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α-Bungarotoxina

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La α-bungarotoxina es una de las bungarotoxinas , componentes del veneno de la serpiente krait taiwanesa rayada ( Bungarus multicinctus ), perteneciente a la familia Elapidae . Es un tipo de α-neurotoxina , una proteína neurotóxica que se une de forma competitiva y relativamente irreversible al receptor nicotínico de acetilcolina presente en la unión neuromuscular , causando parálisis , insuficiencia respiratoria y la muerte en la víctima. [ 2 ] También se ha demostrado que desempeña un papel antagónico en la unión al receptor nicotínico de acetilcolina α7 en el cerebro, y como tal, tiene numerosas aplicaciones en la investigación neurocientífica.

Historia

Las bungarotoxinas son un grupo de toxinas estrechamente relacionadas con las proteínas neurotóxicas presentes predominantemente en el veneno de las kraits . Estas toxinas están directamente vinculadas a la superfamilia de toxinas de tres dedos . Entre ellas, destaca la α-bungarotoxina (α-BTX), una toxina peptídica producida por la krait bandeada taiwanesa , también conocida como krait de muchas bandas o krait taiwanesa o china. [ 3 ]

El veneno de la krait de múltiples bandas, al igual que la mayoría de los venenos de serpiente, implica una combinación de proteínas que, en conjunto, provocan una notable variedad de consecuencias neurológicas. La familia de serpientes elápidas es conocida por su potente veneno α-neurotóxico, que tiene un mecanismo de acción postsináptico. Estas neurotoxinas afectan principalmente al sistema nervioso , bloqueando la transmisión del impulso nervioso, [ 4 ] lo que puede provocar parálisis y, potencialmente, la muerte si no se trata. [ 5 ] [ 6 ]

En el sur y sureste de Asia, el envenenamiento por la mordedura de la serpiente krait de múltiples bandas es una afección médica común y potencialmente mortal si no se trata con prontitud. Sin embargo, las mordeduras de krait suelen ocurrir de noche y no presentan síntomas locales , por lo que las víctimas no se dan cuenta de la mordedura. Esto puede retrasar la atención médica , lo que la convierte en la principal causa de mortalidad asociada al veneno de krait. [ 7 ] [ 8 ]

La serpiente krait de múltiples bandas fue descrita por primera vez en 1861 por el científico Edward Blyth. Se caracterizaba por su distintivo patrón de bandas blancas y negras a lo largo del cuerpo, con una longitud máxima de 1,85 m. Esta especie, altamente venenosa, se encuentra en el centro y sur de China y el sudeste asiático. Su veneno contiene diversas neurotoxinas , entre ellas la α-BTX.

Mecanismo

Según investigaciones posteriores sobre su mecanismo de acción, la α-bungarotoxina se une irreversiblemente al receptor nicotínico de acetilcolina postsináptico (nAChR) en la unión neuromuscular . Inhibe la acción de la acetilcolina de forma competitiva, lo que provoca insuficiencia respiratoria , parálisis e incluso la muerte. [ 6 ] [ 9 ] [ 10 ]

La α-bungarotoxina ataca específicamente el sistema nervioso , interfiriendo con la transmisión del impulso nervioso. El objetivo principal de la toxina es la unión neuromuscular de los músculos esqueléticos , donde la terminación nerviosa motora y el receptor nicotínico de acetilcolina son los principales sitios diana. [ 11 ] Su efecto neurotóxico se conoce a menudo como neurotoxicidad resistente . Esto se debe al daño causado a las terminaciones nerviosas que conduce al agotamiento de la acetilcolina en la unión neuromuscular. La regeneración de las sinapsis puede tardar días, lo que prolonga la parálisis y el proceso de recuperación de la víctima. [ 12 ] Además, la gravedad de la parálisis varía de leve a potencialmente mortal dependiendo del grado de envenenamiento, su composición y la intervención terapéutica temprana. [ 11 ]

