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Articulo de referencia

Sistema inmunitario adaptativo

Imagen de microscopio electrónico de barrido de un solo linfocito humano. El sistema inmunitario adaptativo ( SIA ), también conocido como sistema inmunitario adquirido o sistem...

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Imagen de microscopio electrónico de barrido de un solo linfocito humano.

El sistema inmunitario adaptativo ( SIA ), también conocido como sistema inmunitario adquirido o sistema inmunitario específico , es un subsistema del sistema inmunitario compuesto por células, órganos y procesos especializados que eliminan patógenos de forma específica. El sistema inmunitario adquirido es una de las dos principales estrategias de inmunidad presentes en los vertebrados (la otra es el sistema inmunitario innato ).

Al igual que el sistema innato, el sistema inmunitario adaptativo incluye componentes de inmunidad humoral y celular , y destruye los patógenos invasores. A diferencia del sistema inmunitario innato , que está preprogramado para reaccionar ante categorías amplias y comunes de patógenos, el sistema inmunitario adaptativo es altamente específico para cada patógeno particular con el que el cuerpo se ha encontrado. [ 1 ]

La inmunidad adaptativa crea memoria inmunológica tras una respuesta inicial a un patógeno específico, lo que conduce a una respuesta mejorada ante futuros encuentros con dicho patógeno. Los anticuerpos son una parte fundamental del sistema inmunitario adaptativo. La inmunidad adaptativa puede proporcionar protección duradera, a veces durante toda la vida. Por ejemplo, una persona que se recupera del sarampión queda protegida contra esta enfermedad de por vida; en otros casos, como ocurre con la varicela , no proporciona protección vitalicia . Este proceso de inmunidad adaptativa es la base de la vacunación .

Las células que llevan a cabo la respuesta inmune adaptativa son glóbulos blancos conocidos como linfocitos . Las células B y las células T , dos tipos diferentes de linfocitos, llevan a cabo las actividades principales: respuestas de anticuerpos y respuesta inmune mediada por células. En las respuestas de anticuerpos, las células B se activan para secretar anticuerpos , que son proteínas también conocidas como inmunoglobulinas . Los anticuerpos viajan a través del torrente sanguíneo y se unen al antígeno extraño provocando su inactivación, lo que impide que el antígeno se una al huésped. [ 2 ] Los antígenos son cualquier sustancia que desencadena la respuesta inmune adaptativa. A veces, el sistema adaptativo no puede distinguir las moléculas extrañas dañinas de las inocuas; los efectos de esto pueden ser fiebre del heno , asma o cualquier otra alergia .

En la inmunidad adaptativa, los receptores específicos de patógenos se "adquieren" durante la vida del organismo (mientras que en la inmunidad innata, los receptores específicos de patógenos ya están codificados en el genoma ). Esta respuesta adquirida se denomina "adaptativa" porque prepara el sistema inmunitario del cuerpo para futuros desafíos (aunque también puede ser desadaptativa cuando provoca alergias o autoinmunidad ).

El sistema es altamente adaptable debido a dos factores. Primero, la hipermutación somática es un proceso de mutaciones genéticas aleatorias aceleradas en los genes que codifican anticuerpos, lo que permite la creación de anticuerpos con especificidad novedosa. Segundo, la recombinación V(D)J selecciona aleatoriamente una región variable (V), una de diversidad (D) y una de unión (J) para la recombinación genética y descarta el resto, lo que produce una combinación altamente única de segmentos de genes de receptores de antígeno en cada linfocito. Este mecanismo permite que un pequeño número de segmentos genéticos genere una gran cantidad de receptores de antígeno diferentes, que luego se expresan de forma única en cada linfocito individual . Dado que el reordenamiento genético produce un cambio irreversible en el ADN de cada célula, toda la progenie (descendencia) de esa célula hereda genes que codifican la misma especificidad de receptor, incluidas las células B de memoria y las células T de memoria , que son clave para la inmunidad específica de larga duración.

Nomenclatura

Búsqueda en Google Ngram de "inmunidad adquirida" frente a "inmunidad adaptativa". El pico de "adaptativa" en la década de 1960 refleja su introducción en la inmunología por Robert A. Good y su uso por parte de sus colegas; el aumento explosivo en la década de 1990 se correlacionó con el uso de la frase "inmunidad innata".

El término "adaptativo" fue utilizado por primera vez por Robert Good en 1964, en referencia a las respuestas de anticuerpos en ranas, como sinónimo de "respuesta inmune adquirida". Good reconoció haber usado ambos términos como sinónimos, pero explicó que prefería usar "adaptativo". Es posible que estuviera pensando en la teoría, entonces plausible, de la formación de anticuerpos, según la cual estos eran plásticos y podían adaptarse a la forma molecular de los antígenos, o en el concepto de "enzimas adaptativas" descrito por Monod en bacterias, es decir, enzimas cuya expresión podía ser inducida por sus sustratos. La frase fue utilizada casi exclusivamente por Good, sus estudiantes y algunos otros inmunólogos que trabajaban con organismos marginales hasta la década de 1990, cuando se popularizó junto con el término "inmunidad innata", que se convirtió en un tema de gran interés tras el descubrimiento del sistema de receptores Toll en Drosophila , un organismo previamente marginal para el estudio de la inmunología. El término «adaptativo», tal como se usa en inmunología, resulta problemático, ya que las respuestas inmunitarias adquiridas pueden ser tanto adaptativas como desadaptativas en el sentido fisiológico. De hecho, tanto las respuestas inmunitarias adquiridas como las innatas pueden ser adaptativas y desadaptativas en el sentido evolutivo. La mayoría de los libros de texto actuales, siguiendo el uso inicial de Janeway , emplean «adaptativo» casi exclusivamente y señalan en los glosarios que el término es sinónimo de «adquirido».

