Damage-associated molecular pattern

Damage-associated molecular patterns (DAMPs)^[1] are molecules within cells that are a component of the innate immune response released from damaged or dying cells due to trauma or an infection by a pathogen.^[2] They are also known as danger signals, and alarmins because they serve as warning signs to alert the organism to any damage or infection to its cells. DAMPs are endogenous danger signals that are discharged to the extracellular space in response to damage to the cell from mechanical trauma or a pathogen.^[3] Once a DAMP is released from the cell, it promotes a noninfectious inflammatory response by binding to a pattern recognition receptor (PRR).^[4] Inflammation is a key aspect of the innate immune response; it is used to help mitigate future damage to the organism by removing harmful invaders from the affected area and start the healing process.^[5] As an example, the cytokineIL-1α is a DAMP that originates within the nucleus of the cell which, once released to the extracellular space, binds to the PRR IL-1R, which in turn initiates an inflammatory response to the trauma or pathogen that initiated the release of IL-1α.^[3] In contrast to the noninfectious inflammatory response produced by DAMPs, pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) initiate and perpetuate the infectious pathogen-induced inflammatory response.^[6] Many DAMPs are nuclear or cytosolic proteins with defined intracellular function that are released outside the cell following tissue injury.^[7] This displacement from the intracellular space to the extracellular space moves the DAMPs from a reducing to an oxidizing environment, causing their functional denaturation, resulting in their loss of function.^[7] Outside of the aforementioned nuclear and cytosolic DAMPs, there are other DAMPs originated from different sources, such as mitochondria, granules, the extracellular matrix, the retículo endoplasmático y membrana plasmática . ^{[ 3 ]}

Los DAMP y sus receptores se caracterizan como: ^{[ 3 ]}

Dos artículos publicados en 1994 anticiparon una comprensión más profunda de la reactividad inmune innata, apuntando hacia la comprensión posterior de la naturaleza de la respuesta inmune adaptativa. El primero ^{[ 8 ]} provino de cirujanos de trasplante que realizaron un ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. La administración de superóxido dismutasa humana recombinante (rh-SOD) en receptores de aloinjertos renales de cadáver demostró una supervivencia prolongada del paciente y del injerto con una mejora tanto en los eventos de rechazo agudo como crónico . Especularon que el efecto estaba relacionado con la acción antioxidante de la SOD sobre la lesión inicial de isquemia/ reperfusión del aloinjerto renal , reduciendo así la inmunogenicidad del aloinjerto. Por lo tanto, se observó que la lesión de reperfusión mediada por radicales libres contribuía al proceso de las respuestas inmunes innatas y adaptativas posteriores. ^{[ 9 ]}

El segundo estudio ^{[ 10 ]} sugirió la posibilidad de que el sistema inmunitario detectara el "peligro" mediante una serie de moléculas que ahora se denominan patrones moleculares asociados al daño (DAMPs), que actúan en conjunto con señales tanto positivas como negativas derivadas de otros tejidos. Así, estos trabajos anticiparon la concepción moderna del papel de los DAMPs y el estado redox , importantes, al parecer, para la resistencia de plantas y animales a los patógenos y la respuesta a las lesiones o daños celulares. Si bien muchos inmunólogos habían observado anteriormente que diversas "señales de peligro" podían iniciar respuestas inmunitarias innatas, el "DAMP" fue descrito por primera vez por Seong y Matzinger en 2004. ^{[ 1 ]}

Los DAMP varían mucho dependiendo del tipo de célula ( epitelial o mesenquimal ) y del tejido lesionado, pero todos comparten la característica común de estimular una respuesta inmune innata dentro de un organismo. ^{[ 2 ]}

• Las proteínas DAMP incluyen proteínas intracelulares, como las proteínas de choque térmico ^{[ 11 ]} o HMGB1 , ^{[ 12 ]} y materiales derivados de la matriz extracelular que se generan después de una lesión tisular, como los fragmentos de hialuronano. ^{[ 13 ]}
• Los DAMP no proteicos incluyen ATP, ^{[ 14 ] [ 15 ]} ácido úrico, ^{[ 16 ]} sulfato de heparina y ADN. ^{[ 17 ]}

Preventing the release of DAMPs and blocking DAMP receptors would, in theory, stop inflammation from an injury or infection and reduce pain for the affected individual.^[39] This is especially important during surgeries, which have the potential to trigger these inflammation pathways, making the surgery more difficult and dangerous to complete. The blocking of DAMPs also has theoretical applications in therapeutics to treat disorders such as arthritis, cancer, ischemia reperfusion, myocardial infarction, and stroke.^[39] These theoretical therapeutic options include:

• Preventing DAMP release – proapoptotic therapies, platinums, ethyl pyruvate
• Neutralizing or blocking DAMPs extracellularly – anti-HMGB1, rasburicase, sRAGE, etc.
• Blocking the DAMP receptors or their signaling – RAGE small molecule antagonists, TLR4 antagonists, antibodies to DAMP-R

DAMPs can be used as biomarkers for inflammatory diseases and potential therapeutic targets. For example, increased S100A8/A9 is associated with osteophyte progression in early human osteoarthritis, suggesting that S100 proteins can be used as biomarkers for the diagnosis of the progressive grade of osteoarthritis.^[40] Furthermore, DAMP can be a useful prognostic factor for cancer. This would improve patient classification, and a suitable therapy would be given to patients by diagnosing with DAMPs. The regulation of DAMP signaling can be a potential therapeutic target to reduce inflammation and treat diseases. For example, administration of neutralizing HMGB1 antibodies or truncated HMGB1-derived A-box protein ameliorated arthritis in collagen-induced arthritis rodent models. Clinical trials with HSP inhibitors have also been reported. For nonsmall-cell lung cancer, HSP27, HSP70, and HSP90 inhibitors are under investigation in clinical trials. In addition, treatment with dnaJP1, which is a synthetic peptide derived from DnaJ (HSP40), had a curative effect in rheumatoid arthritis patients without critical side effects. Taken together, DAMPs can be useful therapeutic targets for various human diseases, including cancer and autoimmune diseases.^[3]

Las DAMP pueden desencadenar la reepitelización tras una lesión renal, contribuyendo a la transición epitelio-mesenquimal y, potencialmente, a la diferenciación y proliferación de miofibroblastos . Estos hallazgos sugieren que las DAMP impulsan no solo la lesión inmunitaria, sino también la regeneración renal y la cicatrización renal. Por ejemplo, las DAMP agonistas de TLR2 activan las células progenitoras renales para regenerar los defectos epiteliales en los túbulos lesionados. Las DAMP agonistas de TLR4 también inducen a las células dendríticas renales a liberar IL-22, lo que también acelera la reepitelización tubular en la lesión renal aguda . Finalmente, las DAMP también promueven la fibrosis renal al inducir NLRP3, que también promueve la señalización del receptor de TGF-β. ^{[ 41 ]}