Tratamiento

La terapia con antiveneno es el tratamiento estándar actual para el envenenamiento por serpiente. En China se produce el antiveneno monovalente Bungarus multicinctus (BMMAV) y en Taiwán el antiveneno bivalente Neuro (NBAV). Ambos antivenenos son inmunorreactivos a las neurotoxinas presentes en el veneno, incluida la α-BTX, que neutraliza la letalidad del veneno . El BMMAV está diseñado específicamente para neutralizar el veneno de Bungarus multicinctus , por lo que es más eficaz que el NBAV. Por otro lado, el NBAV actúa contra el veneno de múltiples especies de serpientes que producen efectos neurotóxicos, incluido el Bungarus multicinctus. El uso de BMMAV o NBAV puede variar según la disponibilidad , los protocolos regionales y la especie de serpiente venenosa presente en la zona. [ 12 ]

Estructura y formas disponibles

La α-bungarotoxina consta de una cadena polipeptídica única de 8 kDa que contiene 74 residuos de aminoácidos . Esta cadena polipeptídica está entrecruzada por cinco puentes disulfuro , lo que clasifica a la α-bungarotoxina como una α-neurotoxina de tipo II dentro de la familia de toxinas de tres dedos . Estos puentes disulfuro se forman entre residuos de cisteína específicos y son importantes para la estabilidad y la función de la toxina. Además, la α-bungarotoxina contiene diez residuos de media cisteína por molécula. La disposición específica de los puentes disulfuro formados por estos residuos de cisteína da como resultado la estructura de 11 anillos dentro de la molécula de la toxina. Esta estructura de 11 anillos es particularmente esencial para las interacciones de la toxina con los receptores diana y la modulación de la neurotransmisión en la unión neuromuscular . [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

La secuencia de aminoácidos de la α-bungarotoxina contiene una alta frecuencia de homodipéptidos , con diez pares presentes donde los dipéptidos de serina y prolina aparecen dos veces en la secuencia. El sitio activo de la toxina se localiza en la región comprendida entre las posiciones 24 y 45 de la secuencia. Algunos aminoácidos clave que se encuentran comúnmente en esta región incluyen cisteína , arginina , glicina , lisina y valina . Como se mencionó anteriormente, la cisteína es crucial para la formación de puentes disulfuro en las proteínas. La arginina y la lisina pueden participar en interacciones con moléculas o residuos cargados negativamente, por lo que podrían desempeñar un papel en la unión a receptores o sustratos específicos. La glicina podría contribuir a la flexibilidad y la dinámica conformacional de la α-bungarotoxina. Finalmente, el residuo de valina podría ayudar a mantener el núcleo hidrofóbico de la toxina. [ 14 ]

Al igual que otras α-neurotoxinas de la familia de toxinas de tres dedos, la α-bungarotoxina presenta una estructura terciaria caracterizada por tres bucles en forma de "dedo" que sobresalen, una cola C-terminal y un pequeño núcleo globular estabilizado por cuatro enlaces disulfuro . Cabe destacar que un enlace disulfuro adicional se encuentra en el segundo bucle, facilitando una unión adecuada gracias a la movilidad de las puntas de los dedos I y II. Además, los enlaces de hidrógeno contribuyen a la formación de una lámina β antiparalela , manteniendo la orientación paralela del segundo y tercer bucle. La integridad estructural de la toxina de tres dedos se conserva gracias a cuatro de los puentes disulfuro, mientras que el quinto puente, ubicado en la punta del segundo bucle, puede reducirse sin comprometer la toxicidad.

La cadena polipeptídica de la α-bungarotoxina muestra una homología de secuencia significativa con otras neurotoxinas de venenos de cobra y serpiente marina , particularmente con la α-toxina de Naja nivea . Al comparar la α-bungarotoxina con estas toxinas homólogas de venenos de cobra y serpiente marina, se reveló que existe un alto grado de conservación en ciertos residuos. Por ejemplo, hay 18 residuos constantes, que incluyen las ocho semicisteínas , que se observan en todas las secuencias de toxinas. Por lo tanto, la α-bungarotoxina comparte motivos estructurales comunes con otras toxinas de la familia de tres dedos. Por ejemplo, la α-toxina de cobra , la erabutoxina A [ 16 ] y la candoxina [ 17 ] contienen tres bucles adyacentes que surgen de un núcleo globular, pequeño e hidrofóbico que está entrecruzado por cuatro puentes disulfuro conservados. Esta conservación sugiere la presencia de elementos funcionales esenciales que son compartidos entre estas neurotoxinas . [ 14 ] [ 15 ]

Por último, la abundancia de enlaces disulfuro y la limitada estructura secundaria que se observa en la α-bungarotoxina explican su excepcional estabilidad, que la hace resistente a la desnaturalización incluso en condiciones extremas como la ebullición y la exposición a ácidos fuertes .