El significado clásico de "inmunidad adquirida" pasó a significar, desde el descubrimiento de Tonegawa , "inmunidad antígeno-específica mediada por reordenamientos genéticos somáticos que crean receptores de antígeno que definen clones". En la última década, el término "adaptativa" se ha aplicado cada vez más a otro tipo de respuesta inmunitaria que hasta ahora no se había asociado con reordenamientos genéticos somáticos. Estas incluyen la expansión de células asesinas naturales (NK) con una especificidad para antígenos aún no explicada, la expansión de células NK que expresan receptores codificados en la línea germinal y la activación de otras células inmunitarias innatas a un estado activado que confiere una "memoria inmunitaria" a corto plazo. En este sentido, "inmunidad adaptativa" se asemeja más al concepto de "estado activado" o "heterostasis", retomando así el sentido fisiológico de "adaptación" a los cambios ambientales.

Funciones

Descripción general de los procesos involucrados en la respuesta inmune primaria.

La inmunidad adquirida se activa en los vertebrados cuando un patógeno evade el sistema inmunitario innato y (1) genera un nivel umbral de antígeno y (2) genera señales de "extraño" o "peligro" que activan las células dendríticas . [ 3 ]

Las principales funciones del sistema inmunitario adquirido incluyen:

En los seres humanos, el sistema inmunitario adaptativo tarda entre 4 y 7 días en generar una respuesta significativa. [ 4 ]

Linfocitos

Los linfocitos T y B son las células del sistema inmunitario adaptativo. El cuerpo humano posee alrededor de 2 billones de linfocitos, que representan entre el 20 % y el 40 % de los glóbulos blancos; su masa total es similar a la del cerebro o el hígado . El torrente sanguíneo periférico contiene solo el 2 % de todos los linfocitos circulantes; el 98 % restante se desplaza dentro de los tejidos y el sistema linfático , que incluye los ganglios linfáticos y el bazo . [ 2 ] En los seres humanos, aproximadamente entre el 1 % y el 2 % del conjunto de linfocitos recircula cada hora para aumentar la probabilidad de que las células se encuentren con el patógeno y el antígeno específicos a los que reaccionan. [ 5 ]

Las células B y las células T derivan de las mismas células madre hematopoyéticas multipotentes y son idénticas entre sí hasta que se activan. Las células B desempeñan un papel importante en la respuesta inmune humoral , mientras que las células T participan activamente en las respuestas inmunes mediadas por células . En todos los vertebrados , excepto en los agnatos , las células B y las células T se producen a partir de células madre en la médula ósea. [ 6 ] Los progenitores de las células T migran luego de la médula ósea al timo , donde continúan su desarrollo.

En un animal adulto, los órganos linfoides periféricos contienen una mezcla de células B y T en al menos tres etapas de diferenciación:

  • Linfocitos B y T vírgenes , que han abandonado la médula ósea o el timo y han entrado en el sistema linfático, pero que aún no se han encontrado con su antígeno correspondiente.
  • Células efectoras que han sido activadas por su antígeno correspondiente y participan activamente en la eliminación de un patógeno.
  • Células de memoria, supervivientes de infecciones pasadas

Presentación de antígenos

La inmunidad adquirida se basa en la capacidad de las células inmunitarias para distinguir entre las propias células del organismo y los invasores no deseados. Las células del huésped expresan antígenos propios . Estos antígenos son diferentes de los presentes en la superficie de las bacterias o de las células del huésped infectadas por virus (antígenos ajenos o extraños). La respuesta inmunitaria adquirida se desencadena al reconocer un antígeno extraño en el contexto celular de una célula dendrítica activada.

Con excepción de las células anucleadas (incluidos los eritrocitos ), todas las células son capaces de presentar antígenos mediante la función de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). [ 6 ] Algunas células están especialmente equipadas para presentar antígenos y para preparar a las células T vírgenes. Las células dendríticas , las células B y los macrófagos están equipados con ligandos "coestimuladores" especiales reconocidos por receptores coestimuladores en las células T, y se denominan células presentadoras de antígenos (APC) profesionales.

Varios subgrupos de células T pueden ser activados por células presentadoras de antígeno (APC) profesionales, y cada tipo de célula T está especialmente equipado para hacer frente a cada toxina o patógeno microbiano específico. El tipo de célula T activada y el tipo de respuesta generada dependen, en parte, del contexto en el que la APC se encontró por primera vez con el antígeno. [ 3 ]

Antígenos exógenos

La presentación de antígenos estimula a las células T para que se conviertan en células CD8+ "citotóxicas" o en células CD4+ "auxiliares".

