desarrollo de vacunas contra el VIH

Los epítopos de la envoltura viral son más variables que los de muchos otros virus. Además, los epítopos funcionalmente importantes de la proteína gp120 están enmascarados por la glicosilación , la trimerización y los cambios conformacionales inducidos por el receptor, lo que dificulta su bloqueo con anticuerpos neutralizantes.

La ineficacia de las vacunas desarrolladas anteriormente se debe principalmente a dos factores relacionados:

• En primer lugar, el VIH es altamente mutable. Debido a la capacidad del virus para responder rápidamente a las presiones selectivas impuestas por el sistema inmunitario, la población viral en un individuo infectado suele evolucionar de manera que pueda evadir las dos ramas principales del sistema inmunitario adaptativo: la inmunidad humoral ( mediada por anticuerpos ) y la inmunidad celular (mediada por células T ).
• En segundo lugar, las cepas aisladas del VIH son altamente variables. El VIH se puede clasificar en múltiples subtipos con un alto grado de divergencia genética. Por lo tanto, la respuesta inmunitaria que genere cualquier vacuna debe ser lo suficientemente amplia como para abarcar esta variabilidad. Es improbable que una vacuna que carezca de esta amplitud sea eficaz.

Las dificultades para estimular una respuesta de anticuerpos fiable han llevado a los intentos de desarrollar una vacuna que estimule una respuesta de los linfocitos T citotóxicos . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Otra respuesta al desafío ha sido crear un único péptido que contenga los componentes menos variables de todas las cepas conocidas del VIH. ^{[ 7 ]}

Se ha observado que algunos, pero no todos, los individuos infectados por el VIH producen de forma natural anticuerpos neutralizantes de amplio espectro (BNAbs) que mantienen el virus suprimido, y estas personas permanecen asintomáticas durante décadas . Desde la década de 2010, un candidato principal es VRC01 y BNAbs similares, ya que se han encontrado en múltiples personas no relacionadas. ^{[ 8 ]} Estos anticuerpos imitan a CD4 y compiten por el sitio de unión conservado de CD4. Todos estos anticuerpos comparten un origen de línea germinal en la cadena V _H , donde solo unos pocos alelos humanos del gen IVIG1-2 son capaces de producir dicho anticuerpo. ^{[ 9 ]} Env es una proteína en la superficie del VIH que permite infectar células. Env se extiende desde la superficie de la partícula del virus del VIH. La proteína en forma de espícula es "trimérica", con tres moléculas idénticas, cada una con una región en forma de capuchón llamada glicoproteína 120 (gp120) y un tallo llamado glicoproteína 41 (gp41) que ancla Env en la membrana viral. Solo las partes funcionales de Env permanecen constantes, pero estas generalmente están ocultas al sistema inmunitario por la estructura de la molécula. Los análisis de rayos X y la microscopía electrónica de baja resolución han revelado la arquitectura general y algunas características críticas de Env. Sin embargo, la obtención de imágenes de mayor resolución de la estructura proteica completa ha sido difícil debido a su estructura compleja y delicada. Tres nuevos artículos utilizan formas estabilizadas de Env para obtener una imagen más clara del trímero intacto. Un equipo de investigación del NCI, dirigido por el Dr. Sriram Subramaniam, utilizó microscopía crioelectrónica para examinar la estructura de Env. El estudio se publicó el 23 de octubre de 2013 en Nature Structural and Molecular Biology . ^{[ 10 ]}

El modelo animal típico para la investigación de vacunas es el mono, a menudo el macaco . Los monos pueden ser infectados con SIV o el SHIV quimérico con fines de investigación. Sin embargo, la vía bien probada de intentar inducir anticuerpos neutralizantes mediante vacunación se ha estancado debido a la gran dificultad para estimular anticuerpos que neutralicen aislados primarios heterólogos del VIH. ^{[ 11 ]} Algunas vacunas basadas en la envoltura del virus han protegido a chimpancés o macacos del desafío con virus homólogos, ^{[ 12 ]} pero en ensayos clínicos, los humanos que fueron inmunizados con construcciones similares se infectaron después de una exposición posterior al VIH-1. ^{[ 13 ]}

Existen algunas diferencias entre el SIV y el VIH que pueden plantear dificultades en el uso de un modelo animal. El modelo animal puede ser extremadamente útil, pero a veces resulta controvertido. ^{[ 14 ]}