Síntesis

síntesis química

Debido a su estructura muy grande y compleja, la síntesis de α-bungarotoxina ha representado un gran desafío para los químicos sintéticos. [16] Un estudio realizado por O. Brun et al . propuso un mecanismo para la síntesis química de esta neurotoxina . [ 13 ] Implica una estrategia que utiliza fragmentos de péptidos y ligación química nativa (NCL). Debido a su longitud, la síntesis de un péptido lineal completo utilizando síntesis de péptidos en fase sólida (SPPS) no es alcanzable, por lo tanto, la síntesis se realizó eligiendo tres fragmentos de péptidos que pueden someterse posteriormente a la ligación química nativa. Este método produce un enlace peptídico nativo entre dos fragmentos al reaccionar tioéster (C-terminal) con cisteína (N-terminal). [ 18 ] La estrategia de síntesis empleada fue desde el C-terminal hacia el N-terminal. Primero, los fragmentos de péptidos más cortos se sintetizan a través de SPPS automatizada. Los dos primeros péptidos presentan un punto de ligación Trp-Cys, mientras que la ligación con el último fragmento se produce en un punto de ligación Gly-Cys. Además, en este estudio se introdujo una funcionalidad alquino en el extremo N-terminal de la cadena peptídica. Esto permite la conjugación de diferentes moléculas, como fluoróforos, mediante reacciones bioortogonales . Mediante el marcaje fluorescente del péptido sintetizado químicamente, se demostró que posee el mismo efecto y funcionalidad sobre los receptores nicotínicos que la α-bungarotoxina natural. [ 13 ]

Purificación

Debido a la complejidad de la síntesis química de la neurotoxina, la mayoría de los estudios se realizaron utilizando una forma purificada. Para investigar los efectos de la α-bungarotoxina, es necesario aislarla del veneno de la serpiente elápida. La purificación del polipéptido se lleva a cabo mediante cromatografía de columna . En primer lugar, el veneno se disuelve en tampón de acetato de amonio y luego se carga en la columna CM-Sephadex. La elución del compuesto se realiza en dos etapas diferentes utilizando un tampón de acetato de amonio a un flujo de 35 nl/h. Estas etapas implican el uso de dos gradientes lineales de tampones mientras se aumenta el pH. [ 19 ]

Biosíntesis

La α-bungarotoxina es un péptido, por lo que sigue la vía de síntesis de proteínas, que incluye la transcripción y la traducción. Los genes específicos que codifican la proteína se transcriben en ARNm, que luego se traduce mediante los ribosomas, dando lugar a la síntesis del prepropéptido. Finalmente, se produce la modificación postraduccional y el plegamiento. El péptido maduro se almacena en la glándula venenosa hasta que se produce el envenenamiento, momento en el que se libera.

Mecanismo de acción

Estructura de la alfa-bungarotoxina (azul) en complejo con la subunidad alfa-9 del nAChR (naranja), mostrando interacciones con los bucles I y II. [ 20 ]

El veneno de las serpientes contiene numerosas proteínas y toxinas peptídicas que exhiben alta afinidad y especificidad por una amplia gama de receptores. [ 3 ] La α-bungarotoxina es un antagonista del receptor nicotínico que se une irreversiblemente al receptor, inhibiendo la acción de la acetilcolina en las uniones neuromusculares. Los receptores nicotínicos son uno de los dos subtipos de receptores colinérgicos que responden al neurotransmisor acetilcolina . [ 2 ]

Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) son canales iónicos regulados por ligando , pertenecientes a los receptores ionotrópicos . Al unirse a un ligando, regulan la excitabilidad controlando el flujo iónico durante el potencial de acción en la neurotransmisión, principalmente mediante la activación de canales iónicos dependientes de voltaje tras la despolarización de la membrana plasmática. Esta despolarización se induce por la entrada de cationes, principalmente iones de sodio. Para la modulación global de la excitabilidad celular, es necesaria la entrada de iones de sodio y la salida de iones de potasio al espacio intracelular. [ 21 ]