Las células dendríticas engullen patógenos exógenos , como bacterias, parásitos o toxinas en los tejidos, y luego migran, mediante señales quimiotácticas , a los ganglios linfáticos ricos en linfocitos T. Durante la migración, las células dendríticas experimentan un proceso de maduración en el que pierden gran parte de su capacidad para engullir otros patógenos y desarrollan la capacidad de comunicarse con los linfocitos T. La célula dendrítica utiliza enzimas para fragmentar el patógeno en trozos más pequeños, llamados antígenos . En el ganglio linfático, la célula dendrítica muestra estos antígenos extraños en su superficie acoplándolos a un receptor llamado complejo mayor de histocompatibilidad , o MHC (también conocido en humanos como antígeno leucocitario humano (HLA)). Este complejo MHC-antígeno es reconocido por los linfocitos T que pasan por el ganglio linfático. Los antígenos exógenos generalmente se muestran en moléculas de MHC de clase II , que activan los linfocitos T cooperadores CD4 + . [ 3 ]

Antígenos endógenos

Los antígenos endógenos son producidos por bacterias y virus intracelulares que se replican dentro de una célula huésped. La célula huésped utiliza enzimas para digerir las proteínas asociadas al virus y las presenta en su superficie a las células T mediante su unión al MHC. Los antígenos endógenos se presentan típicamente en moléculas de MHC de clase I y activan las células T citotóxicas CD8 +. Con la excepción de las células anucleadas (incluidos los eritrocitos ), el MHC de clase I se expresa en todas las células huésped. [ 3 ]

linfocitos T

Linfocitos T CD8+ y citotoxicidad

Las células T citotóxicas  (también conocidas como TC, linfocitos T citotóxicos (CTL) o  células T asesinas) son un subgrupo de  células T que inducen la muerte de células infectadas por virus (y otros patógenos), o que están dañadas o disfuncionales por otros motivos. [ 3 ]

Las células T citotóxicas vírgenes  se activan cuando su receptor de células T (TCR) interactúa fuertemente con una  molécula MHC de clase I unida a un péptido. Esta afinidad depende del tipo y la orientación del complejo antígeno/MHC, y es lo que mantiene unidas a la célula T citotóxica y a la célula infectada. [ 3 ] Una vez activada, la célula T citotóxica experimenta un proceso llamado selección clonal , en el que adquiere funciones y se divide rápidamente para producir un ejército de células efectoras "armadas". La célula T citotóxica activada viaja entonces por todo el cuerpo buscando células que porten ese péptido MHC de clase  I único. 

Cuando se exponen a estas células somáticas infectadas o disfuncionales , los CTL efectores liberan perforina y granulicina : citotoxinas que forman poros en la membrana plasmática de la célula diana , permitiendo que iones y agua fluyan hacia la célula infectada y provocando su ruptura o lisis . Los CTL liberan granzima , una serina proteasa encapsulada en un gránulo que entra en las células a través de poros para inducir la apoptosis (muerte celular). Para limitar el daño tisular extenso durante una infección, la activación de los CTL está estrictamente controlada y, en general, requiere una señal de activación MHC/antígeno muy fuerte, o señales de activación adicionales proporcionadas por los linfocitos T "auxiliares". [ 3 ]

Al resolverse la infección, la mayoría de las células efectoras mueren y los fagocitos las eliminan, pero algunas de estas células permanecen como células de memoria. [ 6 ] En un encuentro posterior con el mismo antígeno, estas células de memoria se diferencian rápidamente en células efectoras, acortando drásticamente el tiempo necesario para generar una respuesta eficaz.

Linfocitos T auxiliares

La vía de activación de los linfocitos T.  Las células T contribuyen a las defensas inmunitarias de dos maneras principales: algunas dirigen y regulan las respuestas inmunitarias; otras atacan directamente las células infectadas o cancerosas. [ 7 ]

Los linfocitos CD4+, también llamados linfocitos T colaboradores, son mediadores de la respuesta inmunitaria y desempeñan un papel importante en el establecimiento y la maximización de las capacidades de la respuesta inmunitaria adquirida. [ 3 ] Estas células no tienen actividad citotóxica ni fagocítica; y no pueden matar células infectadas ni eliminar patógenos, pero, en esencia, "gestionan" la respuesta inmunitaria, dirigiendo a otras células para que realicen estas tareas.

Las células T colaboradoras expresan receptores de células T (TCR) que reconocen antígenos unidos a moléculas MHC de clase II. La activación de una célula T colaboradora virgen provoca la liberación de citocinas, lo que influye en la actividad de muchos tipos celulares, incluyendo la célula presentadora de antígeno (APC) que la activó. Las células T colaboradoras requieren un estímulo de activación mucho más suave que las células T citotóxicas. Las células T colaboradoras pueden proporcionar señales adicionales que "ayudan" a activar las células citotóxicas. [ 6 ]

Th1 y Th2: respuestas de las células T colaboradoras

Clásicamente, un APC profesional puede inducir dos tipos de respuestas de células T colaboradoras CD4 + efectoras , denominadas Th1 y Th2, cada una diseñada para eliminar diferentes tipos de patógenos. Los factores que determinan si una infección desencadena una respuesta de tipo Th1 o Th2 no se comprenden completamente, pero la respuesta generada desempeña un papel importante en la eliminación de diferentes patógenos. [ 3 ]

La respuesta Th1 se caracteriza por la producción de interferón gamma , que activa las actividades bactericidas de los macrófagos e induce a las células B a producir anticuerpos opsonizantes (que marcan para la fagocitosis) y fijadores del complemento, lo que conduce a la inmunidad mediada por células . [ 3 ] En general, las respuestas Th1 son más eficaces contra patógenos intracelulares (virus y bacterias que se encuentran dentro de las células del huésped).

