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Alfa-sinucleína

La alfa-sinucleína ( aSyn ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen SNCA . [ 5 ] Es una proteína neuronal involucrada en la regulación del tráfico de vesículas...

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La alfa-sinucleína ( aSyn ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen SNCA . [ 5 ] Es una proteína neuronal involucrada en la regulación del tráfico de vesículas sinápticas y la liberación de neurotransmisores . [ 6 ] [ 7 ]

La alfa-sinucleína es abundante en el cerebro, con cantidades menores presentes en el corazón, los músculos y otros tejidos. Dentro del cerebro, se localiza principalmente en las terminaciones axónicas de las neuronas presinápticas . [ 5 ] Allí, interactúa con fosfolípidos [ 8 ] y otras proteínas. [ 5 ] [ 9 ] [ 10 ] Las terminaciones presinápticas liberan neurotransmisores desde compartimentos especializados llamados vesículas sinápticas , un proceso esencial para la comunicación neuronal y la función cerebral normal. [ 5 ]

En la enfermedad de Parkinson y las sinucleinopatías relacionadas , formas anormales e insolubles de alfa-sinucleína se acumulan dentro de las neuronas como inclusiones conocidas como cuerpos de Lewy . [ 11 ] Las mutaciones en el gen SNCA están vinculadas a formas familiares de la enfermedad de Parkinson. Durante el proceso de nucleación por siembra, la alfa-sinucleína adopta una estructura de lámina beta cruzada característica de las fibrillas amiloides . [ 12 ]

La proteína alfa-sinucleína humana consta de 140 aminoácidos. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] Un fragmento de alfa-sinucleína, conocido como el componente beta no amiloide (NAC) del amiloide de la enfermedad de Alzheimer , se aisló inicialmente de una fracción cerebral rica en amiloide y se demostró que deriva de una proteína precursora llamada NACP. [ 13 ] Posteriormente, NACP se identificó como el homólogo humano de la sinucleína del género de raya eléctrica Torpedo , lo que llevó a su cambio de nombre a alfa-sinucleína humana. [ 16 ]

Expresión tisular

La alfa-sinucleína es una proteína sinucleína que se encuentra principalmente en el tejido neural , constituyendo hasta el uno por ciento de todas las proteínas en el citosol de las células cerebrales . [ 17 ] Se expresa en gran medida en las neuronas de la corteza frontal , el hipocampo , el cuerpo estriado y el bulbo olfatorio , [ 17 ] pero también puede encontrarse en las células gliales no neuronales . [ 18 ]

Se ha establecido que la alfa-sinucleína se localiza extensamente en el núcleo de las neuronas del cerebro de los mamíferos, lo que sugiere una función de la alfa-sinucleína en el núcleo. [ 19 ] Sin embargo, la sinucleína se encuentra predominantemente en las terminaciones presinápticas , tanto en forma libre como unida a la membrana, [ 20 ] con aproximadamente el 15 % de la sinucleína unida a la membrana en cualquier momento en las neuronas. [ 21 ]

También se ha demostrado que la alfa-sinucleína se localiza en las mitocondrias neuronales . [ 22 ] [ 23 ] La alfa-sinucleína se expresa en gran medida en las mitocondrias del bulbo olfatorio , el hipocampo, el cuerpo estriado y el tálamo , donde también abunda la alfa-sinucleína citosólica. Sin embargo, la corteza cerebral y el cerebelo son dos excepciones, que contienen abundante alfa-sinucleína citosólica pero niveles muy bajos de alfa-sinucleína mitocondrial. Se ha demostrado que la alfa-sinucleína se localiza en la membrana interna de las mitocondrias y que el efecto inhibidor de la alfa-sinucleína sobre la actividad del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial depende de la dosis. Por lo tanto, se sugiere que la alfa-sinucleína en las mitocondrias se expresa de manera diferencial en diferentes regiones del cerebro y que los niveles basales de alfa-sinucleína mitocondrial pueden ser un factor potencial que afecta la función mitocondrial y predispone a algunas neuronas a la degeneración. [ 23 ]

Al menos tres isoformas de sinucleína se producen mediante empalme alternativo . [ 24 ] La forma mayoritaria de la proteína, y la más investigada, es la proteína completa de 140 aminoácidos. Otras isoformas son la alfa-sinucleína-126, que carece de los residuos 41-54 debido a la pérdida del exón 3; y la alfa-sinucleína-112, [ 25 ] que carece de los residuos 103-130 debido a la pérdida del exón 5. [ 24 ]

En el sistema nervioso entérico (SNE)

Las primeras caracterizaciones de agregados de aSyn en el ENS de pacientes con EP se realizaron a finales de la década de 1980 en muestras de autopsia. [ 26 ] Aún se desconoce si los cambios en el microbioma asociados con la EP son consecuencia del proceso de la enfermedad o de la fisiopatología principal, o de ambos. [ 27 ]

Las personas diagnosticadas con diversas sinucleinopatías suelen presentar estreñimiento y otras disfunciones gastrointestinales años antes del inicio de la disfunción del movimiento. [ 28 ] En la literatura se ha informado sobre el plegamiento anómalo y la agregación de alfa-sinucleína en el sistema nervioso entérico y su correlación con la disbiosis intestinal. [ 29 ]

La alfa-sinucleína potencialmente conecta el eje intestino-cerebro en pacientes con enfermedad de Parkinson . La enfermedad de Parkinson hereditaria común se asocia con mutaciones en el gen de la alfa-sinucleína (SNCA). En el proceso de nucleación inducida, la alfa-sinucleína adquiere una estructura de lámina cruzada similar a la de otros amiloides. [ 26 ]

Las Enterobacteriaceae , muy comunes en el intestino humano, pueden producir curli , que son proteínas amiloides funcionales. La proteína amiloide desplegada CsgA, secretada por bacterias y que posteriormente se agrega extracelularmente para formar biopelículas, media la adhesión a las células epiteliales y contribuye a la defensa contra bacteriófagos , formando así las fibras de curli. La inyección oral de bacterias productoras de curli también puede potenciar la formación y agregación de la proteína amiloide Syn en ratas y nematodos de edad avanzada . La exposición a curli modula las respuestas inflamatorias del huésped en el tracto intestinal y la periferia. Estudios bioquímicos demuestran que las chaperonas bacterianas endógenas de curli pueden interactuar brevemente con Syn y controlar su agregación. [ 28 ]

Los hallazgos clínicos y patológicos respaldan la hipótesis de que la enfermedad por aSyn en la enfermedad de Parkinson se produce a través de una vía intestino-cerebro. Por lo tanto, para un diagnóstico y manejo precoces en la fase de creación y propagación de aSyn, es de suma importancia identificar la aSyn patógena en el sistema digestivo, por ejemplo, mediante biopsias del tracto gastrointestinal (TGI). [ 26 ]

Según un creciente número de investigaciones, la disbiosis intestinal puede ser un factor importante en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson al favorecer la permeabilidad intestinal, la inflamación gastrointestinal y la agregación y propagación de asyn. [ 26 ]

No solo el SNC sino también otros tejidos periféricos, como el TGI, tienen expresión fisiológica de aSyn, así como sus variantes fosforiladas. [ 30 ] Como sugieren Borghammer y Van Den Berge (2019), un enfoque es reconocer la posibilidad de subtipos de EP con varios métodos de propagación de aSyn, incluyendo una ruta que comienza en el sistema nervioso periférico (SNP) o en el SNC. [ 31 ]

Si bien el tracto gastrointestinal se ha relacionado con otros trastornos neurológicos como el trastorno del espectro autista , la depresión , la ansiedad y la enfermedad de Alzheimer , la agregación de proteínas y/o la inflamación en el intestino representan un nuevo tema de investigación en las sinucleinopatías . [ 28 ]

Estructura

La alfa-sinucleína en solución se considera una proteína intrínsecamente desordenada , es decir, carece de una única estructura 3D estable. [ 32 ] [ 33 ] Sin embargo, a partir de 2014, un número creciente de informes sugiere la presencia de estructuras parciales o estados oligoméricos mayoritariamente estructurados en la estructura en solución de la alfa-sinucleína, incluso en ausencia de lípidos. Esta tendencia también está respaldada por un gran número de mediciones de molécula única ( pinzas ópticas ) en copias únicas de alfa-sinucleína monomérica, así como en dímeros o tetrámeros de alfa-sinucleína unidos covalentemente. [ 34 ]

La alfa-sinucleína se regula positivamente de forma específica en una población discreta de terminales presinápticas del cerebro durante un período de reorganización sináptica relacionada con la adquisición. [ 35 ] Se ha demostrado que la alfa-sinucleína interactúa significativamente con la tubulina , [ 36 ] y que la alfa-sinucleína puede tener actividad como una proteína asociada a microtúbulos potencial , como tau . [ 37 ] La evidencia sugiere que la alfa-sinucleína funciona como una chaperona molecular en la formación de complejos SNARE . [ 6 ] [ 7 ] En particular, se une simultáneamente a los fosfolípidos de la membrana plasmática a través de su dominio N-terminal y a la sinaptobrevina -2 a través de su dominio C-terminal, con una importancia creciente durante la actividad sináptica. [ 38 ] De hecho, hay evidencia creciente de que la alfa-sinucleína está involucrada en el funcionamiento del aparato de Golgi neuronal y el tráfico de vesículas . [ 39 ]

Aparentemente, la alfa-sinucleína es esencial para el desarrollo normal de las funciones cognitivas. Los ratones modificados genéticamente con la inactivación dirigida de la expresión de alfa-sinucleína muestran un deterioro en el aprendizaje espacial y la memoria de trabajo. [ 40 ]

Interacción con membranas lipídicas

Se han recopilado evidencias experimentales sobre la interacción de la alfa-sinucleína con la membrana y su implicación en la composición y el recambio de la misma. El análisis del genoma de la levadura ha revelado que varios genes relacionados con el metabolismo lipídico y la fusión mitocondrial desempeñan un papel en la toxicidad de la alfa-sinucleína. [ 41 ] [ 42 ] Por el contrario, los niveles de expresión de la alfa-sinucleína pueden afectar la viscosidad y la cantidad relativa de ácidos grasos en la bicapa lipídica. [ 43 ]

Se sabe que la alfa-sinucleína se une directamente a las membranas lipídicas, asociándose con las superficies cargadas negativamente de los fosfolípidos . [ 43 ] La alfa-sinucleína forma una estructura helicoidal extendida en pequeñas vesículas unilamelares. [ 44 ] Se ha encontrado una unión preferencial a vesículas pequeñas. [ 45 ] La unión de la alfa-sinucleína a las membranas lipídicas tiene efectos complejos sobre estas últimas, alterando la estructura de la bicapa y conduciendo a la formación de pequeñas vesículas. [ 46 ] Se ha demostrado que la alfa-sinucleína dobla las membranas de vesículas de fosfolípidos cargadas negativamente y forma túbulos a partir de grandes vesículas lipídicas. [ 47 ] Usando crio-EM se demostró que estos son tubos micelares de ~5-6  nm de diámetro. [ 48 ] También se ha demostrado que la alfa-sinucleína forma partículas lipídicas en forma de disco similares a las apolipoproteínas . [ 49 ] Los estudios de EPR han demostrado que la estructura de la alfa-sinucleína depende de la superficie de unión. [ 50 ] La proteína adopta una conformación helicoidal rota en partículas de lipoproteínas, mientras que forma una estructura helicoidal extendida en vesículas lipídicas y tubos de membrana. [ 50 ] Los estudios también han sugerido una posible actividad antioxidante de la alfa-sinucleína en la membrana. [ 51 ]

Microfotografías de regiones de la sustancia negra en un paciente que muestran cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy a diferentes aumentos.