Existe un nuevo modelo animal que se asemeja mucho al del VIH en humanos. La activación inmunitaria generalizada como resultado directo de la eliminación de células T CD4+ activadas —realizada en ratones— permite nuevas formas de evaluar el comportamiento del VIH. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

Una investigación sobre el SIV financiada por el NIAID ha demostrado que la administración de una vacuna contra el SIV basada en el citomegalovirus (CMV) a monos logra contener el virus. Normalmente, la replicación y la diseminación del virus ocurren a los pocos días de la infección, mientras que la activación de las células T inducida por la vacuna y su reclutamiento en los sitios de replicación viral tardan semanas. Los investigadores plantearon la hipótesis de que las vacunas diseñadas para mantener activadas las células T de memoria efectoras podrían inhibir la replicación viral en su etapa más temprana.

Las vacunas específicas también pueden necesitar modelos animales especializados. Por ejemplo, las vacunas diseñadas para producir anticuerpos de tipo VRC01 requieren la presencia de alelos V _{H similares a los humanos. Para organismos como los ratones, el alelo humano debe insertarse en su genoma para producir un modelo útil.} ^{[ 17 ]} Los ratones también son animales de experimentación en el SIDA y el SIDA murino y el SIDA humano son similares. El análisis inmunológico y los estudios genéticos revelan genes de resistencia en el complejo H-2 de los ratones, lo que indica que las diferencias genéticas en los ratones podrían modificar las características de la enfermedad por VIH. El virus de la leucemia murina defectuoso es el principal agente etiológico del MAIDS, que parece ser capaz de inducir la enfermedad en ausencia de replicación viral. La proliferación de células diana y la expansión oligoclonal son inducidas por el virus, lo que sugiere una inmunidad reprimida observada en los ratones, denominada síndrome paraneoplásico. Esto se ve respaldado además por la buena respuesta de los ratones con MAIDS a los agentes antineoplásicos. Este modelo animal es útil para demostrar el surgimiento de nuevas hipótesis sobre el SIDA, incluyendo los roles del VIH defectuoso y la replicación del VIH en la progresión de la enfermedad, y también la importancia de identificar las células diana del VIH in vivo. ^{[ 18 ]}

La mayoría de los enfoques iniciales se han centrado en la proteína de la envoltura del VIH . Se han evaluado al menos trece candidatos diferentes de envoltura gp120 y gp160 , principalmente en EE. UU. a través del Grupo de Evaluación de Vacunas contra el SIDA. La mayor parte de la investigación se centró en gp120 en lugar de gp41/gp160, ya que esta última es generalmente más difícil de producir y no ofreció inicialmente ninguna ventaja clara sobre las formas de gp120. En general, han sido seguras e inmunogénicas en diversas poblaciones, han inducido anticuerpos neutralizantes en casi el 100 % de los receptores, pero rara vez indujeron linfocitos T citotóxicos CD8+ (CTL). Las preparaciones de envoltura derivadas de mamíferos han sido mejores inductoras de anticuerpos neutralizantes que los candidatos producidos en levaduras y bacterias. Aunque el proceso de vacunación implicó muchas inyecciones de refuerzo repetidas , fue difícil inducir y mantener los altos títulos de anticuerpos anti-gp120 necesarios para tener alguna esperanza de neutralizar una exposición al VIH.

La disponibilidad de varios vectores recombinantes de viruela canaria ha proporcionado resultados interesantes que podrían ser generalizables a otros vectores virales . El aumento de la complejidad de los vectores de viruela canaria mediante la inclusión de más genes/epítopos ha incrementado el porcentaje de voluntarios con CTL detectables en mayor medida que el aumento de la dosis del vector viral. Los CTL de los voluntarios fueron capaces de eliminar células mononucleares de sangre periférica infectadas con aislados primarios del VIH, lo que sugiere que los CTL inducidos podrían tener relevancia biológica. Además, las células de al menos algunos voluntarios fueron capaces de eliminar células infectadas con VIH de otros clados, aunque el patrón de reconocimiento no fue uniforme entre los voluntarios. El vector de viruela canaria es la primera vacuna candidata contra el VIH que ha inducido respuestas funcionales de CTL entre clados. El primer ensayo de fase I de la vacuna candidata en África se inició a principios de 1999 con voluntarios ugandeses. El estudio determinó el grado en que los voluntarios ugandeses poseen linfocitos T citotóxicos (CTL) activos contra los subtipos de VIH prevalentes en Uganda, A y D. En 2015, un ensayo de fase I llamado HVTN 100 en Sudáfrica probó la combinación de un vector de viruela canaria ALVAC y una proteína gp120 adaptada para el subtipo C del VIH común en el África subsahariana, con el adyuvante MF59. Quienes recibieron el régimen de vacunación produjeron fuertes respuestas inmunitarias desde el principio y el régimen fue seguro. ^{[ 19 ]}