La respuesta Th2 se caracteriza por la liberación de interleucina 5 , que induce a los eosinófilos en la eliminación de parásitos. [ 8 ] Las células Th2 también producen interleucina 4 , que facilita el cambio de isotipo de las células B. [ 3 ] En general, las respuestas Th2 son más efectivas contra bacterias extracelulares , parásitos , incluidos helmintos , y toxinas . [ 3 ] Al igual que las células T citotóxicas, la mayoría de las células auxiliares CD4 + mueren al resolverse la infección, y algunas permanecen como células de memoria CD4 + .

Cada vez hay más evidencia sólida de estudios científicos basados ​​en ratones y humanos de una mayor diversidad en subconjuntos de células T efectoras CD4 + . [ 9 ] [ 10 ] Las células T reguladoras (Treg) se han identificado como importantes reguladores negativos de la inmunidad adaptativa, ya que limitan y suprimen el sistema inmunitario para controlar las respuestas inmunitarias aberrantes a los autoantígenos; un mecanismo importante en el control del desarrollo de enfermedades autoinmunes. [ 6 ] Las células T foliculares auxiliares (Tfh) son otra población distinta de células T efectoras CD4 + que se desarrollan a partir de células T vírgenes después de la activación del antígeno. Las células Tfh están especializadas en ayudar a la inmunidad humoral de las células B , ya que son capaces de migrar a las células B foliculares en los órganos linfoides secundarios y proporcionarles señales paracrinas positivas para permitir la generación y la producción de memoria de anticuerpos madurados de alta calidad y afinidad . Al igual que las células Treg, las células Tfh también desempeñan un papel en la tolerancia inmunológica, ya que una expansión anormal del número de células Tfh puede conducir a una producción descontrolada de anticuerpos autorreactivos que causan trastornos autoinmunitarios sistémicos graves. [ 11 ]

La relevancia de las células T colaboradoras CD4 + se pone de manifiesto durante una infección por VIH . El VIH es capaz de subvertir el sistema inmunitario atacando específicamente a las células T CD4 + , precisamente las células que podrían impulsar la eliminación del virus, pero también las que generan inmunidad contra todos los demás patógenos que un organismo encuentra a lo largo de su vida. [ 6 ]

Células T gamma delta

Las células T gamma delta (células T γδ) poseen un receptor de células T (TCR) alternativo en comparación con las células T αβ CD4+ y CD8+, y comparten características de las células T auxiliares, las células T citotóxicas y las células asesinas naturales. Al igual que otros subconjuntos de células T "no convencionales" que portan TCR invariantes, como las células T asesinas naturales restringidas por CD1d , las células T γδ exhiben características que las sitúan en la frontera entre la inmunidad innata y la adquirida. Por un lado, las células T γδ pueden considerarse un componente de la inmunidad adaptativa, ya que reorganizan los genes TCR mediante la recombinación V(D)J , que también produce diversidad de unión , y desarrollan un fenotipo de memoria. Por otro lado, sin embargo, los diversos subconjuntos también pueden considerarse parte del sistema inmunitario innato, donde un TCR restringido o los receptores NK pueden usarse como receptores de reconocimiento de patrones . Por ejemplo, según este paradigma, un gran número de células T Vγ9/Vδ2 responden en cuestión de horas a moléculas comunes producidas por microbios, y las células T Vδ1 intraepiteliales, altamente restringidas, responden a células epiteliales estresadas.

Linfocitos B y producción de anticuerpos

La vía de activación de los linfocitos B. Las células B  funcionan para proteger al huésped produciendo anticuerpos que identifican y neutralizan agentes extraños como bacterias y virus. [ 7 ]

Las células B son las principales células implicadas en la creación de anticuerpos que circulan en el plasma sanguíneo y la linfa, lo que se conoce como inmunidad humoral . Los anticuerpos (también conocidos como inmunoglobulinas, Ig) son proteínas grandes con forma de Y que el sistema inmunitario utiliza para identificar y neutralizar agentes extraños. En los mamíferos, existen cinco tipos de anticuerpos: IgA , IgD , IgE , IgG e IgM , que difieren en sus propiedades biológicas; cada uno ha evolucionado para reconocer distintos tipos de antígenos. Tras su activación, las células B producen anticuerpos, cada uno de los cuales reconoce un antígeno único y neutraliza patógenos específicos. [ 3 ]

La unión de antígenos y anticuerpos provocaría cinco mecanismos de protección diferentes:

  • Aglutinación: Reduce el número de unidades infecciosas que deben ser tratadas.
  • Activación del complemento: Provoca inflamación y lisis celular.
  • Opsonización : El recubrimiento del antígeno con anticuerpos mejora la fagocitosis.
  • Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos : Los anticuerpos unidos a la célula diana provocan su destrucción por macrófagos, eosinófilos y células NK.
  • Neutralización: Bloquea la adhesión de bacterias y virus a la mucosa.

