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acetilcolinesterasa

La acetilcolinesterasa (AChE) [ 5 ] , también conocida como acetilcolina acetilhidrolasa o AChase , es el principal tipo de colinesterasa en el cuerpo, codificada en los humanos...

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La acetilcolinesterasa (AChE) [ 5 ] , también conocida como acetilcolina acetilhidrolasa o AChase , es el principal tipo de colinesterasa en el cuerpo, codificada en los humanos por el gen ACHE . Es una enzima que cataliza la descomposición de la acetilcolina y otros ésteres de colina que funcionan como neurotransmisores .

acetilcolina + H₂O = colina + acetato

Se encuentra principalmente en las uniones neuromusculares y en las sinapsis químicas de tipo colinérgico , donde su actividad sirve para finalizar la transmisión sináptica colinérgica . Pertenece a la familia de enzimas carboxilesterasas . Es el principal objetivo de la inhibición por compuestos organofosforados como agentes nerviosos y pesticidas .

Estructura y mecanismo de las enzimas

Mecanismo de acción de la AChe [ 6 ]

La AChE es una hidrolasa que hidroliza ésteres de colina. Posee una actividad catalítica muy elevada : cada molécula de AChE degrada aproximadamente 5000 moléculas de acetilcolina (ACh) por segundo, [ 7 ] acercándose al límite permitido por la difusión del sustrato . [ 8 ] [ 9 ] El sitio activo de la AChE comprende dos subsitios: el sitio aniónico y el subsitio esterásico. La estructura y el mecanismo de acción de la AChE se han dilucidado a partir de la estructura cristalina de la enzima. [ 10 ] [ 11 ]

El subsitio aniónico aloja la amina cuaternaria positiva de la acetilcolina, así como otros sustratos catiónicos e inhibidores . Los sustratos catiónicos no se unen mediante un aminoácido con carga negativa en el sitio aniónico, sino mediante la interacción de 14 residuos aromáticos que recubren un canal que conduce al sitio activo. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] Los 14 aminoácidos del canal aromático están altamente conservados en diferentes especies. [ 15 ] Entre los aminoácidos aromáticos, el triptófano 84 es crítico y su sustitución por alanina produce una disminución de la reactividad de 3000 veces. [ 16 ] El canal tiene aproximadamente 20 angstroms de profundidad y cinco angstroms de ancho. [ 17 ]

El subsitio esterásico, donde la acetilcolina se hidroliza a acetato y colina, contiene la tríada catalítica de tres aminoácidos: serina 203, histidina 447 y glutamato 334. Estos tres aminoácidos son similares a la tríada de otras serina proteasas, excepto que el glutamato es el tercer miembro en lugar del aspartato . Además, la tríada tiene quiralidad opuesta a la de otras proteasas. [ 18 ] La reacción de hidrólisis del éster carboxílico conduce a la formación de una acil-enzima y colina libre . Luego, la acil-enzima sufre un ataque nucleofílico por una molécula de agua, asistido por el grupo histidina 440, liberando ácido acético y regenerando la enzima libre. [ 19 ] [ 20 ]

Especies

La AChE se encuentra en muchas especies biológicas, incluidos los humanos y otros mamíferos, invertebrados y plantas. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]

En los humanos, la AChE es una enzima colinérgica involucrada en la hidrólisis del neurotransmisor acetilcolina (ACh) en sus constituyentes, colina y acetato. [ 21 ] En general, en los mamíferos, la AChE participa principalmente en la terminación de la transmisión del impulso en las sinapsis colinérgicas mediante la hidrólisis rápida del neurotransmisor acetilcolina. [ 21 ] En los invertebrados, la AChE desempeña un papel similar en los procesos de conducción nerviosa en la unión neuromuscular. Generalmente se encuentra en las membranas de estos animales y controla las corrientes iónicas en las membranas excitables. [ 23 ] [ 24 ]

En las plantas, las funciones biológicas de la AChE son menos claras, y su existencia se ha reconocido mediante evidencia indirecta de su actividad. Por ejemplo, un estudio sobre Solanum lycopersicum (tomate) identificó 87 genes SlAChE que contienen el dominio lipasa/acilhidrolasa GDSL. El estudio también mostró la regulación positiva y negativa de los genes SlAChE en condiciones de estrés salino. [ 21 ]