La interacción de la membrana de la alfa-sinucleína modula o afecta su tasa de agregación. [ 52 ] La modulación de la agregación mediada por la membrana es muy similar a la observada para otras proteínas amiloides como IAPP y abeta. [ 52 ] Los estados agregados de alfa-sinucleína permean la membrana de las vesículas lipídicas. [ 53 ] Se forman por interacción con ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) propensos a la peroxidación pero no con ácidos grasos monoinsaturados [ 54 ] y la unión de metales de transición que promueven la autooxidación lipídica como el hierro o el cobre provoca la oligomerización de la alfa-sinucleína. [ 55 ] La alfa-sinucleína agregada tiene una actividad específica para los lípidos peroxidados e induce la autooxidación lipídica en las membranas ricas en AGPI tanto de neuronas como de astrocitos, disminuyendo la resistencia a la apoptosis. [ 56 ] La autooxidación de lípidos se inhibe si las células se preincuban con PUFA reforzados con isótopos (D-PUFA). [ 57 ]

Función

Aunque la función de la alfa-sinucleína no se comprende bien, los estudios sugieren que desempeña un papel en la restricción de la movilidad de las vesículas sinápticas, atenuando consecuentemente el reciclaje de vesículas sinápticas y la liberación de neurotransmisores. [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 9 ] Una visión alternativa es que la alfa-sinucleína se une a VAMP2 (una sinaptobrevina ) y estabiliza los complejos SNARE ; [ 38 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] aunque estudios recientes indican que la unión alfa-sinucleína–VAMP2 es fundamental para la atenuación del reciclaje de vesículas sinápticas mediada por la alfa-sinucleína, conectando las dos visiones aparentemente divergentes. [ 9 ] También puede ayudar a regular la liberación de dopamina , un tipo de neurotransmisor que es fundamental para controlar el inicio y la finalización de los movimientos voluntarios e involuntarios. [ 5 ]

La alfa-sinucleína modula los procesos de reparación del ADN , incluida la reparación de roturas de doble cadena (DSB). [ 68 ] Los marcadores de respuesta al daño del ADN se localizan junto con la alfa-sinucleína para formar focos discretos en células humanas y cerebro de ratón. El agotamiento de la alfa-sinucleína en células humanas provoca una mayor introducción de DSB del ADN tras la exposición a bleomicina y una menor capacidad para reparar estas DSB. Además, los ratones knockout de alfa-sinucleína muestran un nivel más alto de DSB, y este problema puede aliviarse mediante la reintroducción transgénica de alfa-sinucleína humana. La alfa-sinucleína promueve la vía de reparación de DSB denominada unión de extremos no homólogos . [ 68 ] La función de reparación del ADN de la alfa-sinucleína parece estar comprometida en las neuronas que contienen inclusiones de cuerpos de Lewy , y esto puede desencadenar la muerte celular.

Función proneurogénica de la alfa-sinucleína

En algunas enfermedades neurodegenerativas , la alfa-sinucleína produce cuerpos de inclusión insolubles . Estas enfermedades, conocidas como sinucleinopatías , están relacionadas con niveles elevados de alfa-sinucleína normal o sus variantes mutantes. [ 69 ] Sin embargo, el papel fisiológico normal de Snca aún no se ha explicado completamente. De hecho, se ha demostrado que la Snca fisiológica tiene un impacto neuroprotector al inhibir la apoptosis inducida por varios tipos de estímulos apoptóticos, o al regular la expresión de proteínas involucradas en las vías apoptóticas. Recientemente se ha demostrado que la regulación positiva de la alfa-sinucleína en el giro dentado (un nicho neurogénico donde se generan nuevas neuronas a lo largo de la vida) activa las células madre, en un modelo de envejecimiento neuronal prematuro. Este modelo muestra una expresión reducida de alfa-sinucleína y una proliferación reducida de células madre, como se observa fisiológicamente durante el envejecimiento. La alfa-sinucleína exógena en el giro dentado es capaz de rescatar este defecto. Además, la alfa-sinucleína también potencia la proliferación de células neuronales progenitoras del giro dentado en ratones jóvenes de tipo salvaje. Por lo tanto, la alfa-sinucleína representa un efector para la activación de células madre y progenitoras neuronales. [ 70 ] De manera similar, se ha descubierto que la alfa-sinucleína es necesaria para mantener las células madre de la zona subventricular , otro nicho neurogénico, en un estado de ciclo. [ 71 ]

Secuencia

La estructura primaria de la alfa-sinucleína generalmente se divide en tres dominios distintos:

  • Residuos 1-60: Una región N-terminal anfipática dominada por cuatro repeticiones de 11 residuos, incluyendo la secuencia consenso KTKEGV. Esta secuencia tiene una propensión estructural a la hélice alfa similar a la de los dominios de unión a apolipoproteínas. [ 72 ] Es un terminal altamente conservado que interactúa con membranas lipídicas ácidas, y todas las mutaciones puntuales descubiertas del gen SNCA se localizan dentro de este terminal. [ 73 ]
  • Residuos 61-95: Una región hidrofóbica central que incluye la región del componente no amiloide-β (NAC), involucrada en la agregación de proteínas. [ 13 ] Este dominio es único de la alfa-sinucleína dentro de la familia de las sinucleínas. [ 74 ]
  • Residuos 96-140: una región altamente ácida y rica en prolina que no presenta una propensión estructural definida. Este dominio desempeña un papel importante en la función, la solubilidad y la interacción de la alfa-sinucleína con otras proteínas . [ 75 ] [ 38 ]

actividad autoproteolítica

El uso de espectrometría de masas de movilidad iónica de alta resolución (IMS-MS) en alfa-sinucleína purificada por HPLC in vitro ha demostrado que la alfa-sinucleína es autoproteolítica (autoproteolítica ) , generando una variedad de fragmentos de bajo peso molecular al incubarse. [ 76 ] Se encontró que la proteína de 14,46 kDa genera numerosos fragmentos más pequeños, incluidos fragmentos de 12,16 kDa ( aminoácidos 14–133) y 10,44 kDa (40–140) formados por truncamiento C- y N-terminal y un fragmento C-terminal de 7,27 kDa (72–140). El fragmento de 7,27 kDa, que contiene la mayor parte de la región NAC, se agregó considerablemente más rápido que la alfa-sinucleína de longitud completa. Es posible que estos productos autoproteolíticos jueguen un papel como intermediarios o cofactores en la agregación de alfa-sinucleína in vivo .    

Importancia clínica

Tinción positiva de α-sinucleína en un cuerpo de Lewy de un paciente con enfermedad de Parkinson.

La alfa-sinucleína, al no tener una estructura terciaria única y bien definida, es una proteína intrínsecamente desordenada , [ 77 ] [ 78 ] con un valor de pI de 4,7, [ 79 ] que, bajo ciertas condiciones patológicas, puede plegarse incorrectamente de manera que exponga sus residuos hidrofóbicos centrales al medio intracelular, lo que brinda la oportunidad para que ocurran interacciones hidrofóbicas con una proteína similar, igualmente expuesta. [ 78 ] Esto podría conducir al autoensamblaje y la posterior agregación en grandes fibrillas insolubles conocidas como amiloides . [ 78 ] La conversión de la alfa-sinucleína soluble en estructuras fibrilares de lámina β cruzada altamente ordenadas no sigue, como se pensaba anteriormente, un mecanismo de dos pasos, sino que ocurre a través de una serie de intermediarios oligoméricos solubles transitorios . [ 80 ] [ 81 ] En 2011, dos grupos publicaron sus hallazgos de que la α-sinucleína no mutada forma un tetrámero plegado estable que resiste la agregación , afirmando que este tetrámero plegado representaba la estructura in vivo relevante en las células, [ 82 ] [ 83 ] liberando así a la alfa-sinucleína de su estado desordenado. Los defensores de la hipótesis del tetrámero argumentaron que el entrecruzamiento in vivo en bacterias, neuronas primarias y células de eritroleucemia humana confirmaba la presencia de especies tetraméricas lábiles. [ 84 ] [ 85 ] [ 86 ] Sin embargo, a pesar de los numerosos informes de RMN intracelular que demuestran que la alfa-sinucleína es de hecho monomérica y desordenada en células intactas de E. coli , [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ] [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ] sigue siendo un tema de debate en el campo a pesar de una montaña cada vez mayor de informes contradictorios. [ 91 ] [ 95 ] [ 96 ] No obstante, la alfa-sinucleína se agrega para formar fibrillas insolubles en condiciones patológicas caracterizadas por cuerpos de Lewy , comoEnfermedad de Parkinson , demencia con cuerpos de Lewy y atrofia multisistémica . [ 97 ] [ 98 ] Estos trastornos se conocen como sinucleinopatías . Los modelos in vitro de sinucleinopatías revelaron que la agregación de alfa-sinucleína puede conducir a varios trastornos celulares que incluyen deterioro de los microtúbulos, disfunciones sinápticas y mitocondriales, estrés oxidativo , así como desregulación de la señalización de calcio, la vía proteasomal y lisosómica. [ 99 ] La alfa-sinucleína es el componente estructural principal de las fibrillas de los cuerpos de Lewy. Ocasionalmente, los cuerpos de Lewy contienen proteína tau ; [ 100 ] sin embargo, la alfa-sinucleína y la tau constituyen dos subconjuntos distintos de filamentos en los mismos cuerpos de inclusión. [ 101 ] La patología de la alfa-sinucleína también se encuentra en casos esporádicos y familiares con enfermedad de Alzheimer. [ 102 ] El ensayo de amplificación de semillas de alfa-sinucleína (SAA) utilizando líquido cefalorraquídeo demostró un alto rendimiento diagnóstico para distinguir las sinucleinopatías con cuerpos de Lewy de los sujetos control. [ 103 ] Además, la cinética del SAA está asociada con el deterioro cognitivo y predice el desarrollo de demencia. [ 104 ]