Al igual que las células T, las células B expresan un receptor de células B (BCR) único, en este caso, una molécula de anticuerpo unida a la membrana. Todos los BCR de un clon de células B reconocen y se unen a un solo antígeno específico. Una diferencia crucial entre las células B y las células T radica en cómo cada célula "ve" un antígeno. Las células T reconocen su antígeno específico en una forma procesada, como un péptido en el contexto de una molécula MHC, [ 3 ] mientras que las células B reconocen los antígenos en su forma nativa. [ 3 ] Una vez que una célula B encuentra su antígeno específico (y recibe señales adicionales de una célula T auxiliar (predominantemente de tipo Th2)), se diferencia aún más en una célula efectora, conocida como célula plasmática. [ 3 ]

Las células plasmáticas son células de corta duración (2-3 días) que secretan anticuerpos. Estos anticuerpos se unen a los antígenos, convirtiéndolos en objetivos más fáciles para los fagocitos, y desencadenan la cascada del complemento . [ 3 ] Alrededor del 10% de las células plasmáticas sobreviven para convertirse en células B de memoria antígeno-específicas de larga duración . [ 3 ] Ya preparadas para producir anticuerpos específicos, estas células pueden ser llamadas para responder rápidamente si el mismo patógeno reinfecta al huésped, mientras que este experimenta pocos síntomas, o ninguno.

Sistemas alternativos

En vertebrados sin mandíbula

Los vertebrados primitivos sin mandíbulas , como la lamprea y el mixino , poseen un sistema inmunitario adaptativo que muestra tres linajes celulares diferentes, cada uno con un origen común: las células B, las células T αβ y las células T γΔ de tipo innato. [ 12 ] [ 13 ] En lugar de los anticuerpos clásicos y los receptores de células T , estos animales poseen una amplia gama de moléculas denominadas receptores de linfocitos variables (VLR, por sus siglas en inglés) que, al igual que los receptores de antígenos de los vertebrados con mandíbulas, se producen a partir de un número reducido (uno o dos) de genes . Se cree que estas moléculas se unen a antígenos patógenos de forma similar a los anticuerpos y con el mismo grado de especificidad. [ 14 ]

En los insectos

Durante mucho tiempo se creyó que los insectos y otros invertebrados solo poseían un sistema inmunitario innato . Sin embargo, en los últimos años se han descubierto en los insectos algunas de las características básicas de la inmunidad adaptativa: la memoria inmunológica y la especificidad. Si bien estas características están presentes, los mecanismos son diferentes a los de los vertebrados .

La memoria inmunológica en insectos se descubrió mediante el fenómeno de la preparación. Cuando los insectos se exponen a una dosis no letal o a bacterias inactivadas por calor , desarrollan una memoria de esa infección que les permite resistir una dosis letal de las mismas bacterias a las que estuvieron expuestos previamente. [ 15 ] [ 16 ] A diferencia de los vertebrados, los insectos no poseen células específicas para la inmunidad adaptativa. En cambio, estos mecanismos están mediados por hemocitos . Los hemocitos funcionan de manera similar a los fagocitos y, tras la preparación, pueden reconocer y engullir el patógeno con mayor eficacia. [ 17 ] También se demostró que es posible transferir la memoria a la descendencia. Por ejemplo, en las abejas melíferas , si la reina se infecta con bacterias, las obreras recién nacidas tienen mayor capacidad para combatir las mismas bacterias. [ 18 ] Otro modelo experimental basado en el escarabajo rojo de la harina también mostró la transferencia de memoria de preparación específica del patógeno a la descendencia tanto de la madre como del padre. [ 19 ]

La teoría más comúnmente aceptada sobre esta especificidad se basa en el gen Dscam . El gen Dscam , que media la fagocitosis en algunos insectos, contiene tres dominios Ig variables . Estos dominios pueden sufrir empalme alternativo, lo que produce un gran número de isoformas posibles. [ 20 ] Se ha demostrado que, tras la exposición a diferentes patógenos, se producen distintas isoformas de Dscam, y que estas isoformas se asocian y defienden contra las bacterias de forma específica. [ 20 ]

Otro mecanismo que respalda la especificidad de la inmunidad de los insectos es la interferencia de ARN (ARNi). La ARNi es una forma de inmunidad antiviral con alta especificidad. [ 21 ] Tiene varias vías diferentes que terminan con la incapacidad del virus para replicarse. Una de las vías es el ARNi-5, en el que el ARN bicatenario largo se corta en fragmentos que sirven como plantillas para el complejo proteico Ago2-RISC que encuentra y degrada el ARN complementario del virus. La vía del ARNmi en el citoplasma se une al complejo Ago1-RISC y funciona como plantilla para la degradación del ARN viral. Por último, el ARNp-5, donde el ARN pequeño se une a la familia de proteínas Piwi y controla los transposones y otros elementos móviles. [ 22 ] A pesar de la investigación, los mecanismos exactos responsables de la preparación inmunitaria y la especificidad en los insectos no están bien descritos.

En las bacterias

Las bacterias utilizan CRISPR como parte de su sistema inmunitario adaptativo para defenderse de los bacteriófagos .

CRISPR es un término utilizado en la investigación del ADN . Significa repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y espaciadas regularmente . Estas forman parte del código genético de los procariotas : la mayoría de las bacterias y arqueas lo poseen. Es su defensa contra el ataque de virus . [ 23 ] Su estructura y función se descubrieron en el siglo XXI. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]

CRISPR posee numerosas secuencias cortas repetidas. Estas secuencias forman parte de un sistema inmunitario adaptativo para procariotas. Les permite recordar y combatir los bacteriófagos que los atacan. Funcionan como una especie de sistema inmunitario adquirido para las bacterias. [ 27 ] [ 28 ]

memoria inmunológica

Cuando las células B y T se activan, algunas se convierten en células B de memoria y otras en células T de memoria . A lo largo de la vida de un animal, estas células de memoria forman una base de datos de linfocitos B y T eficaces. Al interactuar con un antígeno previamente encontrado, se seleccionan y activan las células de memoria apropiadas. De esta manera, la segunda exposición y las subsiguientes a un antígeno producen una respuesta inmunitaria más fuerte y rápida. Esto es "adaptativo" en el sentido de que el sistema inmunitario del cuerpo se prepara para futuros desafíos, pero es "desadaptativo" por supuesto si los receptores son autoinmunes. La memoria inmunológica puede ser de memoria pasiva a corto plazo o de memoria activa a largo plazo.