Se ha descubierto que algunos hongos marinos producen compuestos que inhiben la AChE. Sin embargo, el papel y los mecanismos específicos de la AChE en los hongos no están tan bien estudiados como en los mamíferos. [ 24 ] La presencia y el papel de la AChE en las bacterias no están bien documentados. [ 24 ]

Función biológica

Durante la neurotransmisión , la ACh se libera de la neurona presináptica a la hendidura sináptica y se une a los receptores de ACh en la membrana postsináptica, transmitiendo la señal del nervio. La AChE se concentra en la hendidura sináptica, donde finaliza la transmisión de la señal hidrolizando la ACh. [ 7 ] La ​​colina liberada es recaptada por la neurona presináptica y la ACh se sintetiza mediante la combinación con acetil-CoA a través de la acción de la colina acetiltransferasa . [ 25 ] [ 26 ]

Un fármaco colinomimético interrumpe este proceso actuando como un neurotransmisor colinérgico que es inmune a la acción lítica de la acetilcolinesterasa.

Relevancia de la enfermedad

Los fármacos o toxinas que inhiben la AChE provocan la persistencia de altas concentraciones de ACh dentro de las sinapsis, lo que conlleva un aumento de la señalización colinérgica dentro del sistema nervioso central , los ganglios autonómicos y las uniones neuromusculares . [ 27 ]

Mecanismo de acción de los inhibidores de la AChE

Los inhibidores irreversibles de la AChE pueden provocar parálisis muscular , convulsiones, constricción bronquial y muerte por asfixia . Los organofosforados (OP), ésteres del ácido fosfórico, son una clase de inhibidores irreversibles de la AChE. [ 28 ] La escisión de los OP por la AChE deja un grupo fosforilo en el sitio esterásico, que se hidroliza lentamente (en el orden de días) y puede unirse covalentemente . Los inhibidores irreversibles de la AChE se han utilizado en insecticidas (p. ej., malatión ) y gases nerviosos para la guerra química (p. ej., Sarín y VX ). Los carbamatos , ésteres del ácido N-metilcarbámico, son inhibidores de la AChE que se hidrolizan en horas y se han utilizado con fines médicos (p. ej., fisostigmina para el tratamiento del glaucoma ). Los inhibidores reversibles ocupan el sitio esterásico durante períodos cortos de tiempo (de segundos a minutos) y se utilizan para tratar una variedad de enfermedades del sistema nervioso central. La tetrahidroaminoacridina (THA) y el donepezilo están aprobados por la FDA para mejorar la función cognitiva en la enfermedad de Alzheimer . La rivastigmina también se usa para tratar la enfermedad de Alzheimer y la demencia con cuerpos de Lewy , y el bromuro de piridostigmina se usa para tratar la miastenia gravis . [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]

Un inhibidor endógeno de la AChE en las neuronas es el microARN Mir-132 , que puede limitar la inflamación en el cerebro al silenciar la expresión de esta proteína y permitir que la ACh actúe con capacidad antiinflamatoria. [ 35 ]

También se ha demostrado que el principal ingrediente activo del cannabis, el tetrahidrocannabinol , es un inhibidor competitivo de la acetilcolinesterasa. [ 36 ]

Distribución

La AChE se encuentra en muchos tipos de tejido conductor: nervios y músculos, tejidos centrales y periféricos, fibras motoras y sensitivas, y fibras colinérgicas y no colinérgicas. La actividad de la AChE es mayor en las neuronas motoras que en las neuronas sensitivas. [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]

La acetilcolinesterasa también se encuentra en las membranas de los glóbulos rojos , donde diferentes formas constituyen los antígenos del grupo sanguíneo Yt . [ 40 ] La acetilcolinesterasa existe en múltiples formas moleculares, que poseen propiedades catalíticas similares, pero difieren en su ensamblaje oligomérico y modo de unión a la superficie celular.

gen AChE

En los mamíferos, la acetilcolinesterasa está codificada por un único gen AChE, mientras que algunos invertebrados poseen múltiples genes de acetilcolinesterasa. Cabe destacar que los vertebrados superiores también codifican un parálogo estrechamente relacionado, la butirilcolinesterasa (BCHE), con un 50 % de identidad de aminoácidos respecto a la ACHE. [ 41 ] La diversidad en los productos transcritos del único gen de mamíferos surge del empalme alternativo del ARNm y de las asociaciones postraduccionales de las subunidades catalíticas y estructurales. Existen tres formas conocidas: T (cola), R (lectura continua) y H (hidrofóbica). [ 42 ]