El mecanismo de agregación de la alfa-sinucleína es incierto. Existe evidencia de un intermedio estructurado rico en estructura beta que puede ser el precursor de la agregación y, en última instancia, de los cuerpos de Lewy. [ 105 ] Un estudio de molécula única en 2008 sugiere que la alfa-sinucleína existe como una mezcla de conformaciones no estructuradas, alfa-hélice y ricas en lámina beta en equilibrio. Las mutaciones o las condiciones de tampón que se sabe que mejoran la agregación aumentan fuertemente la población de la conformación beta, lo que sugiere que esta podría ser una conformación relacionada con la agregación patogénica. [ 106 ] Una teoría es que la mayoría de los agregados de alfa-sinucleína se encuentran en la presinapsis como depósitos más pequeños que causan disfunción sináptica. [ 107 ] Entre las estrategias para tratar las sinucleinopatías se encuentran compuestos que inhiben la agregación de la alfa-sinucleína. Se ha demostrado que la molécula pequeña cuminaldehído inhibe la fibrilación de la alfa-sinucleína. [ 108 ] El virus de Epstein-Barr ha sido implicado en estos trastornos. [ 109 ]

En casos raros de formas familiares de la enfermedad de Parkinson , existe una mutación en el gen que codifica la alfa-sinucleína. Hasta el momento se han identificado cinco mutaciones puntuales : A53T , [ 110 ] A30P, [ 111 ] E46K, [ 112 ] H50Q, [ 113 ] y G51D; [ 114 ] sin embargo, en total, diecinueve mutaciones en el gen SNCA se han asociado con parkinsonismo: A18T, A29S, A53E, A53V, E57A, V15A, T72M, L8I, V15D, M127I, P117S, M5T, G93A, E83Q y A30G. [ 115 ]

Se ha informado que algunas mutaciones influyen en los pasos de iniciación y amplificación del proceso de agregación. [ 116 ] [ 117 ] La duplicación y triplicación genómica del gen parecen ser una causa rara de enfermedad de Parkinson en otros linajes, aunque más común que las mutaciones puntuales. [ 118 ] [ 119 ] Por lo tanto, ciertas mutaciones de alfa-sinucleína pueden hacer que forme fibrillas similares al amiloide que contribuyen a la enfermedad de Parkinson. La sobreexpresión de alfa-sinucleína humana de tipo salvaje o mutante A53T en primates impulsa la deposición de alfa-sinucleína en el mesencéfalo ventral, la degeneración del sistema dopaminérgico y el deterioro del rendimiento motor. [ 120 ] Aunque la acumulación y agregación de alfa-sinucleína en la mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson resultan principalmente de mecanismos postranscripcionales, dirigir su producción sigue siendo un enfoque terapéutico potencial. [ 121 ] Las investigaciones indican que el microARN-7 y la pequeña molécula natural quercetina pueden reducir los niveles de alfa-sinucleína en condiciones experimentales. [ 122 ]

Ciertas secciones de la proteína alfa-sinucleína pueden desempeñar un papel en las tauopatías . [ 123 ] [ 124 ] [ 125 ]

En niños con trastornos del espectro autista, se ha observado que los niveles séricos de alfa-sinucleína son significativamente más elevados. [ 126 ] En estudios piloto clínicos se ha descrito una correlación con niveles más altos de E. coli y un microbioma intestinal proinflamatorio en estos pacientes, así como un enfoque terapéutico mediante polisacáridos modificadores de la enfermedad. [ 127 ]

Una forma priónica de la proteína alfa-sinucleína puede ser un agente causal de la enfermedad atrofia multisistémica . [ 128 ] [ 129 ] [ 130 ]

Eventos en la toxicidad de la α-sinucleína. [ 131 ]

Se han descrito agregados amiloides autorreplicantes "similares a priones" de alfa-sinucleína que son invisibles al colorante amiloide tioflavina T y que pueden propagarse rápidamente en neuronas in vitro e in vivo. [ 132 ]

Los anticuerpos contra la alfa-sinucleína han reemplazado a los anticuerpos contra la ubiquitina como el estándar de oro para la inmunotinción de los cuerpos de Lewy. [ 133 ] El panel central de la figura de la derecha muestra la principal vía de agregación de proteínas. La α-sinucleína monomérica se encuentra desplegada de forma nativa en solución, pero también puede unirse a las membranas en forma de hélice α. Parece probable que estas dos especies existan en equilibrio dentro de la célula, aunque esto no está demostrado. A partir de trabajos in vitro, es claro que el monómero desplegado puede agregarse primero en pequeñas especies oligoméricas que pueden estabilizarse mediante interacciones tipo lámina β y luego en fibrillas insolubles de mayor peso molecular. En un contexto celular, hay cierta evidencia de que la presencia de lípidos puede promover la formación de oligómeros: la α-sinucleína también puede formar estructuras anulares, similares a poros, que interactúan con las membranas, permitiendo que pequeñas moléculas se transloquen de un lado de la membrana al otro a través del oligómero hueco. [ 134 ] La deposición de α-sinucleína en estructuras patológicas como los cuerpos de Lewy es probablemente un evento tardío que ocurre en algunas neuronas. En el lado izquierdo se muestran algunos de los modificadores conocidos de este proceso. La actividad eléctrica en las neuronas cambia la asociación de α-sinucleína con vesículas y también puede estimular la polo-like quinasa 2 (PLK2), que se ha demostrado que fosforila la α-sinucleína en Ser 129. También se ha propuesto que otras quinasas estén involucradas. Además de la fosforilación, la truncación a través de proteasas como las calpaínas y la nitración, probablemente a través del óxido nítrico (NO) u otras especies reactivas de nitrógeno que están presentes durante la inflamación, todas modifican la sinucleína de manera que tenga una mayor tendencia a agregarse. La adición de ubiquitina (mostrada como un punto negro) a los cuerpos de Lewy es probablemente un proceso secundario a la deposición. A la derecha se muestran algunos de los objetivos celulares propuestos para la toxicidad mediada por α-sinucleína, que incluyen (de arriba abajo) el transporte entre el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi, las vesículas sinápticas, las mitocondrias, los lisosomas y otros mecanismos proteolíticos. En cada uno de estos casos, se propone que la α-sinucleína tiene efectos perjudiciales, enumerados debajo de cada flecha, aunque por el momento no está claro si alguno de ellos es necesario o suficiente para la toxicidad en las neuronas.

