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Síndrome de depleción del ADN mitocondrial

El síndrome de depleción del ADN mitocondrial ( SDM o SDM ), o enfermedad de Alpers , es un grupo de trastornos autosómicos recesivos que causan una disminución significativa de...

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El síndrome de depleción del ADN mitocondrial ( SDM o SDM ), o enfermedad de Alpers , es un grupo de trastornos autosómicos recesivos que causan una disminución significativa del ADN mitocondrial en los tejidos afectados. Los síntomas pueden ser una combinación de miopatía , hepatitis o encefalomiopatía . [ 1 ] Estos síndromes afectan el tejido muscular, hepático o tanto el músculo como el cerebro, respectivamente. La enfermedad suele ser mortal en la infancia y la primera niñez, aunque algunos han sobrevivido hasta la adolescencia con la variante miopática y otros hasta la edad adulta con la variante encefalomiopática SUCLA2 . [ 2 ] [ 3 ] Actualmente no existe un tratamiento curativo para ninguna forma de SDM, aunque algunos tratamientos preliminares han mostrado una reducción de los síntomas. [ 4 ]

Signos y síntomas

Todas las formas de MDDS son muy raras. El MDDS causa una amplia gama de síntomas, que pueden aparecer en recién nacidos, lactantes, niños o adultos, según la clase de MDDS; dentro de cada clase, los síntomas también son diversos. [ 5 ]

En el síndrome de distrofia muscular de Duchenne (MDDS) asociado a mutaciones en el gen TK2 , los bebés generalmente se desarrollan con normalidad, pero alrededor de los dos años de edad comienzan a aparecer síntomas de debilidad muscular general (denominada hipotonía ), cansancio, falta de resistencia y dificultad para alimentarse. Algunos niños pequeños comienzan a perder el control de los músculos de la cara, la boca y la garganta, y pueden tener dificultad para tragar. Es posible que se pierdan las habilidades motoras aprendidas, pero en general el funcionamiento del cerebro y la capacidad de pensar no se ven afectados. [ 5 ]

En el síndrome de displasia cortical focal (MDDS) asociado a mutaciones en SUCLA2 o SUCLG1 que afectan principalmente al cerebro y los músculos, la hipotonía suele aparecer en lactantes antes de los 6 meses de edad, sus músculos comienzan a atrofiarse y se produce un retraso en el aprendizaje psicomotor (aprendizaje de habilidades básicas como caminar, hablar y realizar movimientos coordinados e intencionados). La columna vertebral a menudo comienza a curvarse ( escoliosis o cifosis ), y el niño suele presentar movimientos anormales ( distonía , atetosis o corea ), dificultad para alimentarse, reflujo ácido , pérdida de audición, retraso del crecimiento y dificultad para respirar que puede provocar infecciones pulmonares frecuentes. En ocasiones, se desarrolla epilepsia . [ 5 ]

En el MDDS asociado con mutaciones en RRM2B que afectan principalmente al cerebro y los músculos, nuevamente hay hipotonía en los primeros meses, síntomas de acidosis láctica como náuseas, vómitos y respiración rápida y profunda, retraso del crecimiento que incluye cabeza pequeña, retraso o regresión en la movilidad y pérdida de audición. Muchos sistemas corporales se ven afectados. [ 5 ] [ 6 ] El caso de Charlie Gard se asoció con esta subforma de la enfermedad. [ 7 ]

En el síndrome de displasia fibromuscular (MDDS) asociado a mutaciones en el gen DGUOK que afectan principalmente al cerebro y al hígado, existen dos formas. Hay una forma de inicio temprano en la que los síntomas surgen de problemas en múltiples órganos durante la primera semana de vida, especialmente síntomas de acidosis láctica e hipoglucemia. A las pocas semanas del nacimiento, pueden desarrollar insuficiencia hepática , ictericia e hinchazón abdominal asociadas, así como numerosos problemas neurológicos, incluyendo retrasos y regresión del desarrollo y movimientos oculares involuntarios . En raras ocasiones, dentro de esta clase de enfermedades ya de por sí raras, los síntomas relacionados únicamente con la enfermedad hepática aparecen más tarde, durante la infancia o la niñez. [ 5 ]

En el síndrome MDDS asociado a mutaciones en el gen MPV17 que afectan principalmente al cerebro y al hígado, los síntomas son similares a los causados ​​por la DGUOK y también aparecen poco después del nacimiento, generalmente con menos problemas neurológicos y de menor gravedad. Existe un subgrupo de personas de ascendencia navajo que desarrollan neurohepatopatía navajo , quienes, además de estos síntomas, también presentan fracturas óseas que se rompen con facilidad sin causar dolor, deformidades en manos o pies y problemas en las córneas . [ 5 ]