En el sistema nervioso central y periférico , la α-bungarotoxina actúa induciendo parálisis en los músculos esqueléticos al unirse a un subtipo de receptores nicotínicos α7. Las α-neurotoxinas se conocen como "toxinas miméticas del curare" debido a sus efectos similares a los del veneno de flecha tubocurarina . Una diferencia entre las α-neurotoxinas y los alcaloides del curare es que se unen de forma irreversible y reversible de manera específica. Las α-neurotoxinas bloquean la acción de la acetilcolina (ACh) en la membrana postsináptica al inhibir irreversiblemente el flujo iónico. [ 6 ]

Pertenecientes a la misma familia de toxinas bungarotoxinas, se demostró que la κ-BTX actúa postsinápticamente sobre los receptores nicotínicos neuronales α3 y α4, con escaso efecto sobre los receptores nAChR musculares, a los que se dirige la α-BTX. En contraste, la β- y la γ-BTX actúan presinápticamente reduciendo la liberación de ACh. Las neurotoxinas se nombran según el tipo de receptor al que se dirigen. [ 6 ]

Los receptores nicotínicos están compuestos por cinco subunidades cada uno y contienen dos sitios de unión para las neurotoxinas del veneno de serpiente. El α7-nAChR es un homopentámero formado por cinco subunidades α7 idénticas. Se sabe que el receptor α7 tiene una mayor permeabilidad al Ca²⁺ en comparación con otros receptores nicotínicos. Los cambios en el Ca²⁺ intracelular pueden activar importantes vías celulares, como la vía STAT o la señalización NF-κB . [ 22 ]

La coherencia con los datos experimentales sobre la cantidad de toxina por receptor es evidente en la observación de que una sola molécula de la toxina es suficiente para inhibir la apertura del canal. [ 23 ] Algunos estudios computacionales del mecanismo de inhibición utilizando dinámica de modo normal [ 24 ] sugieren que un movimiento de torsión causado por la unión de ACh puede ser responsable de la apertura del poro y que este movimiento es inhibido por la unión de la toxina. [ 24 ] [ 25 ]

Metabolismo

La siguiente sección describe la ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) de la α-bungarotoxina. Existe información limitada sobre la farmacocinética de esta neurotoxina . Se necesita más investigación para comprender completamente su metabolismo en el organismo.

Absorción : La α-bungarotoxina ingresa al cuerpo después de la envenenación, llegando al torrente sanguíneo en el lugar de la mordedura. A través del veneno, una mezcla de proteínas y diferentes moléculas ingresa al organismo.

Distribución : Una vez en el torrente sanguíneo, la α-bungarotoxina circula por todo el cuerpo. Su distribución puede verse influenciada por factores como el flujo sanguíneo, la permeabilidad tisular y la presencia de proteínas de unión. Además, sabiendo que se une a los receptores nAChR, se puede predecir dónde estaría presente la neurotoxina: uniones neuromusculares , ganglios autonómicos , nervios periféricos y médula suprarrenal . Una de las principales localizaciones sería también el sistema nervioso central (SNC), incluido el cerebro . Regiones específicas como el hipocampo , la corteza y los ganglios basales contienen estos receptores. [ 26 ]

Metabolismo : Las vías metabólicas de esta neurotoxina aún no se comprenden completamente; sin embargo, se cree que se metaboliza en el hígado . Investigar el metabolismo del veneno es complejo debido a la multiplicidad de componentes que contiene. Las toxinas que no se unen pueden ser eliminadas mediante opsonización por el sistema reticuloendotelial, principalmente en el hígado y los riñones, o pueden degradarse mediante internalización celular facilitada por los lisosomas . [ 27 ]

Excreción : Es común que las proteínas y los péptidos se excreten a través de las vías hepática y renal . En el hígado, los aminoácidos presentes sufren transaminación. De esta manera, los aminoácidos se convierten en amoníaco y cetoácidos. Finalmente, estas sustancias se excretan a través del riñón. [ 28 ]

Sin embargo, es importante tener en cuenta que la α-bungarotoxina se une irreversiblemente a los receptores, lo que resultaría en una tasa metabólica y de excreción muy baja, ya que la mayor parte de la neurotoxina estaría presente en los sitios receptores. [ 2 ]