Interacciones proteína-proteína

Se ha demostrado que la alfa-sinucleína interactúa con

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000145335 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000025889 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 3 4 5 "SNCA" . Genetics Home Reference . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. 12 de noviembre de 2013. Recuperado el 14 de noviembre de 2013 .
  6. ^ Bonini NM, Giasson BI (noviembre de 2005). "Atrapando la función de la alfa-sinucleína" . Celúla . 123 (3): 359– 361. doi : 10.1016/j.cell.2005.10.017 . PMID 16269324 . S2CID 18772904 .  
  7. 1 2 Chandra S, Gallardo G, Fernández-Chacón R, Schlüter OM, Südhof TC (noviembre de 2005). "La alfa-sinucleína coopera con CSPalfa en la prevención de la neurodegeneración" . Cell . 123 ( 3): 383– 396. doi : 10.1016/j.cell.2005.09.028 . PMID 16269331. S2CID 18173864 .  
  8. ↑ Chandra S, Chen X, Rizo J, Jahn R, Südhof TC (abril de 2003). "Una hélice alfa rota en la alfa-sinucleína plegada" . The Journal of Biological Chemistry . 278 (17): 15313– 15318. doi : 10.1074/jbc.M213128200 . PMID 12586824. S2CID 27116894 .  
  9. 1 2 3 Sun J, Wang L, Bao H, Premi S, Das U, Chapman ER, et al. (junio de 2019). "Cooperación funcional de α-sinucleína y VAMP2 en el reciclaje de vesículas sinápticas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 116 (23): 11113– 11115. Bibcode : 2019PNAS..11611113S . doi : 10.1073/pnas.1903049116 . PMC 6561242. PMID 31110017 .   
  10. ↑ Atias M, Tevet Y, Sun J, Stavsky A, Tal S, Kahn J, et al. (junio de 2019). " Las sinapsinas regulan las funciones de la α-sinucleína" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 116 (23): 11116– 11118. Bibcode : 2019PNAS..11611116A . doi : 10.1073/pnas.1903054116 . PMC 6561288. PMID 31110014 .   
  11. ^ Spillantini MG, Schmidt ML, Lee VM, Trojanowkski JQ, Jakes R, Goedert M (28 de agosto de 1997). "α-Sinucleína en cuerpos de Lewy" . Naturaleza . 388 (6645): 839– 840. Bibcode : 1997Natur.388..839G . doi : 10.1038/42166 . PMID 9278044 . S2CID 4419837 .  
  12. ↑ Zigmond MJ, Coyle JT, Rowland JP (2015). Neurobiología de los trastornos cerebrales: bases biológicas de los trastornos neurológicos y psiquiátricos . Londres: Academic Press. ISBN 978-0-12-398280-3OCLC 896232309​​ 
  13. 1 2 3 Uéda K, Fukushima H, Masliah E, Xia Y, Iwai A, Yoshimoto M, et al. (diciembre de 1993). "Clonación molecular de ADNc que codifica un componente no reconocido del amiloide en la enfermedad de Alzheimer" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 90 (23): 11282– 11286. Bibcode : 1993PNAS...9011282U . doi : 10.1073 / pnas.90.23.11282 . PMC 47966. PMID 8248242 .   
  14. ↑ Xia Y, Saitoh T, Uéda K, Tanaka S, Chen X, Hashimoto M, et al. (octubre de 2001). "Caracterización del gen de la alfa-sinucleína humana: estructura genómica, sitio de inicio de la transcripción, región promotora y polimorfismos" . Journal of Alzheimer's Disease . 3 (5): 485– 494. doi : 10.3233/JAD-2001-3508 . PMID 12214035. Archivado del original el 14 de mayo de 2016. Recuperado el 19 de febrero de 2009 .  
  15. ↑ Xia Y, Saitoh T, Uéda K, Tanaka S, Chen X, Hashimoto M, et al. (2002). "Caracterización del gen de la alfa-sinucleína humana: estructura genómica, sitio de inicio de la transcripción, región promotora y polimorfismos: errata p489 Fig 3" . J. Alzheimer's Dis . 4 (4): 337. Archivado del original el 14 de mayo de 2016. Recuperado el 19 de febrero de 2009 . 
  16. ↑ Jakes R, Spillantini MG, Goedert M (mayo de 1994). "Identificación de dos sinucleínas distintas del cerebro humano" . FEBS Letters . 345 (1): 27– 32. Bibcode : 1994FEBSL.345...27J . doi : 10.1016 / 0014-5793(94)00395-5 . PMID 8194594. S2CID 36840279 .  
  17. 1 2 Iwai A, Masliah E, Yoshimoto M, Ge N, Flanagan L, de Silva HA, et al. (febrero de 1995). "La proteína precursora del componente beta no A del amiloide de la enfermedad de Alzheimer es una proteína presináptica del sistema nervioso central" . Neuron . 14 ( 2): 467– 475. doi : 10.1016/0896-6273(95)90302-X . PMID 7857654. S2CID 17941420 .   
  18. ↑ Filippini A, Gennarelli M, Russo I (marzo de 2019). "α-Sinucleína y glía en la enfermedad de Parkinson: ¿ un dúo beneficioso o perjudicial para el sistema endolisosomal?" . Neurobiología celular y molecular . 39 (2): 161– 168. doi : 10.1007/s10571-019-00649-9 . PMC 11469870. PMID 30637614. S2CID 58006790 .   
  19. ↑ Yu S, Li X, Liu G, Han J, Zhang C, Li Y, et al. (marzo de 2007). "Localización nuclear extensa de alfa-sinucleína en neuronas cerebrales normales de rata revelada por un nuevo anticuerpo monoclonal". Neuroscience . 145 ( 2): 539– 555. doi : 10.1016/j.neuroscience.2006.12.028 . PMID 17275196. S2CID 37294944 .   
  20. ↑ McLean PJ, Kawamata H, Ribich S, Hyman BT (marzo de 2000). "Asociación de membrana y conformación proteica de la alfa-sinucleína en neuronas intactas. Efecto de mutaciones vinculadas a la enfermedad de Parkinson" . The Journal of Biological Chemistry . 275 (12): 8812–8816 . doi : 10.1074/jbc.275.12.8812 . PMID 10722726 . 
  21. ↑ Lee HJ, Choi C, Lee SJ (enero de 2002). "La alfa-sinucleína unida a la membrana tiene una alta propensión a la agregación y la capacidad de iniciar la agregación de la forma citosólica" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (1): 671– 678. doi : 10.1074/jbc.M107045200 . PMID 11679584. S2CID 10438997 .  
  22. ↑ Zhang L, Zhang C, Zhu Y, Cai Q, Chan P, Uéda K, et al. (diciembre de 2008). "Análisis semicuantitativo de alfa-sinucleína en grupos subcelulares de neuronas del cerebro de rata: un estudio de microscopía electrónica inmunogold utilizando un anticuerpo monoclonal específico del extremo C". Brain Research . 1244 : 40–52 . doi : 10.1016/j.brainres.2008.08.067 . PMID 18817762. S2CID 1737088 .   
  23. 1 2 Liu G, Zhang C, Yin J, Li X, Cheng F, Li Y, et al. (mayo de 2009). "La alfa-sinucleína se expresa diferencialmente en las mitocondrias de diferentes regiones del cerebro de rata y regula negativamente la actividad del complejo I de forma dosis-dependiente". Neuroscience Letters . 454 (3): 187– 192. doi : 10.1016/j.neulet.2009.02.056 . PMID 19429081. S2CID 45120745 .   
  24. 1 2 Beyer K (septiembre de 2006). " Estructura de la alfa-sinucleína, modificación postraduccional y empalme alternativo como potenciadores de la agregación". Acta Neuropathologica . 112 (3): 237– 251. doi : 10.1007/s00401-006-0104-6 . PMID 16845533. S2CID 1367846 .  
  25. ↑ Uéda K, Saitoh T, Mori H (diciembre de 1994). "Empalme alternativo dependiente del tejido del ARNm para NACP, el precursor del componente beta no A del amiloide de la enfermedad de Alzheimer". Biochemical and Biophysical Research Communications . 205 (2): 1366– 1372. Bibcode : 1994BBRC..205.1366U . doi : 10.1006/bbrc.1994.2816 . PMID 7802671 . 
  26. 1 2 3 4 Schaeffer E, Kluge A, Böttner M, Zunke F, Cossais F, Berg D, et al. (2020). "La alfa-sinucleína conecta el eje intestino-cerebro en pacientes con enfermedad de Parkinson: una perspectiva sobre aspectos clínicos, patología celular y metodología analítica" . Frontiers in Cell and Developmental Biology . 8 573696. doi : 10.3389/fcell.2020.573696 . PMC 7509446. PMID 33015066 .   
  27. ↑ Anis E, Xie A, Brundin L, Brundin P (febrero de 2022). "Analizando hallazgos recientes: alfa-sinucleína intestinal, cambios en el microbioma en la enfermedad de Parkinson". Trends in Endocrinology and Metabolism . 33 (2): 147– 157. doi : 10.1016/j.tem.2021.11.005 . PMID 34949514. S2CID 245351514 .  
  28. 1 2 3 Sampson TR, Challis C, Jain N, Moiseyenko A, Ladinsky MS, Shastri GG, et al. (febrero de 2020). Chiu IM, Garrett WS, Desjardins M (eds.). "Un amiloide bacteriano intestinal promueve la agregación de α-sinucleína y el deterioro motor en ratones" . eLife . 9 e53111 . doi : 10.7554/eLife.53111 . PMC 7012599. PMID 32043464 .   
  29. ↑ Ikewaki N, Hegde ML, Rao K, Raghavan K, Yamamoto N, Ichiyama K, et al. (2025). "Abordaje del plegamiento incorrecto de la α-sinucleína a través del microbioma intestinal; estrategias para el manejo de afecciones neurológicas" . Future Neurology . 20 2505398. doi : 10.1080/14796708.2025.2505398 . 
  30. ↑ Barrenschee M, Zorenkov D, Böttner M, Lange C, Cossais F, Scharf AB, et al. (enero de 2017). " Patrón distintivo de agregados de fosfo-alfa-sinucleína entérica y perfiles de expresión génica en pacientes con enfermedad de Parkinson" . Acta Neuropathologica Communications . 5 (1) 1. doi : 10.1186/s40478-016-0408-2 . PMC 5217296. PMID 28057070 .   
  31. ↑ Borghammer P, Van Den Berge N (30 de octubre de 2019). "Enfermedad de Parkinson con afectación cerebral frente a enfermedad de Parkinson con afectación intestinal: una hipótesis" . Journal of Parkinson's Disease . 9 (s2): S281– S295. doi : 10.3233/jpd-191721 . PMC 6839496. PMID 31498132 .  
  32. ^ van Rooijen BD, van Leijenhorst-Groener KA, Claessens MM, Subramaniam V (diciembre de 2009). "La fluorescencia del triptófano revela características estructurales de los oligómeros de alfa-sinucleína" (PDF) . Revista de biología molecular . 394 (5): 826– 833. doi : 10.1016/j.jmb.2009.10.021 . PMID 19837084 . S2CID 36085937 .  
