1 es una glicoproteína secretada , compuesta típicamente por aproximadamente 343 aminoácidos tras la escisión de un péptido precursor. Pertenece a la familia Wnt, que se caracteriza por varias características estructurales únicas. WNT1 presenta una estructura primaria altamente conservada, que contiene notablemente entre 22 y 24 residuos de cisteína conservados, cruciales para múltiples enlaces disulfuro intramoleculares que estabilizan una conformación compleja y plegada. ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}

Las proteínas Wnt exhiben una organización de dos dominios: un dominio N-terminal rico en hélices alfa estabilizadas por puentes disulfuro, y un dominio C-terminal dominado por láminas beta , también sostenido por enlaces disulfuro. ^{[ 12 ]} Este patrón de plegamiento general es único entre las estructuras proteicas conocidas. La proteína es altamente hidrofóbica, una propiedad relacionada con modificaciones lipídicas postraduccionales, particularmente la adición de ácido palmitoleico en residuos de serina conservados, que es esencial para la interacción funcional con los receptores de la familia Frizzled . ^{[ 14 ] [ 12 ] [ 15 ]} WNT1 tiene una configuración globular con regiones distintivas de "pulgar" e "índice" que se unen a dominios receptores específicos, facilitando la señalización Wnt canónica y no canónica. ^{[ 12 ] [ 13 ]} La proteína WNT1 madura está glicosilada y forma complejos con receptores Frizzled, iniciando cascadas de señalización del desarrollo y oncogénicas. ^{[ 12 ] [ 15 ]}

WNT1 es una glicoproteína secretada que desempeña un papel importante en la regulación del desarrollo embrionario y la homeostasis del tejido adulto, principalmente a través de su función como morfógeno y molécula de señalización. Como ligando canónico de Wnt, WNT1 activa la vía Wnt/β-catenina al unirse a los receptores Frizzled y LRP5 / LRP6 , lo que conduce a la estabilización y translocación nuclear de la β-catenina . Esta activación facilita la transcripción de genes cruciales para la proliferación, supervivencia, diferenciación y migración celular. ^{[ 15 ] [ 16 ]} En el desarrollo, WNT1 es esencial para el patrón adecuado y la proliferación de células progenitoras neurales, influyendo particularmente en la formación del mesencéfalo y el rombencéfalo , la expansión de las células de la cresta neural y el desarrollo de neuronas dopaminérgicas . ^{[ 17 ] [ 18 ]} En los tejidos adultos, la señalización mediada por WNT1 contribuye al mantenimiento de las células madre y la reparación de tejidos.

La activación aberrante de WNT1 está fuertemente implicada en la oncogénesis. La señalización elevada de WNT1 puede alterar la adhesión celular normal, promover la proliferación descontrolada y contribuir a la iniciación y progresión tumoral mediante la sobreexpresión de dianas oncogénicas como c-Myc y la ciclina D1. También influye en la evasión inmunitaria tumoral y la metástasis en varios tipos de cáncer, lo que convierte a WNT1 en una diana importante para posibles terapias oncológicas. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

El gen WNT1 tiene una importancia clínica notable debido a su papel tanto en trastornos óseos hereditarios como en la biología del cáncer. Las variantes patogénicas en WNT1 se reconocen como una causa de osteogénesis imperfecta (OI) y osteoporosis de inicio temprano (EOOP), con mutaciones homocigotas que típicamente conducen a fragilidad ósea grave y potencialmente mortal, mientras que las mutaciones heterocigotas pueden resultar en fenotipos más leves como masa ósea reducida o fracturas tempranas sin deformidad significativa. ^{[ 10 ]} WNT1 es crucial para el desarrollo esquelético normal y la homeostasis ósea, y el deterioro de su función interrumpe la osteoblastogénesis a través de la vía de señalización Wnt/β-catenina, lo que conduce a una resistencia ósea comprometida. ^{[ 10 ]} En oncología, la sobreexpresión de WNT1 se ha identificado en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y se correlaciona con una mayor proliferación tumoral, angiogénesis y un peor pronóstico. ^{[ 21 ] [ 22 ]} Se ha demostrado que su estado sirve como un factor pronóstico independiente significativo en el CPNM, probablemente a través de la regulación positiva de genes diana relacionados con la proliferación como c-Myc . ^{[ 19 ] [ 23 ] [ 24 ]}

El nombre del gen WNT1 deriva de la fusión de dos genes descubiertos anteriormente: wingless (wg) en Drosophila melanogaster e int-1 en ratones. El gen wingless, identificado mediante estudios de mutagénesis en la década de 1970, resultó ser fundamental para la polaridad segmentaria en embriones de mosca, un descubrimiento que contribuyó al Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1995 otorgado a Edward B. Lewis , Christiane Nüsslein-Volhard y Eric F. Wieschaus . ^{[ 25 ]} De forma independiente, se descubrió que int-1 era un sitio de integración común para el virus del tumor mamario del ratón (MMTV) y se demostró que induce tumores, un trabajo que formó parte de la investigación sobre oncogenes reconocida con el Premio Nobel de 1989 otorgado a J. Michael Bishop y Harold E. Varmus . ^{[ 26 ] [ 27 ]}

Más tarde, se descubrió que int-1 era el ortólogo de wingless en mamíferos, lo que vinculó la biología del desarrollo con la investigación del cáncer. ^{[ 9 ]} Para unificar y estandarizar la creciente lista de ortólogos y parálogos, los científicos propusieron el nombre Wnt como una combinación de wingless e int-1, convirtiéndose Wnt1 en el miembro fundador de esta familia de genes conservada. ^{[ 10 ]}

• Vía de señalización Wnt