Memoria pasiva

La memoria pasiva suele ser a corto plazo, con una duración de entre unos días y varios meses. Los recién nacidos no han estado expuestos previamente a microbios y son particularmente vulnerables a las infecciones. La madre proporciona varias capas de protección pasiva. En el útero , la IgG materna se transporta directamente a través de la placenta , de modo que, al nacer, los bebés humanos tienen altos niveles de anticuerpos, con el mismo rango de especificidades antigénicas que su madre. [ 3 ] La leche materna contiene anticuerpos (principalmente IgA) que se transfieren al intestino del lactante, protegiéndolo contra las infecciones bacterianas, hasta que el recién nacido pueda sintetizar sus propios anticuerpos. [ 3 ]

Se trata de inmunidad pasiva, ya que el feto no produce células de memoria ni anticuerpos: simplemente los adquiere. La inmunidad pasiva a corto plazo también puede transferirse artificialmente de un individuo a otro mediante suero rico en anticuerpos .

Memoria activa

En general, la inmunidad activa es a largo plazo y puede adquirirse mediante una infección seguida de la activación de las células B y T, o bien adquirirse artificialmente mediante vacunas, en un proceso denominado inmunización.

Inmunización

Históricamente, las enfermedades infecciosas han sido la principal causa de muerte en la población humana. Durante el último siglo, se han desarrollado dos factores importantes para combatir su propagación: el saneamiento y la inmunización . [ 6 ] La inmunización (comúnmente denominada vacunación ) es la inducción deliberada de una respuesta inmune y representa la manipulación más eficaz del sistema inmunitario que los científicos han desarrollado. [ 6 ] Las inmunizaciones tienen éxito porque utilizan la especificidad natural del sistema inmunitario, así como su capacidad de inducción.

El principio de la inmunización consiste en introducir un antígeno, derivado de un organismo patógeno, que estimula al sistema inmunitario para desarrollar inmunidad protectora contra dicho organismo, pero que no causa por sí mismo los efectos patógenos de ese organismo. Un antígeno (abreviatura de generador de anticuerpos ) se define como cualquier sustancia que se une a un anticuerpo específico y desencadena una respuesta inmunitaria adaptativa. [ 2 ]

La mayoría de las vacunas virales se basan en virus vivos atenuados , mientras que muchas vacunas bacterianas se basan en componentes acelulares de microorganismos, incluyendo componentes tóxicos inocuos. [ 2 ] Muchos antígenos derivados de vacunas acelulares no inducen una respuesta adaptativa fuerte, y la mayoría de las vacunas bacterianas requieren la adición de adyuvantes que activan las células presentadoras de antígenos del sistema inmunitario innato para mejorar la inmunogenicidad . [ 6 ]

Diversidad inmunológica

Un anticuerpo está compuesto por dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. La región variable única permite que un anticuerpo reconozca su antígeno correspondiente. [ 7 ]

Most large molecules, including virtually all proteins and many polysaccharides, can serve as antigens.[3] The parts of an antigen that interact with an antibody molecule or a lymphocyte receptor, are called epitopes, or antigenic determinants. Most antigens contain a variety of epitopes and can stimulate the production of antibodies, specific T cell responses, or both.[3] A very small proportion (less than 0.01%) of the total lymphocytes are able to bind to a particular antigen, which suggests that only a few cells respond to each antigen.[6]

For the acquired response to "remember" and eliminate a large number of pathogens the immune system must be able to distinguish between many different antigens,[2] and the receptors that recognize antigens must be produced in a huge variety of configurations, in essence one receptor (at least) for each different pathogen that might ever be encountered. Even in the absence of antigen stimulation, a human can produce more than 1 trillion different antibody molecules.[6] Millions of genes would be required to store the genetic information that produces these receptors, but, the entire human genome contains fewer than 25,000 genes.[29]

Myriad receptors are produced through a process known as clonal selection.[2][3] According to the clonal selection theory, at birth, an animal randomly generates a vast diversity of lymphocytes (each bearing a unique antigen receptor) from information encoded in a small family of genes. To generate each unique antigen receptor, these genes have undergone a process called V(D)J recombination, or combinatorial diversification, in which one gene segment recombines with other gene segments to form a single unique gene. This assembly process generates the enormous diversity of receptors and antibodies, before the body ever encounters antigens, and enables the immune system to respond to an almost unlimited diversity of antigens.[3] Throughout an animal's lifetime, lymphocytes that can react against the antigens an animal actually encounters are selected for action—directed against anything that expresses that antigen.

Las partes innata y adaptativa del sistema inmunitario trabajan en conjunto, no en contra de la otra. El sistema adaptativo, compuesto por linfocitos B y T, no podría funcionar sin la intervención del sistema innato. Los linfocitos T son inútiles sin las células presentadoras de antígenos que los activan, y los linfocitos B se desactivan sin la ayuda de los linfocitos T. Por otro lado, el sistema innato probablemente se vería superado por los patógenos sin la acción especializada de la respuesta inmunitaria adaptativa.