  33. ↑ Weinreb PH, Zhen W, Poon AW, Conway KA, Lansbury PT (octubre de 1996). "NACP, una proteína implicada en la enfermedad de Alzheimer y el aprendizaje, se encuentra desplegada de forma nativa". Biochemistry . 35 (43): 13709– 13715. Bibcode : 1996Bioc...3513709W . doi : 10.1021/bi961799n . PMID 8901511 . 
  34. ↑ Neupane K, Solanki A, Sosova I, Belov M, Woodside MT (enero de 2014). "Diversas estructuras metaestables formadas por pequeños oligómeros de α-sinucleína analizadas mediante espectroscopia de fuerza" . PLOS ONE . 9 (1) e86495. Bibcode : 2014PLoSO...986495N . doi : 10.1371/journal.pone.0086495 . PMC 3901707. PMID 24475132 .  
  35. ↑ George JM, Jin H, Woods WS, Clayton DF (agosto de 1995). "Caracterización de una nueva proteína regulada durante el período crítico para el aprendizaje del canto en el pinzón cebra" . Neuron . 15 ( 2): 361–372 . doi : 10.1016/0896-6273(95)90040-3 . PMID 7646890. S2CID 11421888 .  
  36. ↑ Alim MA, Hossain MS, Arima K, Takeda K, Izumiyama Y, Nakamura M, et al. (enero de 2002). "La tubulina inicia la formación de fibrillas de alfa-sinucleína" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (3): 2112– 2117. doi : 10.1074/jbc.M102981200 . PMID 11698390. S2CID 84374030 .   
  37. ↑ Alim MA, Ma QL, Takeda K, Aizawa T, Matsubara M, Nakamura M, et al. (agosto de 2004). "Demostración de la función de la alfa-sinucleína como proteína funcional asociada a los microtúbulos". Journal of Alzheimer's Disease . 6 (4): 435–42 , discusión 443–9. doi : 10.3233/JAD-2004-6412 . PMID 15345814 .  
  38. 1 2 3 Burré J, Sharma M, Tsetsenis T, Buchman V, Etherton MR, Südhof TC (septiembre de 2010). " La alfa-sinucleína promueve el ensamblaje del complejo SNARE in vivo e in vitro" . Science . 329 (5999). Nueva York, NY: 1663–1667 . Bibcode : 2010Sci...329.1663B . doi : 10.1126/science.1195227 . PMC 3235365. PMID 20798282 .  
  39. ↑ Cooper AA, Gitler AD, Cashikar A, Haynes CM, Hill KJ, Bhullar B, et al. (julio de 2006). "La alfa-sinucleína bloquea el tráfico ER-Golgi y Rab1 rescata la pérdida neuronal en modelos de Parkinson" . Science . 313 (5785). Nueva York, NY: 324–328 . Bibcode : 2006Sci...313..324C . doi : 10.1126 /science.1129462 . PMC 1983366. PMID 16794039 .   
  40. ↑ Kokhan VS, Afanasyeva MA, Van'kin GI (mayo de 2012). "Los ratones knockout de α-sinucleína presentan deterioros cognitivos". Behavioural Brain Research . 231 (1): 226– 230. doi : 10.1016/j.bbr.2012.03.026 . PMID 22469626. S2CID 205884600 .  
  41. ↑ Tauro M (4 de febrero de 2019). La toxicidad de la alfa-sinucleína es causada por una disfunción mitocondrial . Repositorio electrónico de tesis y disertaciones (Tesis).
  42. ↑ Willingham S, Outeiro TF, DeVit MJ, Lindquist SL, Muchowski PJ (diciembre de 2003). "Genes de levadura que mejoran la toxicidad de un fragmento mutante de huntingtina o alfa-sinucleína". Science . 302 (5651). Nueva York, NY: 1769– 1772. Bibcode : 2003Sci...302.1769W . doi : 10.1126/science.1090389 . PMID 14657499 . S2CID 43221047 .  
  43. 1 2 Uversky VN (octubre de 2007). "Neuropatología, bioquímica y biofísica de la agregación de alfa-sinucleína". Journal of Neurochemistry . 103 (1): 17– 37. doi : 10.1111/j.1471-4159.2007.04764.x . PMID 17623039. S2CID 85334400 .  
  44. ↑ Jao CC, Hegde BG, Chen J, Haworth IS, Langen R (diciembre de 2008). "Estructura de la alfa-sinucleína unida a la membrana a partir del marcaje de espín dirigido al sitio y el refinamiento computacional" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (50): 19666– 19671. Bibcode : 2008PNAS..10519666J . doi : 10.1073/pnas.0807826105 . PMC 2605001. PMID 19066219 .  
  45. ↑ Zhu M, Li J, Fink AL (octubre de 2003). "La asociación de alfa-sinucleína con las membranas afecta la estructura de la bicapa, la estabilidad y la formación de fibrillas" . The Journal of Biological Chemistry . 278 (41): 40186– 40197. doi : 10.1074/jbc.M305326200 . PMID 12885775. S2CID 41555488 .  
  46. ↑ Madine J, Doig AJ, Middleton DA (mayo de 2006). "Un estudio de los efectos regionales de la alfa-sinucleína en la organización y estabilidad de las bicapas de fosfolípidos". Biochemistry . 45 (18): 5783– 5792. doi : 10.1021/bi052151q . PMID 16669622 . 
  47. ^ Varkey J, Isas JM, Mizuno N, Jensen MB, Bhatia VK, Jao CC y col. (octubre de 2010). "La inducción y tubulación de la curvatura de la membrana son características comunes de las sinucleínas y apolipoproteínas" . La Revista de Química Biológica . 285 (42): 32486– 32493. doi : 10.1074/jbc.M110.139576 . PMC 2952250 . PMID 20693280 .   
  48. ↑ Mizuno N, Varkey J, Kegulian NC, Hegde BG, Cheng N, Langen R, et al. (agosto de 2012). "Remodelación de vesículas lipídicas en micelas cilíndricas por α-sinucleína en una conformación α-helicoidal extendida" . The Journal of Biological Chemistry . 287 (35): 29301– 29311. doi : 10.1074/jbc.M112.365817 . PMC 3436199. PMID 22767608 .   
  49. ↑ Varkey J, Mizuno N, Hegde BG, Cheng N, Steven AC, Langen R (junio de 2013). "Oligómeros de α-sinucleína con conformación helicoidal rota forman nanopartículas de lipoproteínas" . The Journal of Biological Chemistry . 288 (24): 17620– 17630. doi : 10.1074/jbc.M113.476697 . PMC 3682563. PMID 23609437 .  
  50. 1 2 Varkey J, Langen R (julio de 2017). "Remodelación de membrana por proteínas amiloidogénicas y no amiloidogénicas estudiada mediante EPR" . Journal of Magnetic Resonance . 280. San Diego, California: 127–139 . Bibcode : 2017JMagR.280..127V . doi : 10.1016/j.jmr.2017.02.014 . PMC 5461824. PMID 28579098 .  
  51. ↑ Zhu M, Qin ZJ, Hu D, Munishkina LA, Fink AL (julio de 2006). "La alfa-sinucleína puede funcionar como antioxidante previniendo la oxidación de lípidos insaturados en vesículas". Biochemistry . 45 (26): 8135– 8142. doi : 10.1021/bi052584t . PMID 16800638 . 
  52. 1 2 Rawat A, Langen R, Varkey J (septiembre de 2018). "Membranas como moduladores del plegamiento incorrecto de la proteína amiloide y objetivo de toxicidad" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes . 1860 (9): 1863– 1875. doi : 10.1016/j.bbamem.2018.04.011 . PMC 6203680. PMID 29702073 .  
  53. ↑ Flagmeier P, De S, Wirthensohn DC, Lee SF, Vincke C, Muyldermans S, et al. (junio de 2017). "Medición ultrasensible del influjo de Ca 2+ en vesículas lipídicas inducido por agregados proteicos" . Angewandte Chemie . 56 (27 ) . Edición internacional en inglés: 7750–7754 . Bibcode : 2017ACIE...56.7750F . doi : 10.1002/anie.201700966 . PMC 5615231. PMID 28474754 .   
  54. ↑ Sharon R, Bar-Joseph I, Frosch MP, Walsh DM, Hamilton JA, Selkoe DJ (febrero de 2003). "La formación de oligómeros altamente solubles de alfa-sinucleína está regulada por ácidos grasos y aumenta en la enfermedad de Parkinson" . Neuron . 37 (4): 583– 595. doi : 10.1016/s0896-6273(03)00024-2 . PMID 12597857. S2CID 1604719 .  
  55. ↑ Amer DA, Irvine GB, El-Agnaf OM (agosto de 2006). "Inhibidores de la oligomerización y toxicidad de la alfa-sinucleína: una estrategia terapéutica futura para la enfermedad de Parkinson y trastornos relacionados". Experimental Brain Research . 173 (2): 223– 233. doi : 10.1007/s00221-006-0539-y . PMID 16733698. S2CID 24760126 .  
  56. ↑ Ruipérez V, Darios F, Davletov B (octubre de 2010). "Alfa-sinucleína, lípidos y enfermedad de Parkinson". Progress in Lipid Research . 49 (4): 420– 428. doi : 10.1016/j.plipres.2010.05.004 . PMID 20580911 . 
  57. ↑ Angelova PR, Horrocks MH, Klenerman D, Gandhi S, Abramov AY, Shchepinov MS (mayo de 2015). "La peroxidación lipídica es esencial para la muerte celular inducida por α-sinucleína" . Journal of Neurochemistry . 133 (4): 582– 589. doi : 10.1111/jnc.13024 . PMC 4471127. PMID 25580849 .  
  58. ↑ Larsen KE, Schmitz Y, Troyer MD, Mosharov E, Dietrich P, Quazi AZ, et al. (noviembre de 2006). "La sobreexpresión de alfa-sinucleína en células PC12 y cromafines altera la liberación de catecolaminas al interferir con un paso tardío en la exocitosis" . The Journal of Neuroscience . 26 (46): 11915– 11922. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3821-06.2006 . PMC 6674868. PMID 17108165 .   
  59. ↑ Nemani VM, Lu W, Berge V, Nakamura K, Onoa B, Lee MK, et al. (enero de 2010). " El aumento de la expresión de alfa-sinucleína reduce la liberación de neurotransmisores al inhibir la reagrupación de vesículas sinápticas después de la endocitosis" . Neuron . 65 (1): 66–79 . doi : 10.1016/j.neuron.2009.12.023 . PMC 3119527. PMID 20152114 .   
  60. ↑ Scott DA, Tabarean I, Tang Y, Cartier A, Masliah E, Roy S (junio de 2010). "Una cascada patológica que conduce a la disfunción sináptica en la neurodegeneración inducida por alfa-sinucleína" . The Journal of Neuroscience . 30 (24): 8083– 8095. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1091-10.2010 . PMC 2901533. PMID 20554859 .  
  61. ↑ Scott D, Roy S (julio de 2012). "La α-sinucleína inhibe la movilidad de las vesículas intersinápticas y mantiene la homeostasis del reservorio de reciclaje" . The Journal of Neuroscience . 32 (30): 10129– 10135. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0535-12.2012 . PMC 3426499. PMID 22836248 .  
  62. ↑ Vargas KJ, Makani S, Davis T, Westphal CH, Castillo PE, Chandra SS (julio de 2014). "Las sinucleínas regulan la cinética de la endocitosis de vesículas sinápticas" . The Journal of Neuroscience . 34 (28): 9364– 9376. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4787-13.2014 . PMC 4087213. PMID 25009269 .  