Otras estrategias que han avanzado a ensayos de fase I en personas no infectadas incluyen péptidos, lipopéptidos , ADN , un vector de Salmonella atenuada , p24, etc. Específicamente, se buscan vacunas candidatas que induzcan una o más de las siguientes:

• Anticuerpos neutralizantes activos contra una amplia gama de aislados primarios del VIH;
• respuestas de células T citotóxicas en la gran mayoría de los receptores;
• fuertes respuestas inmunitarias de la mucosa . ^{[ 20 ]}

En 2011, investigadores del Centro Nacional de Biotecnología de Madrid presentaron datos del ensayo clínico de fase I de su nueva vacuna, MVA-B . La vacuna indujo una respuesta inmunológica en el 92% de los sujetos sanos. ^{[ 21 ]}

En 2016, se publicaron los resultados del primer ensayo clínico de fase I en humanos de una vacuna contra el VIH-1 inactivada, SAV001 . El VIH utilizado en la vacuna fue neutralizado química y físicamente mediante radiación. El ensayo, realizado en Canadá en 2012, demostró un buen perfil de seguridad e indujo la producción de anticuerpos contra el VIH-1. ^{[ 22 ]} Según el Dr. Chil-Yong Kang de la Facultad de Medicina y Odontología Schulich de la Universidad Western en Canadá, desarrollador de esta vacuna, los anticuerpos contra gp120 y p24 aumentaron 8 y 64 veces, respectivamente, después de la vacunación. ^{[ 23 ]}

La línea de investigación VRC01 produjo un antígeno "eOD-GT8" que expone específicamente el sitio de unión de CD4 para la inmunización, refinado con el tiempo para exponer menos de los otros sitios. ^{[ 24 ]} Como resulta que la mayoría (pero no todos) ^{[ 9 ]} los humanos tienen los alelos requeridos, el problema se trasladó al método de administración. En 2021, después de resultados prometedores en pruebas con ratones y primates, los científicos anunciaron que planean realizar un ensayo de fase 1 de una vacuna de ARNm contra el VIH si una vacuna más desarrollada (a través de su 'plataforma de ARNm VLP env-gag' que contiene eOD-GT8 ^{[ 25 ]} ) se confirma segura y eficaz. ^{[ 26 ] [ 27 ]} El 17 de enero de 2022, IAVI y Moderna lanzaron un ensayo de fase I de una vacuna contra el VIH con tecnología de ARNm. ^{[ 28 ]} El 14 de marzo de 2022, los Institutos Nacionales de Salud informaron que habían lanzado un "ensayo clínico de tres vacunas de ARNm contra el VIH". Se prevé que la primera fase del ensayo concluya en julio de 2023.