En el MDDS asociado con mutaciones en POLG que afectan principalmente al cerebro y al hígado, [ 8 ] los síntomas son muy diversos y pueden aparecer en cualquier momento, desde poco después del nacimiento hasta la vejez. Los primeros signos de la enfermedad, que incluyen convulsiones intratables y la incapacidad para alcanzar hitos significativos del desarrollo, generalmente ocurren en la infancia, después del primer año de vida, pero a veces tan tarde como el quinto año. Los síntomas primarios de la enfermedad son retraso del desarrollo, discapacidad intelectual progresiva , hipotonía (tono muscular bajo), espasticidad (rigidez de las extremidades) que posiblemente conduzca a cuadriplejia y demencia progresiva . Las convulsiones pueden incluir epilepsia parcial continua , un tipo de convulsión que consiste en sacudidas mioclónicas (musculares) repetidas. También puede ocurrir atrofia óptica , que a menudo conduce a ceguera . También puede ocurrir pérdida de audición . Además, aunque los signos físicos de disfunción hepática crónica pueden no estar presentes, muchas personas experimentan deterioro hepático que conduce a insuficiencia hepática. [ 9 ] [ 10 ]

En el síndrome de distrofia muscular de Duchenne (MDDS) asociado a mutaciones en PEO1 / C10orf2 que afectan principalmente al cerebro y al hígado, los síntomas aparecen poco después del nacimiento o en la primera infancia, con hipotonía, síntomas de acidosis láctica, hepatomegalia, problemas de alimentación, falta de crecimiento y retraso en las habilidades psicomotoras. Neurológicamente, el desarrollo se ralentiza o se detiene, y aparece epilepsia, así como problemas sensoriales como pérdida del control ocular y sordera, y problemas neuromusculares como falta de reflejos, atrofia muscular, espasmos y epilepsia. [ 5 ]

En el síndrome de dismotilidad multiorgánica (MDDS) asociado a mutaciones en los genes ECGF1 / TYMP , que afecta principalmente al cerebro y al tracto gastrointestinal, los síntomas pueden aparecer en cualquier momento durante los primeros cincuenta años de vida; con mayor frecuencia, se manifiestan antes de los 20 años. La pérdida de peso es común, al igual que la incapacidad del estómago y los intestinos para expandirse y contraerse automáticamente y, por lo tanto, para moverse a través de ellos (lo que se denomina motilidad gastrointestinal ). Esto provoca sensación de saciedad tras ingerir pequeñas cantidades de comida, náuseas y reflujo ácido. Todas las personas afectadas desarrollan pérdida de peso y dismotilidad gastrointestinal progresiva, que se manifiesta como saciedad precoz, náuseas, diarrea, vómitos, dolor e hinchazón abdominal. También pueden desarrollar neuropatía , con debilidad y hormigueo. A menudo se presentan problemas oculares y discapacidad intelectual. [ 5 ]

Causas

El síndrome de deficiencia de MDS es causado por mutaciones que pueden heredarse de los padres o formarse espontáneamente durante el desarrollo del feto. [ 5 ] Está asociado con mutaciones de genes mitocondriales en el núcleo y se sabe que varios genes, incluidos TK2 y FBXL4 , están relacionados con el síndrome de deficiencia de MDS. [ 11 ]

El SMD miopático está fuertemente correlacionado con diversas mutaciones en el gen TK2 , observándose una reducción de la actividad de TK2 a menos del 32 % en personas con SMD que presentan dicha mutación. Dado que TK2 desempeña un papel clave en las vías de recuperación mitocondrial de varios desoxirribonucleósido trifosfatos (dNTP), una actividad reducida conllevaría un menor ciclo de nucleótidos. Esta falta de reciclaje de nucleótidos es perjudicial, ya que las mitocondrias no pueden sintetizar desoxinucleótidos completamente nuevos, y la membrana interna mitocondrial impide la entrada de los nucleótidos con carga negativa del citosol. [ 12 ]

El gen SUCLA2 codifica la subunidad beta de SCS-A. Esta enzima cataliza la síntesis de succinato y coenzima A en succinil-CoA, pero también está asociada con el complejo formado por la nucleósido difosfato quinasa (NDPK) en el último paso de la vía de recuperación de dNTP. [ 13 ]