  63. ↑ Wang L, Das U, Scott DA, Tang Y, McLean PJ, Roy S (octubre de 2014). "Los multímeros de α-sinucleína agrupan las vesículas sinápticas y atenúan el reciclaje" . Current Biology . 24 (19): 2319– 2326. Bibcode : 2014CBio...24.2319W . doi : 10.1016/j.cub.2014.08.027 . PMC 4190006. PMID 25264250 .  
  64. ↑ Burré J, Sharma M, Südhof TC (marzo de 2018). "Biología celular y fisiopatología de la α-sinucleína" . Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 8 (3) a024091. doi : 10.1101/cshperspect.a024091 . PMC 5519445. PMID 28108534 .  
  65. ↑ Burré J, Sharma M, Südhof TC (octubre de 2012). "Mutagénesis sistemática de la α-sinucleína revela requisitos de secuencia distintos para actividades fisiológicas y patológicas" . The Journal of Neuroscience . 32 (43): 15227– 15242. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3545-12.2012 . PMC 3506191. PMID 23100443 .  
  66. ↑ Burré J, Sharma M, Südhof TC (octubre de 2014). "La α-sinucleína se ensambla en multímeros de orden superior al unirse a la membrana para promover la formación del complejo SNARE" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (40): E4274– E4283. Bibcode : 2014PNAS..111E4274B . doi : 10.1073/pnas.1416598111 . PMC 4210039. PMID 25246573 .  
  67. ↑ Diao J, Burré J, Vivona S, Cipriano DJ, Sharma M, Kyoung M, et al. (abril de 2013). "La α-sinucleína nativa induce la agrupación de mímicos de vesículas sinápticas mediante la unión a fosfolípidos y sinaptobrevina-2/VAMP2" . eLife . 2 e00592. doi : 10.7554/eLife.00592 . PMC 3639508. PMID 23638301 .   
  68. 1 2 Schaser AJ, Osterberg VR, Dent SE, Stackhouse TL, Wakeham CM, Boutros SW, et al. (julio de 2019). "La alfa-sinucleína es una proteína de unión al ADN que modula la reparación del ADN con implicaciones para los trastornos de cuerpos de Lewy" . Scientific Reports . 9 (1) 10919. Bibcode : 2019NatSR...910919S . doi : 10.1038/s41598-019-47227- z . PMC 6662836. PMID 31358782 .   
  69. ↑ Ryskalin L, Busceti CL, Limanaqi F, Biagioni F, Gambardella S, Fornai F (2018). "Un enfoque en los efectos beneficiosos de la alfa-sinucleína y una reevaluación de las sinucleinopatías" . Current Protein & Peptide Science . 19 (6): 598– 611. doi : 10.2174/1389203718666171117110028 . PMC 5925871. PMID 29150919 .  
  70. ↑ Micheli L, Creanza TM, Ceccarelli M, D'Andrea G, Giacovazzo G, Ancona N, et al. (2021). "Análisis del transcriptoma en un modelo de ratón de envejecimiento prematuro del giro dentado: el rescate del déficit de alfa-sinucleína mediante expresión impulsada por virus o mediante carrera restaura la neurogénesis defectuosa" . Frontiers in Cell and Developmental Biology . 9 696684. doi : 10.3389/fcell.2021.696684 . PMC 8415876. PMID 34485283 .   
  71. ↑ Perez-Villalba A, Sirerol-Piquer MS, Belenguer G, Soriano-Cantón R, Muñoz-Manchado AB, Villadiego J, et al. (enero de 2018). "El regulador sináptico α-sinucleína en las fibras dopaminérgicas es esencial para el mantenimiento de las células madre neurales subependimarias" . The Journal of Neuroscience . 38 (4): 814– 825. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2276-17.2017 . PMC 6596232. PMID 29217686 .   
  72. ↑ Clayton DF, George JM (junio de 1998). "Las sinucleínas: una familia de proteínas implicadas en la función sináptica, la plasticidad, la neurodegeneración y la enfermedad". Trends in Neurosciences . 21 (6): 249– 254. doi : 10.1016/S0166-2236( 97 )01213-7 . PMID 9641537. S2CID 20654921 .  
  73. ↑ Bussell R, Eliezer D (junio de 2003). "Un papel estructural y funcional para las repeticiones de 11 mer en la alfa-sinucleína y otras proteínas de unión a lípidos intercambiables". Journal of Molecular Biology . 329 (4): 763– 778. doi : 10.1016/S0022-2836(03)00520-5 . PMID 12787676 . 
  74. ↑ Uchihara T, Giasson BI (enero de 2016). "Propagación de la patología de la alfa-sinucleína: hipótesis, descubrimientos y preguntas aún sin resolver de estudios experimentales y del cerebro humano" . Acta Neuropathologica . 131 (1): 49–73 . doi : 10.1007/s00401-015-1485-1 . PMC 4698305. PMID 26446103 .  
  75. ↑ Sorrentino ZA, Xia Y, Gorion KM, Hass E, Giasson BI (abril de 2020). "Las truncaciones carboxi-terminales de la α-sinucleína de ratón alteran la agregación y la siembra similar a la de priones" . FEBS Letters . 594 (8): 1271– 1283. doi : 10.1002/1873-3468.13728 . PMC 7188589. PMID 31912891 .  
  76. ↑ Vlad C, Lindner K, Karreman C, Schildknecht S, Leist M, Tomczyk N, et al. (diciembre de 2011). "Los fragmentos autoproteolíticos son intermediarios en la oligomerización/agregación de la proteína alfa-sinucleína de la enfermedad de Parkinson , según lo revelado por espectrometría de masas de movilidad iónica" . ChemBioChem . 12 (18): 2740–2744 . doi : 10.1002/cbic.201100569 . PMC 3461308. PMID 22162214 .   
  77. ↑ Chiti F, Dobson CM (junio de 2017). "Plegamiento incorrecto de proteínas, formación de amiloide y enfermedad humana: resumen de los avances de la última década". Annual Review of Biochemistry . 86 (1): 27– 68. Bibcode : 2017ARBio..86...27C . doi : 10.1146/annurev-biochem-061516-045115 . hdl : 2158/1117236 . PMID 28498720 . 
  78. 1 2 3 Ke PC, Zhou R, Serpell LC, Riek R, Knowles TP, Lashuel HA, et al. (agosto de 2020). " Medio siglo de amiloides: pasado, presente y futuro" . Chemical Society Reviews . 49 (15): 5473– 5509. doi : 10.1039/c9cs00199a . PMC 7445747. PMID 32632432 .   
  79. ↑ Furukawa K, Aguirre C, So M, Sasahara K, Miyanoiri Y, Sakurai K, et al. (2020). " La formación de amiloide en el punto isoeléctrico de la α-sinucleína extiende la generalidad del mecanismo limitado por solubilidad y sobresaturación" . Current Research in Structural Biology . 2 : 35–44 . doi : 10.1016/j.crstbi.2020.03.001 . PMC 8244297. PMID 34235468 .   
  80. ↑ Theillet FX, Binolfi A, Frembgen-Kesner T, Hingorani K, Sarkar M, Kyne C, et al. (julio de 2014). " Propiedades fisicoquímicas de las células y sus efectos sobre las proteínas intrínsecamente desordenadas (IDP)" . Chemical Reviews . 114 (13): 6661– 6714. doi : 10.1021/cr400695p . PMC 4095937. PMID 24901537 .   
  81. ↑ Eisenberg D, Jucker M (marzo de 2012). "El estado amiloide de las proteínas en las enfermedades humanas" . Cell . 148 (6): 1188– 1203. Bibcode : 2012Cell..148.1188E . doi : 10.1016/j.cell.2012.02.022 . PMC 3353745. PMID 22424229 .  
  82. ↑ Bartels T, Choi JG, Selkoe DJ (agosto de 2011). "La α-sinucleína se presenta fisiológicamente como un tetrámero plegado helicoidalmente que resiste la agregación" . Nature . 477 ( 7362): 107–110 . Bibcode : 2011Natur.477..107B . doi : 10.1038/nature10324 . PMC 3166366. PMID 21841800 .  
  83. ↑ Wang W, Perovic I, Chittuluru J, Kaganovich A, Nguyen LT, Liao J, et al. (octubre de 2011). "Una construcción soluble de α-sinucleína forma un tetrámero dinámico" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (43): 17797– 17802. Bibcode : 2011PNAS..10817797W . doi : 10.1073/pnas.1113260108 . PMC 3203798. PMID 22006323 .   
  84. ↑ Dettmer U, Newman AJ, Luth ES, Bartels T, Selkoe D (marzo de 2013). "La reticulación in vivo revela principalmente formas oligoméricas de α-sinucleína y β-sinucleína en neuronas y células no neuronales" . The Journal of Biological Chemistry . 288 (9): 6371– 6385. doi : 10.1074/jbc.M112.403311 . PMC 3585072. PMID 23319586 .  
  85. ↑ Westphal CH, Chandra SS (enero de 2013). " Las sinucleínas monoméricas generan curvatura de membrana" . The Journal of Biological Chemistry . 288 (3): 1829– 1840. doi : 10.1074/jbc.M112.418871 . PMC 3548493. PMID 23184946 .  
  86. ↑ Trexler AJ, Rhoades E (mayo de 2012). "La acetilación del extremo N es fundamental para la formación del oligómero α-helicoidal de la α-sinucleína" . Protein Science . 21 (5): 601– 605. doi : 10.1002/pro.2056 . PMC 3403458. PMID 22407793 .  
  87. ↑ Binolfi A, Theillet FX, Selenko P (octubre de 2012). "RMN intracelular bacteriana de la α-sinucleína humana: ¿un monómero desordenado por naturaleza?" . Biochemical Society Transactions . 40 (5): 950– 954. doi : 10.1042/BST20120096 . PMID 22988846 . 
  88. ↑ Bertini I, Felli IC, Gonnelli L, Vasantha Kumar MV, Pierattelli R (octubre de 2011). "Caracterización de alta resolución del desorden intrínseco en proteínas: ampliación del conjunto de experimentos de espectroscopia de RMN con detección de (13)C para determinar observables clave". ChemBioChem . 12 ( 15): 2347– 2352. doi : 10.1002/cbic.201100406 . PMID 23106082. S2CID 34960247 .  
  89. ↑ Waudby CA, Camilloni C, Fitzpatrick AW, Cabrita LD, Dobson CM, Vendruscolo M, et al. (26 de agosto de 2013). "Caracterización por RMN intracelular de las poblaciones de estructura secundaria de una conformación desordenada de α-sinucleína dentro de células de E. coli" . PLOS ONE . 8 (8) e72286. Bibcode : 2013PLoSO...872286W . doi : 10.1371/journal.pone.0072286 . PMC 3753296. PMID 23991082 .   
  90. ↑ Li C, Liu M (abril de 2013). "Dinámica de proteínas en células vivas estudiada mediante espectroscopia de RMN intracelular" . FEBS Letters . 587 (8): 1008–1011 . Bibcode : 2013FEBSL.587.1008L . doi : 10.1016/j.febslet.2012.12.023 . PMID 23318712. S2CID 2649589 .  
