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Articulo de referencia

( R )-70

( R )-70 , o R -70 , es un agonista parcial de eficacia moderada , no alucinógeno , selectivo del receptor de serotonina 5 -HT2 , perteneciente a la familia de las tetrahidropir...

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( R )-70 , o R -70 , es un agonista parcial de eficacia moderada , no alucinógeno , selectivo del receptor de serotonina 5 -HT2 , perteneciente a la familia de las tetrahidropiridinilpirrolopiridinas relacionadas con las triptaminas psicodélicas . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Muestra preferencia por la activación del receptor de serotonina 5-HT2A de aproximadamente 6,4 veces en relación con el receptor de serotonina 5-HT2B y de aproximadamente 30 veces en relación con el receptor de serotonina 5-HT2C . [ 1 ] [ 2 ] El fármaco es un agonista sesgado del receptor de serotonina 5-HT2A, que activa la señalización de la proteína Gq más fácilmente que la señalización de la β-arrestina2 . [ 1 ] [ 2 ] No produjo significativamente la respuesta de sacudida de cabeza en ratones, pero sí produjo efectos similares a los de los antidepresivos . [ 1 ] [ 2 ] ( R )-70, junto con su análogo cercano ( R )-69 , fue descrito por primera vez en la literatura científica por Bryan L. Roth y colegas en 2022. [ 1 ] [ 2 ] Fue identificado a través de una campaña de acoplamiento a gran escala para el receptor de serotonina 5-HT 2A . [ 1 ] [ 2 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 Duan W, Cao D, Wang S, Cheng J (enero de 2024). " Agonistas del receptor de serotonina 2A (5-HT 2A R): psicodélicos y análogos no alucinógenos como antidepresivos emergentes". Chemical Reviews . 124 (1): 124– 163. doi : 10.1021/acs.chemrev.3c00375 . PMID 38033123. Muy recientemente, el acoplamiento de una biblioteca de tetrahidropiridinas (THP) a medida combinada con un enfoque de optimización basado en la estructura por Kaplan et al. condujo al descubrimiento de nuevos agonistas de 5-HT2AR con actividad antidepresiva en modelos de ratón.202 El acoplamiento de una biblioteca virtual de 75 millones de compuestos THP contra el modelo de 5-HT2AR produjo 17 resultados iniciales, entre los cuales 4 compuestos mostraron actividades micromolares bajas en 5-HT2AR o 5-HT2BR. Modificaciones adicionales dieron lugar a [...] compuestos (R)-69 (170) y (R)-70 (171) como agonistas (Ki = 680 y 880 nM; EC50 = 41 nM (90,1%) y 110 nM (73,3%) en el ensayo de flujo de calcio, respectivamente) (Figura 14D). Ambos compuestos mostraron selectividad de unión moderada contra 5-HT2BR y 5-HT2CR, y perfiles de selectividad general mejores que los de los agonistas psicodélicos clásicos de 5-HT2AR. Curiosamente, los compuestos (R)-69 y (R)-70 fueron caracterizados farmacológicamente como agonistas del receptor 5-HT2AR con sesgo hacia la proteína G y demostraron no ser alucinógenos en la prueba HTR, además de poder bloquear los efectos HTR inducidos por LSD. Es muy importante destacar que estos compuestos exhibieron efectos antidepresivos tanto agudos como duraderos (al menos durante 24 horas) en varios modelos de comportamiento en ratones.202 
  2. 1 2 3 4 5 6 Kaplan AL, Confair DN, Kim K, Barros-Álvarez X, Rodriguiz RM, Yang Y, et al. (octubre de 2022). "Acoplamiento de biblioteca a medida para agonistas del receptor 5-HT 2A con actividad antidepresiva" . Nature . 610 ( 7932): 582– 591. Bibcode : 2022Natur.610..582K . doi : 10.1038/s41586-022-05258-z . PMC 9996387. PMID 36171289 . La optimización basada en la estructura condujo a los agonistas del receptor 5-HT2AR (R)-69 y (R)-70 con EC50 de 41 y 110 nM, respectivamente, y una cinética de señalización inusual que difiere de la de los agonistas psicodélicos del receptor 5-HT2AR. El análisis estructural mediante crio-EM confirmó el modo de unión predicho al receptor 5-HT2AR. Las propiedades físicas favorables de estos nuevos agonistas les confirieron una alta permeabilidad cerebral, lo que permitió realizar ensayos de comportamiento en ratones. Curiosamente, ninguno de ellos presentó actividad psicodélica, a diferencia de los agonistas clásicos del receptor 5-HT2AR, mientras que ambos mostraron una potente actividad antidepresiva en modelos de ratón y fueron igual de eficaces que antidepresivos como la fluoxetina a dosis tan solo 1/40 de la dosis. [...]   
  3. ↑ Schmitz GP, Chiu YT, Foglesong ML, Magee SN, MacKinnon M, König GM, et al. (octubre de 2025). " Los compuestos psicodélicos excitan directamente las neuronas de la capa V de la corteza prefrontal medial 5-HT 2A a través de la activación de 5-HT 2A Gq " . Translational Psychiatry . 15 (1) 381. doi : 10.1038/s41398-025-03611-0 . PMC 12501219. PMID 41052972. Para examinar si estas acciones podrían aplicarse en el descubrimiento de fármacos, examinamos los efectos del nuevo agonista terapéutico no alucinógeno 5-HT2AR R-70 [25]. R-70 (10 µM) aumentó significativamente la actividad neuronal, de forma consistente con los efectos de la psilocina y el NBOH-2C-CN (Figura S4A, B). Estos efectos también fueron bloqueados por la administración previa del antagonista específico de 5-HT2A, M100907 (Figura S4C–F). [...] La disociación de los efectos alucinógenos y terapéuticos de los psicodélicos es un área de creciente interés, particularmente en el desarrollo de nuevos compuestos [25–27]. Probamos un nuevo compuesto, el R-70 con sesgo hacia Gαq, y encontramos que produjo efectos similares a los de la psilocina y el NBOH-2C-CN, que también fueron bloqueados por el antagonismo de 5-HT2A. Esto es especialmente interesante porque el R-70 exhibe efectos terapéuticos, pero carece de acciones alucinógenas en roedores [25]. El LSD señaliza preferentemente a través de βArr2 en el receptor 5-HT2A [11, 57] y las respuestas provocadas por el LSD están significativamente atenuadas o ausentes en ratones βArr2-KO [58].   
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