El gen RRM2B , que se expresa en el núcleo celular , codifica una de las dos versiones de la subunidad R2 de la ribonucleótido reductasa , la cual genera precursores de nucleótidos necesarios para la replicación del ADN mediante la reducción de ribonucleósido difosfatos a desoxirribonucleósido difosfatos. La versión de R2 codificada por RRM2B es inducida por TP53 y es necesaria para la reparación normal del ADN y la síntesis de ADN mitocondrial en células no proliferantes. La otra forma de R2 se expresa únicamente en células en división. [ 14 ]

El gen DGUOK codifica la desoxiguanosina quinasa mitocondrial (dGK), que cataliza la fosforilación de desoxirribonucleósidos en nucleótidos. [ 15 ] POLG codifica la subunidad catalítica pol γA, que forma parte de la ADN polimerasa mitocondrial. [ 16 ]

Otras causas son mutaciones de la timidina fosforilasa (TyMP), la succinato-CoA ligasa, subunidad alfa ( SUCLG1 ) y TWNK (también conocida como PEO1 y C10orf2). [ 3 ] [ 17 ]

Diagnóstico

El MDDS se diagnostica en función de los síntomas sistémicos que presentan los lactantes, seguidos de un examen clínico y pruebas de laboratorio (por ejemplo, son comunes los niveles elevados de lactato ), imágenes médicas y, por lo general, se confirma y se identifica formalmente mediante pruebas genéticas . [ 5 ]

Clasificación

Los MDDS son un grupo de trastornos genéticos que comparten una patología común  : una falta de ADN funcional en las mitocondrias . [ 5 ] Generalmente hay cuatro clases de MDDS: [ 5 ]

  • una forma que afecta principalmente al músculo y que está asociada a mutaciones en el gen TK2 ;
  • una forma que afecta principalmente al cerebro y los músculos asociada con mutaciones en los genes SUCLA2 , SUCLG1 o RRM2B ;
  • una forma que afecta principalmente al cerebro y al hígado asociada con mutaciones en DGUOK , MPV17 , POLG o TWNK (también llamada PEO1 ); y
  • una forma que afecta principalmente al cerebro y al tracto gastrointestinal asociada con mutaciones en ECGF1 (también llamado TYMP ).

Tratamiento

No existen tratamientos para el MDDS, pero algunos de sus síntomas pueden controlarse. Para quienes sobreviven al MDDS, existen medicamentos para controlar la epilepsia y la fisioterapia puede ayudar con el control muscular. Los trasplantes de hígado pueden ser beneficiosos para las personas con afectación hepática. [ 5 ]

La doxecita/doxribtimina (Kygevvi) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en noviembre de 2025 para el tratamiento de la deficiencia de timidina quinasa 2. [ 18 ]

Pronóstico

Forma miopática

La forma miopática relacionada con TK2 produce debilidad muscular, progresa rápidamente y conduce a insuficiencia respiratoria y muerte en pocos años desde su aparición. La causa más común de muerte es la infección pulmonar. Solo unas pocas personas han sobrevivido hasta la infancia tardía y la adolescencia. [ 5 ]

Forma encefalomiopática

Las formas relacionadas con SUCLA2 y RRM2B dan lugar a malformaciones cerebrales. [ 5 ] Un estudio de 2007 basado en 12 casos de las Islas Feroe (donde hay una incidencia relativamente alta debido a un efecto fundador ) sugirió que el resultado suele ser malo con letalidad temprana. [ 19 ] Estudios más recientes (2015) con 50 personas con mutaciones SUCLA2, con un rango de 16 mutaciones diferentes, muestran una alta variabilidad en los resultados con un número de personas que sobreviven hasta la edad adulta (la supervivencia media fue de 20 años). Hay evidencia significativa (p = 0,020) de que las personas con mutaciones de sentido erróneo tienen tasas de supervivencia más largas, lo que podría significar que parte de la proteína resultante tiene alguna actividad enzimática residual. [ 2 ]

Se han descrito mutaciones en el gen RRM2B en 16 lactantes con SMD encefalomiopático grave, asociado a un inicio temprano (neonatal o infantil), afectación multiorgánica y mortalidad durante la infancia. [ 5 ]

Forma hepática

Las formas relacionadas con DGUOK , POLG y MPV17 provocan defectos en el hígado. [ 5 ] La disfunción hepática es progresiva en la mayoría de las personas con ambas formas de SMD relacionadas con DGUOK y es la causa de muerte más común. En niños con la forma multiorgánica, el trasplante de hígado no ofrece ningún beneficio en la supervivencia. [ 20 ]