  91. 1 2 Fauvet B, Mbefo MK, Fares MB, Desobry C, Michael S, Ardah MT, et al. (mayo de 2012). "La α-sinucleína en el sistema nervioso central y en eritrocitos, células de mamíferos y Escherichia coli existe predominantemente como monómero desordenado" . The Journal of Biological Chemistry . 287 (19): 15345– 15364. doi : 10.1074/jbc.M111.318949 . PMC 3346117. PMID 22315227 .   
  92. ↑ Pérez AC, Subrini O, Hessel A, Ladant D, Chenal A (enero de 2014). "El hacinamiento molecular estabiliza tanto el estado intrínsecamente desordenado libre de calcio como el estado plegado unido al calcio de una proteína RTX: implicaciones para la secreción de toxinas" . Biophysical Journal . 106 (2): 271a. Bibcode : 2014BpJ...106R.271S . doi : 10.1016/j.bpj.2013.11.1589 .
  93. ↑ Waudby CA, Mantle MD, Cabrita LD, Gladden LF, Dobson CM, Christodoulou J (julio de 2012). "Distinción rápida de proteínas intracelulares y extracelulares mediante mediciones de difusión por RMN" . Journal of the American Chemical Society . 134 (28): 11312– 11315. Bibcode : 2012JAChS.13411312W . doi : 10.1021/ja304912c . PMID 22694283 . 
  94. ↑ Croke RL, Sallum CO, Watson E, Watt ED, Alexandrescu AT (agosto de 2008). "El intercambio de hidrógeno de la alfa-sinucleína monomérica muestra que la estructura desplegada persiste a temperatura fisiológica y es independiente del hacinamiento molecular en Escherichia coli" . Protein Science . 17 (8): 1434– 1445. doi : 10.1110/ps.033803.107 . PMC 2492816. PMID 18493022 .  
  95. ↑ Burré J, Vivona S, Diao J, Sharma M, Brunger AT, Südhof TC (junio de 2013). "Propiedades de la α-sinucleína cerebral nativa" . Nature . 498 ( 7453): E4–6, discusión E6–7. Bibcode : 2013Natur.498E...4B . doi : 10.1038/nature12125 . PMC 4255827. PMID 23765500 .  
  96. ↑ Theillet FX, Binolfi A, Bekei B, Martorana A, Rose HM, Stuiver M, et al. (febrero de 2016). " El desorden estructural de la α-sinucleína monomérica persiste en células de mamíferos" . Nature . 530 (7588): 45– 50. Bibcode : 2016Natur.530...45T . doi : 10.1038/nature16531 . hdl : 11336/53199 . PMID 26808899. S2CID 4461465 .   
  97. ↑ Spillantini MG, Schmidt ML, Lee VM, Trojanowski JQ, Jakes R, Goedert M (agosto de 1997). "Alfa-sinucleína en los cuerpos de Lewy" . Nature . 388 ( 6645): 839– 840. Bibcode : 1997Natur.388..839G . doi : 10.1038/42166 . PMID 9278044. S2CID 4419837 .  
  98. ↑ Mezey E, Dehejia A, Harta G, Papp MI, Polymeropoulos MH, Brownstein MJ (julio de 1998). "Alfa sinucleína en trastornos neurodegenerativos: ¿asesina o cómplice?" . Nature Medicine . 4 (7): 755– 757. doi : 10.1038/nm0798-755 . PMID 9662355 . S2CID 46196799 .  
  99. ↑ Marvian AT, Koss DJ, Aliakbari F, Morshedi D, Outeiro TF (septiembre de 2019). "Modelos in vitro de sinucleinopatías: información sobre mecanismos moleculares y estrategias de protección" . Journal of Neurochemistry . 150 (5): 535– 565. doi : 10.1111/jnc.14707 . PMID 31004503. S2CID 125080534 .  
  100. ↑ Arima K, Hirai S, Sunohara N, Aoto K, Izumiyama Y, Uéda K, et al. (octubre de 1999). "Co-localización celular de epítopos de tau fosforilada y NACP/alfa-sinucleína en cuerpos de Lewy en la enfermedad de Parkinson esporádica y en la demencia con cuerpos de Lewy". Brain Research . 843 ( 1–2 ): 53–61 . doi : 10.1016/S0006-8993(99)01848- X . PMID 10528110. S2CID 11144367 .   
  101. ↑ Arima K, Mizutani T, Alim MA, Tonozuka-Uehara H, Izumiyama Y, Hirai S, et al. (agosto de 2000). "NACP/alfa-sinucleína y tau constituyen dos subconjuntos distintivos de filamentos en las mismas inclusiones neuronales en cerebros de una familia con parkinsonismo y demencia con cuerpos de Lewy: estudios de fluorescencia de doble inmunomarcaje y microscopía electrónica". Acta Neuropathologica . 100 (2): 115– 121. doi : 10.1007/s004010050002 . PMID 10963357. S2CID 22950302 .   
  102. ↑ Yokota O, Terada S, Ishizu H, Ujike H, Ishihara T, Nakashima H, et al. (diciembre de 2002). "NACP/alfa-sinucleína, NAC y patología beta-amiloide de la enfermedad de Alzheimer familiar con la mutación E184D de la presenilina-1: un estudio clinicopatológico de dos casos de autopsia". Acta Neuropathologica . 104 (6): 637– 648. doi : 10.1007/s00401-002-0596-7 . PMID 12410385 . S2CID 42542929 .   
  103. ↑ Grossauer A, Hemicker G, Krismer F, Peball M, Djamshidian A, Poewe W, et al. (mayo de 2023). "Ensayos de amplificación de semillas de α-sinucleína en el diagnóstico de sinucleinopatías mediante líquido cefalorraquídeo: una revisión sistemática y metaanálisis" . Movement Disorders Clinical Practice . 10 (5): 737– 747. doi : 10.1002/mdc3.13710 . PMC 10187020. PMID 37205253 .   
  104. ↑ Bräuer S, Sondermann V, Schniewind I, Hähnel T, Dinter E, Kleineidam L, et al. (enero de 2026). "El ensayo de amplificación cuantitativa de semillas de alfa-sinucleína predice la conversión a demencia" . Alzheimer's & Dementia . 22 (1) e71167. doi : 10.1002/alz.71167 . PMC 12828062. PMID 41572624 .   
  105. ↑ Kim HY, Heise H, Fernandez CO, Baldus M, Zweckstetter M (septiembre de 2007). "Correlación de la estructura beta de la fibrilla amiloide con el estado desplegado de la alfa-sinucleína". ChemBioChem . 8 ( 14): 1671– 1674. doi : 10.1002/cbic.200700366 . PMID 17722123. S2CID 41870508 .  
  106. ↑ Sandal M, Valle F, Tessari I, Mammi S, Bergantino E, Musiani F, et al. (enero de 2008). " Equilibrios conformacionales en alfa-sinucleína monomérica a nivel de molécula única" . PLOS Biology . 6 (1) e6. doi : 10.1371/journal.pbio.0060006 . PMC 2174973. PMID 18198943 .   
  107. ↑ Schulz-Schaeffer WJ (agosto de 2010). "La patología sináptica de la agregación de alfa-sinucleína en la demencia con cuerpos de Lewy, la enfermedad de Parkinson y la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson" . Acta Neuropathologica . 120 (2): 131– 143. doi : 10.1007/s00401-010-0711-0 . PMC 2892607. PMID 20563819 .  
  108. ↑ Morshedi D, Aliakbari F (Primavera de 2012). "Efectos inhibidores del cuminaldehído sobre la fibrilación amiloide y la citotoxicidad de la alfa-sinucleína". Revista Modares de Ciencias Médicas: Patobiología . 15 (1): 45– 60.
  109. ↑ Woulfe J, Hoogendoorn H, Tarnopolsky M, Muñoz DG (noviembre de 2000). "Los anticuerpos monoclonales contra el virus de Epstein-Barr reaccionan de forma cruzada con la alfa-sinucleína en el cerebro humano". Neurology . 55 ( 9): 1398– 1401. doi : 10.1212/WNL.55.9.1398 . PMID 11087792. S2CID 84387269 .  
  110. ↑ Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, Ide SE, Dehejia A, Dutra A, et al. (junio de 1997). "Mutación en el gen de la alfa-sinucleína identificada en familias con enfermedad de Parkinson" . Science . 276 (5321). Nueva York, NY: 2045–2047 . Bibcode : 1997Sci...276.2045P . doi : 10.1126/science.276.5321.2045 . PMID 9197268 .  
  111. ↑ Krüger R, Kuhn W, Müller T, Woitalla D, Graeber M, Kösel S, et al. (febrero de 1998). "Mutación Ala30Pro en el gen que codifica la alfa-sinucleína en la enfermedad de Parkinson". Nature Genetics . 18 (2): 106– 108. Bibcode : 1998NaGen..18..106K . doi : 10.1038/ng0298-106 . PMID 9462735. S2CID 40777043 .   
  112. ↑ Zarranz JJ, Alegre J, Gómez-Esteban JC, Lezcano E, Ros R, Ampuero I, et al. (febrero de 2004). "La nueva mutación, E46K, de la alfa-sinucleína causa enfermedad de Parkinson y demencia por cuerpos de Lewy". Annals of Neurology . 55 (2): 164– 173. doi : 10.1002/ana.10795 . PMID 14755719. S2CID 55263 .   
  113. ↑ Appel-Cresswell S, Vilarino-Guell C, Encarnacion M, Sherman H, Yu I, Shah B, et al. (junio de 2013). "Alfa-sinucleína p.H50Q, una nueva mutación patogénica para la enfermedad de Parkinson". Movement Disorders . 28 (6): 811– 813. doi : 10.1002/mds.25421 . PMID 23457019. S2CID 13508258 .   
  114. ↑ Lesage S, Anheim M, Letournel F, Bousset L, Honoré A, Rozas N, et al. (abril de 2013). "La mutación G51D de la α-sinucleína causa un nuevo síndrome parkinsoniano-piramidal". Annals of Neurology . 73 (4): 459– 471. doi : 10.1002/ana.23894 . PMID 23526723. S2CID 43305127 .   
  115. ↑ Fevga C, Park Y, Lohmann E, Kievit AJ, Breedveld GJ, Ferraro F, et al. (agosto de 2021). " Una nueva variante de cambio de sentido de la alfa-sinucleína (Thr72Met) en dos familias turcas con enfermedad de Parkinson" . Parkinsonism & Related Disorders . 89 : 63–72 . doi : 10.1016/j.parkreldis.2021.06.023 . PMC 8607441. PMID 34229155 .   
  116. ↑ Giasson BI, Uryu K, Trojanowski JQ, Lee VM (marzo de 1999). "Las alfa-sinucleínas humanas mutantes y de tipo salvaje se ensamblan en filamentos alargados con morfologías distintas in vitro" . The Journal of Biological Chemistry . 274 (12): 7619– 7622. doi : 10.1074/jbc.274.12.7619 . PMID 10075647 . 
  117. ↑ Flagmeier P, Meisl G, Vendruscolo M, Knowles TP, Dobson CM, Buell AK, et al. (septiembre de 2016). "Las mutaciones asociadas con la enfermedad de Parkinson familiar alteran los pasos de iniciación y amplificación de la agregación de α-sinucleína" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 113 (37): 10328– 10333. Bibcode : 2016PNAS..11310328F . doi : 10.1073/pnas.1604645113 . PMC 5027465. PMID 27573854 .   
  118. ^ Singleton AB, Farrer M, Johnson J, Singleton A, Hague S, Kachergus J, et al. (octubre de 2003). "La triplicación del locus de alfa-sinucleína causa la enfermedad de Parkinson" . Ciencia . 302 (5646). Nueva York, NY: 841. Bibcode : 2003Sci...302..841S . doi : 10.1126/ciencia.1090278 . PMID 14593171 . S2CID 85938327 .   