Inmunidad adquirida durante el embarazo

La piedra angular del sistema inmunitario es el reconocimiento de lo "propio" frente a lo "ajeno". Por lo tanto, los mecanismos que protegen al feto humano (considerado "ajeno") del ataque del sistema inmunitario son particularmente interesantes. Aunque no ha surgido una explicación completa para esta misteriosa y a menudo repetida falta de rechazo, dos razones clásicas pueden explicar cómo se tolera al feto. La primera es que el feto ocupa una porción del cuerpo protegida por una barrera no inmunológica, el útero , que el sistema inmunitario no patrulla de forma rutinaria. [ 3 ] La segunda es que el propio feto puede promover la inmunosupresión local en la madre, quizás mediante un proceso de agotamiento activo de nutrientes. [ 3 ] Una explicación más moderna para esta inducción de tolerancia es que ciertas glicoproteínas expresadas en el útero durante el embarazo suprimen la respuesta inmunitaria uterina (véase eu-FEDS ).

Durante la gestación en mamíferos vivíparos (todos los mamíferos excepto los monotremas ), los retrovirus endógenos (ERV) se activan y se producen en grandes cantidades durante la implantación del embrión. Actualmente se sabe que poseen propiedades inmunosupresoras, lo que sugiere su función en la protección del embrión frente al sistema inmunitario materno. Además, las proteínas de fusión virales provocan la formación del sincitio placentario [ 30 ] para limitar el intercambio de células migratorias entre el embrión en desarrollo y el cuerpo de la madre (algo que un epitelio no puede hacer de forma suficiente, ya que ciertas células sanguíneas se especializan en insertarse entre células epiteliales adyacentes). La acción inmunodepresora fue el comportamiento normal inicial del virus, similar al del VIH. Las proteínas de fusión fueron una forma de propagar la infección a otras células simplemente fusionándolas con la infectada (el VIH también lo hace). Se cree que los ancestros de los mamíferos vivíparos modernos evolucionaron tras una infección por este virus, lo que permitió al feto sobrevivir al sistema inmunitario materno. [ 31 ]

El proyecto del genoma humano encontró varios miles de ERV clasificados en 24 familias. [ 32 ]

Teoría de la red inmune

La teoría de las redes inmunitarias proporciona un marco teórico que explica el funcionamiento del sistema inmunitario adquirido . Esta teoría se basa en las interacciones entre idiotipos (características moleculares únicas de un clonotipo, es decir, el conjunto único de determinantes antigénicos de la porción variable de un anticuerpo) y antiidiotipos (receptores de antígenos que reaccionan con el idiotipo como si fuera un antígeno extraño). Esta teoría, que se fundamenta en la hipótesis de selección clonal existente y que desde 1974 ha sido desarrollada principalmente por Niels Jerne y Geoffrey W. Hoffmann , se considera relevante para la comprensión de la patogénesis del VIH y la búsqueda de una vacuna contra el VIH .

Estimulación de la inmunidad adaptativa

Uno de los avances más interesantes en la ciencia biomédica durante las últimas décadas ha sido la elucidación de los mecanismos que median la inmunidad innata. Un conjunto de mecanismos inmunitarios innatos es humoral, como la activación del complemento . Otro conjunto comprende receptores de reconocimiento de patrones, como los receptores tipo Toll , que inducen la producción de interferones y otras citocinas, aumentando la resistencia de células como los monocitos a las infecciones. [ 33 ] Las citocinas producidas durante las respuestas inmunitarias innatas se encuentran entre los activadores de las respuestas inmunitarias adaptativas. [ 33 ] Los anticuerpos ejercen efectos aditivos o sinérgicos con los mecanismos de la inmunidad innata. Los cúmulos inestables de HbS se unen a la proteína Banda 3, una proteína integral principal de los glóbulos rojos; [ 34 ] los anticuerpos reconocen estos cúmulos y aceleran su eliminación por las células fagocíticas. Las proteínas Banda 3 agrupadas con anticuerpos unidos activan el complemento, y los fragmentos del complemento C3 son opsoninas reconocidas por el receptor del complemento CR1 en las células fagocíticas. [ 35 ]

Un estudio poblacional ha demostrado que el efecto protector del rasgo de células falciformes contra la malaria por Plasmodium falciparum implica el aumento de las respuestas inmunitarias adquiridas e innatas al parásito de la malaria, lo que ilustra la transición esperada de la inmunidad innata a la adquirida. [ 36 ]

Las infecciones repetidas de malaria fortalecen la inmunidad adquirida y amplían su eficacia contra parásitos que expresan diferentes antígenos de superficie . Al llegar a la edad escolar, la mayoría de los niños han desarrollado una inmunidad adaptativa eficaz contra la malaria. Estas observaciones plantean interrogantes sobre los mecanismos que favorecen la supervivencia de la mayoría de los niños en África, al tiempo que permiten que algunos desarrollen infecciones potencialmente letales.

En la malaria, como en otras infecciones, [ 33 ] las respuestas inmunitarias innatas dan lugar a las respuestas inmunitarias adaptativas y las estimulan. El control genético de la inmunidad innata y adquirida es actualmente una disciplina amplia y en auge.