La enfermedad hepática suele progresar a insuficiencia hepática en los niños afectados por SMD relacionados con MPV17, y el trasplante de hígado sigue siendo la única opción de tratamiento para la insuficiencia hepática. Aproximadamente la mitad de los niños afectados no se sometieron a un trasplante de hígado y fallecieron debido a una insuficiencia hepática progresiva, la mayoría durante la infancia o la primera infancia. Se informó de algunos casos de niños que sobrevivieron sin trasplante de hígado. [ 21 ]

Investigación

La terapia de derivación de nucleósidos es un tratamiento experimental destinado a restaurar los niveles normales de desoxirribonucleótidos (dNTP) en las mitocondrias . [ 5 ] [ 22 ] [ 23 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Elpeleg O (2003). "Agotamiento hereditario del ADN mitocondrial" . Pediatr Res . 54 (2): 153– 9. doi : 10.1203/01.PDR.0000072796.25097.A5 . PMID 12736387 . 
  2. 1 2 Carrozzo R, Verrigni D, Rasmussen M, de Coo R, Amartino H, Bianchi M, et al. (marzo de 2016). "Deficiencia de succinato-CoA ligasa debido a mutaciones en SUCLA2 y SUCLG1: correlaciones fenotipo y genotipo en 71 pacientes". Journal of Inherited Metabolic Disease . 39 (2): 243– 52. doi : 10.1007/s10545-015-9894-9 . PMID 26475597 . S2CID 7881205 .   
  3. 1 2 Finsterer, J; Ahting, U (septiembre de 2013). "Síndromes de agotamiento mitocondrial en niños y adultos" . The Canadian Journal of Neurological Sciences . 40 (5): 635– 44. doi : 10.1017/S0317167100014852 . PMID 23968935 . 
  4. ^ Saito K, Kimura N, Oda N, Shimomura H, Kumada T, Miyajima T, Murayama K, Tanaka M, Fujii T (mayo de 2012). "Terapia con piruvato para el síndrome de agotamiento del ADN mitocondrial". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Temas generales . 1820 (5): 632–6.doi : 10.1016 / j.bbagen.2011.08.006 . PMID 21855607 . 
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 El-Hattab AW, Scaglia F (abril de 2013). " Síndromes de agotamiento del ADN mitocondrial: revisión y actualizaciones de la base genética, manifestaciones y opciones terapéuticas" . Neurotherapeutics . 10 (2): 186– 98. doi : 10.1007/s13311-013-0177-6 . PMC 3625391. PMID 23385875 .  
  6. ↑ Gorman, Gráinne S.; Taylor, Robert W. (17 de abril de 2014). "Enfermedad mitocondrial relacionada con RRM2B" . GeneReviews . Universidad de Washington, Seattle. PMID 24741716 . 
  7. ↑ Wheaton, Oliver (25 de julio de 2017). "¿Qué es el síndrome de depleción del ADN mitocondrial (o MDDS) de Charlie Gard?" . Metro . Consultado el 24 de septiembre de 2021 .
  8. ↑ Esta forma de MDDS también se llama "enfermedad de Alpers", también llamada "síndrome de Alpers", "síndrome de Alpers-Huttenlocher", "poliodistrofia esclerosante progresiva" y "poliodistrofia infantil progresiva". Recibe su nombre de Bernard Jacob Alpers ( enfermedad de Alpers en Whonamedit? ) y Peter Huttenlocher (véase Easton, John (19 de agosto de 2013). "Peter Huttenlocher, neurólogo pediátrico, 1931-2013" . Universidad de Chicago . Consultado el 1 de noviembre de 2013 .)
  9. ↑ "Página de información sobre la enfermedad de Alpers" . Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares. Archivado del original el 4 de enero de 2017. Consultado el 24 de julio de 2017 .
  10. ↑ Cohen, BH; Chinnery, PF; Copeland, WC (18 de diciembre de 2014). Pagon, RA; et al. (eds.). " Trastornos relacionados con POLG ". GeneReviews . PMID 20301791 .  
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  12. ↑ Saada A (diciembre de 2004). "Desoxirribonucleótidos y trastornos de la integridad del ADN mitocondrial". DNA and Cell Biology . 23 (12): 797– 806. doi : 10.1089/dna.2004.23.797 . PMID 15684706. S2CID 20619194 .  
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