Indicaciones, disponibilidad, eficacia, efectos adversos

Indicaciones

La α-bungarotoxina es una de las toxinas de serpiente mejor caracterizadas, debido a su alta afinidad y especificidad por los receptores nicotínicos de acetilcolina. Es un antagonista competitivo en el nAChR, donde bloquea de forma irreversible y competitiva el receptor en los sitios de unión de la acetilcolina. [ 2 ] Se une a la subunidad α1 presente en los nAChR musculares, así como a subconjuntos de nAChR neuronales como α7-α10. Además, se ha demostrado que la α-bungarotoxina se une y bloquea un subconjunto de receptores GABA A donde las subunidades β3 se conectan entre sí. Con este conocimiento, los investigadores pueden utilizar la α-bungarotoxina como herramienta experimental para estudiar las propiedades de los receptores colinérgicos . [ 6 ]

Además, al conocer los diferentes y específicos sitios de unión , los investigadores pueden visualizar y rastrear la localización y la dinámica de los receptores dentro de las células. Se ha demostrado que esta técnica es sencilla con el uso de un mimotopo de 13 aminoácidos (WRYYESSLEPYPD) [ 29 ] , que forma un sitio de unión de alta afinidad para la α-bungarotoxina con los receptores. [ 30 ]

Se ha utilizado ampliamente en la investigación para estudiar la localización y distribución de estos receptores. Mediante técnicas como la conjugación con fluoróforos o enzimas , seguida de microscopía o tinción inmunohistoquímica , respectivamente, se puede obtener información sobre la compleja organización y función del sistema nervioso. Con estas técnicas, los investigadores pueden avanzar en el desarrollo de fármacos y comprender el mecanismo de la enfermedad. Pueden identificar posibles dianas farmacológicas regulando selectivamente la actividad de ciertos receptores. Por lo tanto, al observar cómo se comportan los receptores en contacto con la α-bungarotoxina en comparación con su ausencia, los investigadores pueden estudiar el mecanismo de acción de la toxina.

Disponibilidad

La α-bungarotoxina está disponible para su compra en varias empresas biotecnológicas, como Sigma-Aldrich o Biotium. Los investigadores pueden adquirirla allí para realizar diversos estudios sobre la toxina.

En cuanto a la biodisponibilidad , los investigadores realizaron un estudio en la médula espinal durante el desarrollo embrionario de embriones de pollo. Descubrieron que la unión de la α-bungarotoxina era específica y saturable dentro del rango de concentración de 1 a 34 mM. Esto significa que, a medida que aumentaba la concentración de α-bungarotoxina, el sitio de unión se volvía cada vez más limitado, alcanzando el número máximo a 34 mM. Una vez que no quedaban sitios de unión disponibles, la nicotina actuaba de forma competitiva y desplazaba la α-bungarotoxina ya unida. También encontraron que la constante de disociación (Kd) era de 8,0 nM, una concentración de α-bungarotoxina en la que la mitad de los sitios de unión estaban ocupados. Además, se determinó que la capacidad máxima de unión (Bmax) era de 106 ± 12 fmol/mg, el número máximo de sitios de unión disponibles por unidad de proteína. Finalmente, la α-bungarotoxina administrada exógenamente demostró penetrar el tejido de la médula espinal y unirse a sus sitios específicos después de 7 días. [ 31 ]

Eficacia

La eficacia de la α-bungarotoxina se puede evaluar analizando su afinidad de unión . Afecta la transmisión de la señal en la unión neuromuscular esquelética al unirse a los receptores nAChR postsinápticos con alta afinidad. La afinidad de la toxina por este receptor se mide con una constante de disociación (Kd), que oscila entre 10⁻¹¹ y 10⁻⁹ M. Además de unirse a las uniones neuromusculares esqueléticas, puede unirse específicamente a diferentes subconjuntos neuronales, como α7. Esta afinidad de unión es solo ligeramente menor, con una Kd medida en el rango de 10⁻⁹ a 10⁻⁸ M. [ 32 ]