Las respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células limitan la multiplicación del parásito de la malaria, y muchas citocinas contribuyen a la patogénesis de la malaria, así como a la resolución de las infecciones. [ 37 ]

Evolución

El sistema inmunitario adquirido evolucionó como una elaboración del sistema inmunitario innato . Se pueden identificar células linfoides en algunos deuterostomados prevertebrados (es decir, erizos de mar). [ 38 ] Aunque no tiene una presencia tan prominente en el sistema inmunitario innato de los invertebrados como los receptores de reconocimiento de patrones de repetición rica en leucina (LRR) , el pliegue de inmunoglobulina también ha estado involucrado en el reconocimiento de lo propio frente a lo ajeno desde las primeras etapas de la evolución de los animales, como lo ejemplifican los estudios sobre la esponja marina. [ 39 ]

El anfioxo es un cordado como todos los vertebrados. Su genoma incluye muchos componentes básicos del sistema inmunitario adaptativo, pero carece de características distintivas como la recombinación somática. Sin embargo, presenta una considerable expansión de genes LRR y genes con pliegues de inmunoglobulina. Existe un alto polimorfismo entre los diferentes individuos, un ejemplo de la diversidad del sistema inmunitario innato. [ 40 ]

Peces con mandíbulas

El sistema inmunitario adquirido, mejor estudiado en mamíferos, se originó en peces con mandíbulas hace aproximadamente 500 millones de años. La mayoría de las moléculas, células, tejidos y mecanismos asociados de este sistema de defensa se encuentran en peces cartilaginosos . Los receptores de linfocitos , Ig y TCR, se encuentran en todos los vertebrados con mandíbulas. La clase de Ig más antigua, la IgM, está unida a la membrana y se secreta tras la estimulación de las células B de los peces cartilaginosos. Otro isotipo, la IgW del tiburón, está relacionado con la IgD de los mamíferos. Los TCR, tanto α/β como γ/δ, se encuentran en peces con mandíbulas (que cladísticamente incluyen a los mamíferos). [ 41 ]

La mayoría de los elementos del sistema de los peces con mandíbulas están presentes gracias a la segunda ronda de duplicación del genoma completo (2R) que han experimentado, lo que proporciona un repertorio ampliado de genes relacionados con la inmunidad. Los genes de inmunoproteasas implicados en el procesamiento y la presentación de antígenos , así como los genes de clase I y clase II , están estrechamente ligados dentro del MHC de casi todas las especies estudiadas. Estos sistemas, junto con RAG , se establecieron rápidamente después de que ocurriera la 2R. [ 41 ] La región MHC es paráloga a la región Ig/TCR. La comparación de regiones parálogas permite la reconstrucción de un complejo inmunitario primordial . [ 42 ]

El sistema de los peces cartilaginosos presenta una diferencia crucial con respecto al de los peces óseos (incluidos los mamíferos): los segmentos genéticos que experimentan recombinación V(D)J en los peces óseos no se organizan en grandes grupos como en los peces óseos. En cambio, estas partes se organizan como "minigrupos" y la reorganización por RAG se limita en gran medida a estos grupos. Como resultado, hay menos combinaciones disponibles en comparación con los peces óseos. [ 42 ] [ 43 ]

Es probable que el transposón RAG invadiera un gen de inmunoglobulina "UrIg2", que tenía un VJ sin dividir, en un ancestro de todos los peces con mandíbulas actuales. La división de los exones V y J es adaptativa, ya que permite una mayor variación al cambiar el tamaño del bucle CDR3. Esta característica es heredada por todos los descendientes de UrIg2, como Ig y TCR. [ 42 ]

Peces sin mandíbula

Los peces sin mandíbulas son vertebrados como los peces con mandíbulas, pero pertenecen a una rama diferente. En los peces sin mandíbulas , tres subconjuntos de linfocitos [ 44 ] utilizan receptores de linfocitos variables (VLR) para la unión de antígenos. [ 45 ] Los VLR derivan de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) del sistema inmunitario innato . La diversidad se genera mediante una reorganización de segmentos de ADN basados ​​en LRR mediada por la citosina desaminasa . [ 46 ]

La dicotomía funcional entre dos de los subconjuntos de linfocitos es paralela a las moléculas de Ig y TCR. [ 47 ]

Tipos de inmunidad adquirida

La inmunidad puede adquirirse de forma activa o pasiva. La inmunidad activa se adquiere cuando una persona se expone a sustancias extrañas y el sistema inmunitario responde. La inmunidad pasiva se produce cuando los anticuerpos se transfieren de un huésped a otro. Tanto la inmunidad activa como la pasiva pueden obtenerse por medios naturales o artificiales.

  • Inmunidad activa adquirida naturalmente : se produce cuando una persona se expone de forma natural a antígenos, enferma y luego se recupera.
  • Inmunidad pasiva adquirida naturalmente : implica la transferencia natural de anticuerpos de la madre al feto. Los anticuerpos atraviesan la placenta y llegan al feto. También pueden transferirse a través de la leche materna con el calostro.
  • Inmunidad activa adquirida artificialmente : se consigue mediante la vacunación (introduciendo un antígeno muerto o debilitado en la célula huésped).
  • Inmunidad pasiva adquirida artificialmente : Consiste en introducir anticuerpos en el cuerpo humano en lugar de antígenos. Estos anticuerpos provienen de un animal o una persona que ya es inmune a la enfermedad.

Véase también

Notas y referencias

Notas
Referencias
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