AChE T

La forma principal de acetilcolinesterasa que se encuentra en el cerebro, los músculos y otros tejidos, conocida como AChE, es la especie hidrofílica, que forma oligómeros unidos por enlaces disulfuro con subunidades estructurales que contienen colágeno o lípidos . En las uniones neuromusculares, la AChE se expresa en forma asimétrica, que se asocia con la subunidad ColQ . En el sistema nervioso central, se asocia con PRiMA , que significa anclaje de membrana rico en prolina, para formar una forma simétrica. En ambos casos, el anclaje ColQ o PRiMA sirve para mantener la enzima en la unión intercelular: ColQ para la unión neuromuscular y PRiMA para las sinapsis.

AChE H

La otra forma, generada por empalme alternativo y expresada principalmente en los tejidos eritroides , difiere en el extremo C-terminal y contiene un péptido hidrofóbico escindible con un sitio de anclaje PI . Se asocia a las membranas mediante las fracciones de fosfoinosítido (PI) añadidas postraduccionalmente. [ 43 ]

AChE R

El tercer tipo, hasta el momento, solo se ha encontrado en Torpedo sp. y ratones, aunque se hipotetiza su presencia en otras especies. Se cree que está involucrado en la respuesta al estrés y, posiblemente, en la inflamación. [ 44 ]

Nomenclatura

Las variaciones nomenclaturales de ACHE y de las colinesterasas en general se discuten en Colinesterasa § Tipos y nomenclatura .

inhibidores

Para la acetilcolinesterasa (AChE), los inhibidores reversibles son aquellos que no se unen irreversiblemente a la AChE ni la desactivan. [ 45 ] Se están investigando fármacos que inhiben reversiblemente la acetilcolinesterasa como tratamientos para la enfermedad de Alzheimer y la miastenia gravis , entre otras. Algunos ejemplos son la tacrina y el donepezilo . [ 46 ]

La exposición a los inhibidores de la acetilcolinesterasa es una de las explicaciones estudiadas para los síntomas cognitivos crónicos que presentaban los veteranos tras regresar de la Guerra del Golfo . A los soldados se les administró bromuro de piridostigmina (PB), un inhibidor de la acetilcolinesterasa, como protección contra las armas con agentes neurotóxicos. Mediante el estudio de los niveles de acetilcolina con microdiálisis y HPLC -ECD, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Sur determinaron que el PB, combinado con un factor de estrés, puede provocar respuestas cognitivas. [ 47 ]

Véase también

Referencias

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  • Ben Aziz-Aloya R, Sternfeld M, Soreq H (1994). "Elementos promotores y empalme alternativo en el gen ACHE humano". Prog. Brain Res . 98 : 147–53 . doi : 10.1016/s0079-6123(08)62392-4 . PMID 8248502 . 
  • Massoulié J, Pezzementi L, Bon S, Krejci E, Vallette FM (1993). "Biología molecular y celular de las colinesterasas". Prog . Brain Res . 41 (1): 31– 91. doi : 10.1016/0301-0082(93)90040-Y . PMID 8321908. S2CID 21601586 .  
  • Estudios de caso de la ATSDR en medicina ambiental: inhibidores de la colinesterasa, incluidos insecticidas y agentes nerviosos de guerra química. Archivado el 27 de abril de 2024 en Wayback Machine . Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos.
  • Proteopedia Acetilcolinesterasa
  • Proteopedia AChE_inhibidores_y_sustratos
  • Proteopedia AChE_inhibidores_y_sustratos_(Parte_II)
  • Proteopedia Inhibidores bivalentes de la AChE Inhibidores bivalentes de la AChE Inhibidores bivalentes de la AChE
  • Acetilcolinesterasa: Una enzima magnífica —PDBe
  • Acetilcolinesterasa —RCSB PDB
  • Ubicación del genoma humano ACHE y página con detalles del gen ACHE en el navegador genómico de UCSC .
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P22303 (Acetilcolinesterasa humana) en el PDBe-KB .