Vacunas preventivas contra el VIH

• Una vacuna recombinante contra el VIH basada en el adenovirus-5 (denominada V520) se probó en dos estudios de fase 2b, Phambili y STEP. El 13 de diciembre de 2004, comenzó el reclutamiento para el estudio STEP , un ensayo clínico de fase II con 3000 participantes de una nueva vacuna contra el VIH, en centros de Norteamérica, Sudamérica, el Caribe y Australia. ^{[ 29 ]} El ensayo fue cofinanciado por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), una división de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), y la compañía farmacéutica Merck & Co. Merck desarrolló V520 para estimular la inmunidad celular específica contra el VIH, lo que induce al cuerpo a producir células T que destruyen las células infectadas por el VIH. En ensayos previos de menor escala, se determinó que esta vacuna era segura, debido a la ausencia de efectos adversos en los participantes. La vacuna mostró respuestas inmunitarias celulares inducidas contra el VIH en más de la mitad de los voluntarios. ^{[ 30 ]} V520 contiene un adenovirus debilitado que sirve como portador de tres genes del VIH subtipo B ( gag, pol y nef ). El subtipo B es el subtipo de VIH más prevalente en las regiones de los sitios de estudio. Los adenovirus se encuentran entre las principales causas de afecciones del tracto respiratorio superior, como el resfriado común . Debido a que la vacuna contiene solo tres genes del VIH alojados en un adenovirus debilitado, los participantes del estudio no pueden infectarse con el VIH ni contraer una infección respiratoria a causa de la vacuna. En septiembre de 2007 se anunció que el ensayo de V520 se detendría después de que se determinó que la vacunación con V520 parecía estar asociada con un mayor riesgo de infección por VIH en algunos receptores. ^{[ 31 ]} El principal problema que enfrenta el adenovirus recombinante que se utilizó es la alta prevalencia de anticuerpos específicos del adenovirus como resultado de la exposición previa al adenovirus. Los vectores de adenovirus y muchos otros vectores virales que se utilizan actualmente en las vacunas contra el VIH inducirán una respuesta inmune de memoria rápida contra el vector. Esto resulta en un impedimento para el desarrollo de una respuesta de células T contra el antígeno insertado (antígenos del VIH) ^{[ 32 ]} Los resultados del ensayo impulsaron la reevaluación de las estrategias de desarrollo de vacunas. ^{[ 33 ]}
• El estudio HVTN 505 , un estudio de fase IIb, se inició en 2009, pero se interrumpió en 2013 debido a que se cumplieron los requisitos de futilidad.
• Se han clonado en el laboratorio anticuerpos potencialmente neutralizantes de amplio espectro (anticuerpos monoclonales) y se están probando en ensayos clínicos de vacunación pasiva . ^{[ 25 ]} En mayo de 2016, se iniciaron los ensayos de Prevención Mediada por Anticuerpos (AMP) (HVTN 703 y HVTN 704), los primeros ensayos de fase IIb de un anticuerpo monoclonal para la prevención del VIH. Los ensayos HVTN 703 y HVTN 704 revelaron que el anticuerpo monoclonal VRC01, que se dirige al sitio de unión de CD4, no fue capaz de prevenir la adquisición del VIH. ^{[ 34 ]}
• En 2017, Janssen y la HVTN lanzaron el ensayo de fase IIb denominado HVTN 705/Imbokodo, que probaba la vacuna de vector mosaico Ad26.Mos4.HIV y las vacunas Clade C gp140 con adyuvante de fosfato de aluminio, diseñadas para prevenir la infección por todos los subtipos de VIH en todo el mundo. ^{[ 35 ]} En 2021, los NIH anunciaron que el estudio de fase 2b de Imbokodo no proporcionó una reducción estadísticamente significativa de la infección por VIH. ^{[ 36 ]}
• En 2019, se determinó que Terevac-VIH, una vacuna de Cuba, había superado la primera fase de ensayos clínicos después de dos años y pasó a la segunda fase de desarrollo. ^{[ 37 ] [ 38 ]}

Vacunas terapéuticas contra el VIH

Biosantech desarrolló una vacuna terapéutica llamada Tat Oyi, que ataca la proteína Tat del VIH. Se probó en Francia en un ensayo de fase I/II doble ciego con 48 pacientes VIH positivos que habían alcanzado la supresión viral con terapia antirretroviral de alta actividad y luego suspendieron los antirretrovirales tras recibir la vacuna intradérmica Tat Oyi. ^{[ 39 ]}

Vacunas preventivas contra el VIH

Todavía no hay ninguna vacuna preventiva pasiva contra el VIH que haya llegado a la Fase III, pero algunos candidatos a vacunas preventivas activas contra el VIH han entrado en la Fase III.