  119. ↑ Chartier-Harlin MC, Kachergus J, Roumier C, Mouroux V, Douay X, Lincoln S, et al. (2004). "Duplicación del locus de la alfa-sinucleína como causa de la enfermedad de Parkinson familiar". Lancet . 364 (9440). Londres, Inglaterra: 1167–1169 . doi : 10.1016/S0140-6736( 04 )17103-1 . PMID 15451224. S2CID 54419671 .   
  120. ↑ Eslamboli A, Romero-Ramos M, Burger C, Bjorklund T, Muzyczka N, Mandel RJ, et al. (marzo de 2007). "Consecuencias a largo plazo de la sobreexpresión de alfa-sinucleína humana en el mesencéfalo ventral de primates" . Brain . 130 (Pt 3): 799–815 . doi : 10.1093/brain/awl382 . PMID 17303591 .  
  121. ↑ Oh SE, Mouradian MM, Barker E, Grosso Jasutkar H (2022-01-01). "Terapias en desarrollo dirigidas a la α-sinucleína para la enfermedad de Parkinson" . Pharmacological Reviews . 74 (1): 207– 237. doi : 10.1124/pharmrev.120.000133 . PMC 11034868. PMID 35017177 .  
  122. ↑ Choudhury NR, Rooney S, Pham NT, Koszela J, Kelly D, Spanos C, et al. (2021-06-21). "La nanoescaneo confocal de pull-down de ARN (RP-CONA) detecta quercetina como inhibidor de la interacción pri-miR-7/HuR que disminuye los niveles de α-sinucleína" . Nucleic Acids Research . 49 (11): 6456– 6473. doi : 10.1093/nar/gkab484 . ISSN 0305-1048 . PMC 8216281. PMID 34107032 .    
  123. ^ Giasson BI, Forman MS, Higuchi M, Golbe LI, Graves CL, Kotzbauer PT y col. (Abril de 2003). "Iniciación y fibrilación sinérgica de tau y alfa-sinucleína". Ciencia . 300 (5619). Nueva York, NY: 636– 640. Bibcode : 2003Sci...300..636G . doi : 10.1126/ciencia.1082324 . PMID 12714745 . S2CID 20223000 .   
  124. ↑ Takeda A, Hashimoto M, Mallory M, Sundsumo M, Hansen L, Masliah E (marzo de 2000). "Inmunorreactividad de la alfa-sinucleína C-terminal en estructuras distintas a los cuerpos de Lewy en trastornos neurodegenerativos". Acta Neuropathologica . 99 (3): 296–304 . doi : 10.1007/PL00007441 . PMID 10663973. S2CID 27393027 .  
  125. ↑ Williams T, Sorrentino Z, Weinrich M, Giasson BI, Chakrabarty P (2020-07-01). "Propiedades diferenciales de siembra cruzada de tau y α-sinucleína en modelos de ratón de tauopatía y sinucleinopatía" . Brain Communications . 2 (2) fcaa090. doi : 10.1093/braincomms/fcaa090 . PMC 7567170. PMID 33094280 .  
  126. ↑ Al-Mazidi S, Al-Ayadhi LY (2020). "Niveles plasmáticos de alfa y gamma sinucleínas en el trastorno del espectro autista: un indicador de gravedad" . Principios y práctica médica . 30 (2): 160– 167. doi : 10.1159/000513935 . PMC 8114064. PMID 33348337 .  
  127. ↑ Raghavan K, Dedeepiya VD, Ikewaki N, Sonoda T, Iwasaki M, Preethy S, et al. (2022). "Mejora del patrón de comportamiento y los niveles de alfa-sinucleína en el trastorno del espectro autista después del consumo de un suplemento alimenticio de betaglucano en un estudio clínico piloto aleatorizado de grupos paralelos" . BMJ Neurology Open . 4 (1) e000203. doi : 10.1136/bmjno-2021-000203 . PMC 8768910. PMID 35128402 .   
  128. ↑ Prusiner SB, Woerman AL, Mordes DA, Watts JC, Rampersaud R, Berry DB, et al. (septiembre de 2015). "Evidencia de priones de α-sinucleína que causan atrofia multisistémica en humanos con parkinsonismo" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 112 (38): E5308– E5317. Bibcode : 2015PNAS..112E5308P . doi : 10.1073/pnas.1514475112 . PMC 4586853. PMID 26324905 .   
  129. ↑ Weiler N (31 de agosto de 2015). "Un nuevo tipo de prión puede causar y transmitir neurodegeneración" .
  130. ↑ Rettner R (31 de agosto de 2015). "Otra enfermedad cerebral mortal podría provenir de la propagación de proteínas 'priónicas'" . Wired Science .
  131. ↑ Cookson MR (febrero de 2009). "Alfa-sinucleína y muerte celular neuronal" . Molecular Neurodegeneration . 4 (1): 9. doi : 10.1186/1750-1326-4-9 . PMC 2646729. PMID 19193223 .  
  132. ↑ De Giorgi F, Laferrière F, Zinghirino F, Faggiani E, Lends A, Bertoni M, et al. (octubre de 2020). "Nuevos polimorfos de α-sinucleína autorreplicantes que escapan a la monitorización de ThT pueden surgir espontáneamente y propagarse agudamente en las neuronas" . Science Advances . 6 (40) eabc4364. Bibcode : 2020SciA....6.4364D . doi : 10.1126/sciadv.abc4364 . PMC 7852382. PMID 33008896 .   
  133. ↑ Fujiwara H, Hasegawa M, Dohmae N, Kawashima A, Masliah E, Goldberg MS, et al. (febrero de 2002). "La alfa-sinucleína se fosforila en las lesiones de la sinucleinopatía". Nature Cell Biology . 4 (2): 160– 164. doi : 10.1038/ncb748 . PMID 11813001. S2CID 40155547 .   
  134. ↑ Brøchner BV, Zhang X, Nielsen J, Kjems J, Otzen DE, Malle MG (agosto de 2025). "Seguimiento de vesículas individuales de oligómeros de α-sinucleína revela la formación de poros mediante un modelo de tres etapas" . ACS Nano . 19 (36): 32108–32122 . Bibcode : 2025ACSNa..1932108B . doi : 10.1021/acsnano.5c04005 . PMC 12444998. PMID 40794544 .  
  135. ↑ Wersinger C, Sidhu A (abril de 2003). "Atenuación de la actividad del transportador de dopamina por alfa-sinucleína". Neuroscience Letters . 340 (3): 189– 192. doi : 10.1016/S0304-3940(03)00097-1 . PMID 12672538. S2CID 54381509 .  
  136. ↑ Lee FJ, Liu F, Pristupa ZB, Niznik HB (abril de 2001). "La unión directa y el acoplamiento funcional de la alfa-sinucleína a los transportadores de dopamina aceleran la apoptosis inducida por dopamina" . FASEB Journal . 15 (6): 916–926 . doi : 10.1096/fj.00-0334com . PMID 11292651. S2CID 3406798 .  
  137. ↑ Choi P, Golts N, Snyder H, Chong M, Petrucelli L, Hardy J, et al. (septiembre de 2001). "Coasociación de parkina y alfa-sinucleína". NeuroReport . 12 (13): 2839– 2843. doi : 10.1097/00001756-200109170-00017 . PMID 11588587. S2CID 83941655 .   
  138. ↑ Kawahara K, Hashimoto M, Bar-On P, Ho GJ, Crews L, Mizuno H, et al. (marzo de 2008). "Los agregados de alfa-sinucleína interfieren con la solubilidad y distribución de Parkin: papel en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson" . The Journal of Biological Chemistry . 283 (11): 6979– 6987. doi : 10.1074/jbc.M710418200 . PMID 18195004 .  
  139. ↑ Ahn BH, Rhim H, Kim SY, Sung YM, Lee MY, Choi JY, et al. (abril de 2002). "La alfa-sinucleína interactúa con las isoenzimas de la fosfolipasa D e inhibe la activación de la fosfolipasa D inducida por pervanadato en células de riñón embrionario humano-293" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (14): 12334– 12342. doi : 10.1074/jbc.M110414200 . PMID 11821392. S2CID 85695661 .   
  140. ↑ Neystat M, Rzhetskaya M, Kholodilov N, Burke RE (junio de 2002). "Análisis de las interacciones de sinfilina-1 y sinucleína mediante el ensayo líquido de beta-galactosidasa de doble híbrido de levadura". Neuroscience Letters . 325 (2): 119– 123. doi : 10.1016/S0304-3940(02)00253-7 . PMID 12044636. S2CID 11517781 .  
  141. ↑ Reed JC, Meister L, Tanaka S, Cuddy M, Yum S, Geyer C, et al. (diciembre de 1991). "Expresión diferencial del protooncogén bcl2 en neuroblastoma y otras líneas celulares de tumores humanos de origen neural". Cancer Research . 51 (24): 6529– 6538. PMID 1742726 .  
  142. ↑ Kawamata H, McLean PJ, Sharma N, Hyman BT (mayo de 2001). "Interacción de alfa-sinucleína y sinfilina-1: efecto de mutaciones asociadas a la enfermedad de Parkinson" . Journal of Neurochemistry . 77 (3): 929– 934. doi : 10.1046/j.1471-4159.2001.00301.x . PMID 11331421. S2CID 83885937 .  
  143. ↑ Engelender S, Kaminsky Z, Guo X, Sharp AH, Amaravi RK, Kleiderlein JJ, et al. (mayo de 1999). "La sinfilina-1 se asocia con la alfa-sinucleína y promueve la formación de inclusiones citosólicas". Nature Genetics . 22 (1): 110– 114. doi : 10.1038/8820 . PMID 10319874. S2CID 2611127 .   
  144. ↑ Lee VM, Giasson BI, Trojanowski JQ (marzo de 2004). "Más que dos gotas de agua: propiedades amiloidogénicas comunes de tau y alfa-sinucleína en enfermedades neurodegenerativas". Trends in Neurosciences . 27 (3): 129– 134. doi : 10.1016/j.tins.2004.01.007 . PMID 15036877. S2CID 9545889 .  
  145. ↑ Jensen PH, Hager H, Nielsen MS, Hojrup P, Gliemann J, Jakes R (septiembre de 1999). "La alfa-sinucleína se une a Tau y estimula la fosforilación de Tau catalizada por la proteína quinasa A en los residuos de serina 262 y 356" . The Journal of Biological Chemistry . 274 (36): 25481– 25489. doi : 10.1074/jbc.274.36.25481 . PMID 10464279. S2CID 23877061 .  
  146. ↑ Giasson BI, Lee VM, Trojanowski JQ (2003). "Interacciones de las proteínas amiloidogénicas". Neuromolecular Medicine . 4 ( 1– 2): 49– 58. doi : 10.1385/NMM:4:1-2:49 . PMID 14528052 . S2CID 9086733 .  
  147. ↑ Ono K, Takahashi R, Ikeda T, Yamada M (septiembre de 2012). "Efectos de siembra cruzada de la proteína β amiloide y la α-sinucleína" . Journal of Neurochemistry . 122 (5): 883– 890. doi : 10.1111/j.1471-4159.2012.07847.x . hdl : 2297/34736 . PMID 22734715. S2CID 17593306 .  

Lecturas adicionales

  • Blakeslee S (27 de mayo de 2002). "En el plegamiento de las proteínas, pistas para muchas enfermedades" . New York Times .
  • Siderowf A, Concha-Marambio L, Lafontant DE, Farris CM, Ma Y, Urenia PA, et  al. (mayo de 2023). "Evaluación de la heterogeneidad entre los participantes en la cohorte de la Iniciativa de Marcadores de Progresión de Parkinson utilizando la amplificación de semillas de α-sinucleína: un estudio transversal" . The Lancet. Neurology . 22 (5): 407– 417. doi : 10.1016 / S1474-4422(23)00109-6 . PMC 10627170. PMID 37059509. S2CID 258083747 .