También se puede analizar mediante la inhibición de receptores, específicamente inhibiendo la acción de la acetilcolina en los nAChR. Un estudio encontró que 5 microgramos/ml de la toxina bloquean completamente el potencial de placa terminal y la sensibilidad extrajuncional a la acetilcolina de las fibras superficiales, en aproximadamente 35 minutos en músculos normales y crónicamente denervados. Realizaron un período de lavado de 6,5 horas, que resultó en una recuperación parcial del potencial de placa terminal, con una amplitud de 0,72 +/- 0,033 mV en músculos normales. En músculos denervados , se observó una recuperación parcial de la sensibilidad a la acetilcolina, con una amplitud de 41,02 +/- 3,95 mV/nC en comparación con una amplitud de control de 1215 +/- 197 mV/nC. Este mismo estudio también encontró que una pequeña población de receptores de acetilcolina (1% de la población total) reacciona con la α-bungarotoxina de forma reversible. Junto con la toxina, se utilizó simultáneamente carbamilcolina o decametonio a una concentración de 20 μM en músculos normales. Una vez eliminadas la toxina y el fármaco, el músculo recuperó la contracción muscular a niveles normales en un plazo de 2 horas. [ 33 ]

La susceptibilidad de diferentes especies al veneno de la serpiente krait, que contiene alfa-bungarotoxina, varía según su composición genética . La α-bungarotoxina se une mejor a la subunidad alfa de la acetilcolina que contiene residuos de aminoácidos aromáticos en las posiciones 187 y 189, por ejemplo, en musarañas, gatos y ratones. En especies como los humanos y los erizos, que tienen residuos de aminoácidos no aromáticos en las mismas posiciones, la afinidad de unión a la α-bungarotoxina disminuye. Finalmente, las serpientes y las mangostas tienen sustituciones específicas de aminoácidos en las subunidades alfa 187, 189 y 194, lo que hace que la unión de la toxina sea inexistente. [ 34 ]

Efectos adversos

En humanos, la exposición a la α-bungarotoxina puede provocar diversos síntomas, como dolor de cabeza, mareos, pérdida del conocimiento, alteraciones visuales y del habla, y ocasionalmente convulsiones. Puede aparecer dolor abdominal intenso y parálisis muscular en un plazo de 10 horas, que puede durar hasta 4 días. Finalmente, la parálisis respiratoria puede provocar la muerte. [ 35 ] Además, también puede causar síntomas leves como dermatitis y reacciones alérgicas, o síntomas más graves como coagulación sanguínea , coagulación intravascular diseminada , daño tisular y hemorragia . [ 3 ]

En animales, se han realizado estudios para analizar el efecto de la α-bungarotoxina. Un estudio demostró que esta toxina causa parálisis en pollos al bloquear la transmisión neuromuscular en la placa motora terminal. Esto provocó debilidad muscular y, finalmente, parálisis. [ 36 ]

En la antigüedad, estos venenos ya estaban muy extendidos por todo el mundo. En aquel entonces, la medicina popular utilizaba compuestos inhibidores bioactivos y de origen vegetal para tratar las picaduras de animales venenosos como serpientes y escorpiones. Este método resultó eficaz para prevenir el envenenamiento , mitigando así los efectos nocivos del veneno en las víctimas. Hoy en día, el tratamiento para las picaduras de krait implica el uso de antiveneno , que puede provocar diversos efectos secundarios indeseables y potencialmente mortales, como náuseas, urticaria , hipotensión , cianosis y reacciones alérgicas graves. [ 3 ]

Toxicidad

La α-bungarotoxina pertenece a un grupo de bungarotoxinas, un tipo de proteínas venenosas presentes en el veneno de las kraits, una de las seis serpientes más letales de Asia. Su mordedura puede provocar parálisis respiratoria y la muerte. [ 3 ] La α-bungarotoxina se une de forma irreversible y competitiva a los receptores de acetilcolina musculares y neuronales. La parálisis se produce por el bloqueo de la transmisión neuromuscular en la sinapsis postsináptica.

Se estudiaron los valores de LD50, que representan la dosis letal necesaria para causar la muerte en el 50% de los ratones, utilizando diferentes vías de administración. La administración subcutánea mostró que  se necesitaban 0,108 mg/kg para matar al 50% de los ratones. La administración intravenosa resultó en un valor de LD50 ligeramente superior, de 0,113  mg/kg. Sin embargo, cuando se administró por vía intraperitoneal , el valor de LD50 fue de 0,08  mg/kg. Estos valores pueden ayudar en la evaluación del riesgo de la toxina. [ 37 ]

Véase también

Referencias

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