• En febrero de 2003, VaxGen anunció que su vacuna AIDSVAX B/E había fracasado en Norteamérica , ya que no se observó una reducción estadísticamente significativa de la infección por VIH en la población estudiada.
• AIDSVAX B/E formó parte, junto con ALVAC, del ensayo de la vacuna RV 144 en Tailandia, que demostró una eficacia parcial en la prevención del VIH. Las vacunas AIDSVAX B/E y ALVAC se dirigieron a la proteína gp120 de la envoltura del VIH. El estudio incluyó a 16 395 participantes sin infección por VIH; 8197 de ellos recibieron un tratamiento con dos vacunas experimentales dirigidas a los serotipos B y E del VIH, prevalentes en Tailandia, mientras que 8198 recibieron un placebo. Los participantes se sometieron a pruebas de VIH cada seis meses durante tres años. Transcurridos tres años, el grupo vacunado presentó una reducción de la tasa de infección por VIH de aproximadamente un 30 % en comparación con el grupo placebo. Sin embargo, al considerar a las siete personas que ya tenían VIH antes de vacunarse (dos en el grupo placebo y cinco en el grupo vacunado), la diferencia fue del 26 %. ^{[ 40 ]} Se descubrió que los participantes que recibieron vacunas en el ensayo RV 144 y que produjeron anticuerpos IgG contra el bucle V2 de la envoltura externa del VIH tenían un 43 % menos de probabilidades de infectarse que aquellos que no los produjeron, mientras que la producción de IgA se asoció con un riesgo de infección un 54 % mayor que aquellos que no produjeron los anticuerpos (pero no peor que el placebo). Los virus recolectados de los participantes vacunados tenían mutaciones en la región V2. Las pruebas de una vacuna contra el SIV en monos encontraron una mayor resistencia al SIV en los animales que producían anticuerpos contra esta región. Por lo tanto, se espera que la investigación futura se centre en la creación de vacunas diseñadas para provocar una reacción de IgG contra el bucle V2. ^{[ 41 ]}
• En 2020, el ensayo de fase IIb-IIIEl estudio HVTN 702 /"Uhambo" concluyó que las vacunas ALVAC/gp120/MF59 eran seguras y no causaban daño, pero carecían de eficacia en la prevención del VIH enSudáfrica. La vacunación con el esquema de vacunación Uhambo comenzó a finales de 2016 y finalizó a principios de 2020. ^{[ 42 ]}
• En 2020, el régimen de vacuna Ad26.Mos4.HIV más gp140 del clado C adyuvada entró en un ensayo de fase III denominado HVTN 706/"Mosaico". El régimen es una combinación de una vacuna de vector adenoviral diseñada contra múltiples cepas globales del VIH y una vacuna de proteínas. ^{[ 43 ]} El ensayo finalizó en enero de 2023 debido a su ineficacia. ^{[ 44 ]}

Vacunas terapéuticas contra el VIH

Todavía no hay ninguna vacuna terapéutica contra el VIH que haya llegado a la fase 3 de ensayos clínicos.

• Métodos biológicos, químicos y/o físicos para eliminar los viriones del VIH de la sangre.

• Fagocitosis de los viriones del VIH.
• Captura química u orgánica (creación de una capa o membrana adicional alrededor del virión) de viriones del VIH
• Adherencias químicas u orgánicas al virión

Aquí, "daño" significa inhibir o detener la capacidad del virión para procesar cualquiera de las fases II-VII . A continuación se muestran las diferentes clasificaciones de métodos:

• Por naturaleza del método:
  • Métodos físicos ( Etapa I-VII )
  • Métodos químicos y biológicos ( Etapa I-VII )
• Al dañar el objetivo de la estructura del virión del VIH : ^{[ 49 ] [ 50 ]}
  • Daño a la glicoproteína de acoplamiento gp120 ^{[ 51 ]} ( Etapas I-III, VI, VII )
  • Daño a la glicoproteína transmembrana gp41 ^{[ 52 ]} ( Etapas I-III, VI, VII )
  • Daño a la matriz del virión ( etapas I-III, VI, VII )
  • Daño a la cápside del virión ( etapas I-III, VI, VII )
  • Daños a la transcriptasa inversa ( etapas I-VII )
  • Daño al ARN ( Etapa I-VII )

• Inserción en la sangre de compuestos químicos u orgánicos que se unen a la gp120 . Hipotéticamente, podrían ser fragmentos de las membranas de las células CD4 con receptores. También se puede utilizar cualquier alternativa química u orgánica (con capacidad de unirse a la gp120) a estos receptores.
• Inserción en la sangre de compuestos químicos u orgánicos que se unen a los receptores de las células CD4.

• Método biológico, químico o físico para inhibir la adhesión, penetración, desrecubrimiento, integración, replicación, ensamblaje y/o liberación.

Inhibición de las funciones vitales de las células infectadas:

• Inhibir el metabolismo de las células infectadas
• Inhibir el intercambio de energía de las células infectadas