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Gen supresor de tumores

El ciclo celular . Muchos supresores tumorales actúan regulando el ciclo en puntos de control específicos para evitar que las células dañadas se repliquen. Un gen supresor de tu...

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El ciclo celular . Muchos supresores tumorales actúan regulando el ciclo en puntos de control específicos para evitar que las células dañadas se repliquen.

Un gen supresor de tumores ( GST ), o gen antioncogénico , es un gen que regula la célula durante la división y replicación celular . [ 1 ] Cuando un gen supresor de tumores muta , se produce una pérdida o reducción de su función. En combinación con otras mutaciones genéticas, esto podría permitir que la célula crezca de forma anormal. La pérdida de función de estos genes puede ser incluso más significativa en el desarrollo de cánceres humanos, en comparación con la activación de oncogenes . [ 2 ]

Los TSG se pueden agrupar en las siguientes categorías: genes cuidadores , genes guardianes y, más recientemente, genes paisajistas. Los genes cuidadores aseguran la estabilidad del genoma mediante la reparación del ADN y, posteriormente, cuando mutan, permiten que se acumulen mutaciones. [ 3 ] Mientras tanto, los genes guardianes regulan directamente el crecimiento celular, ya sea inhibiendo la progresión del ciclo celular o induciendo la apoptosis . [ 3 ] Por último, los genes paisajistas regulan el crecimiento contribuyendo al entorno circundante y, cuando mutan, pueden causar un entorno que promueve la proliferación no regulada. [ 4 ] Los esquemas de clasificación están evolucionando a medida que se producen avances médicos en campos como la biología molecular , la genética y la epigenética .

Historia

El descubrimiento de los oncogenes y su capacidad para desregular los procesos celulares relacionados con la proliferación y el desarrollo celular apareció primero en la literatura, en contraposición a la idea de los genes supresores de tumores. [ 5 ] Sin embargo, la idea de que la mutación genética conduce a un mayor crecimiento tumoral dio paso a otra posible idea genética: la de genes que desempeñan un papel en la disminución del crecimiento y desarrollo celular. Esta idea no se consolidó hasta que Henry Harris realizó experimentos con hibridación de células somáticas en 1969. [ 6 ]

En los experimentos de Harris, se fusionaron células tumorales con células somáticas normales para crear células híbridas. Cada célula poseía cromosomas de ambos progenitores y, al crecer, la mayoría de estas células híbridas no tenían la capacidad de desarrollar tumores en animales. [ 6 ] La supresión de la tumorigenicidad en estas células híbridas llevó a los investigadores a plantear la hipótesis de que los genes de la célula somática normal ejercían acciones inhibitorias para detener el crecimiento tumoral. [ 6 ] Esta hipótesis inicial condujo finalmente al descubrimiento del primer gen supresor de tumores clásico por Alfred Knudson , conocido como gen Rb, que codifica la proteína supresora de tumores del retinoblastoma . [ 5 ]

Alfred Knudson , pediatra y genetista del cáncer, propuso que para desarrollar retinoblastoma se requieren dos mutaciones alélicas para perder copias funcionales de ambos genes Rb y así provocar tumorigenicidad . [ 6 ] Knudson observó que el retinoblastoma a menudo se desarrollaba en la infancia en pacientes jóvenes en ambos ojos, mientras que en algunos casos más raros se desarrollaba más tarde y era unilateral. [ 5 ] Este patrón de desarrollo único permitió a Knudson y a otros grupos científicos en 1971 plantear la hipótesis correcta de que el desarrollo temprano del retinoblastoma se debía a la herencia de una mutación con pérdida de función en un gen germinal RB , seguida de una mutación de novo posterior en su alelo funcional del gen Rb . Se hipotetizó que la aparición más esporádica del desarrollo unilateral del retinoblastoma se debía a que se desarrollaba mucho más tarde en la vida debido a dos mutaciones de novo necesarias para perder completamente las propiedades supresoras de tumores. [ 5 ] Este hallazgo constituyó la base de la hipótesis de los dos golpes. Para verificar que la pérdida de función de los genes supresores de tumores provoca un aumento de la tumorigenicidad , se realizaron experimentos de deleción intersticial en el cromosoma 13q14 para observar el efecto de la eliminación de los loci del gen Rb. Esta deleción provocó un aumento del crecimiento tumoral en el retinoblastoma, lo que sugiere que la pérdida o inactivación de un gen supresor de tumores puede incrementar la tumorigenicidad . [ 6 ]

Hipótesis de dos golpes

A diferencia de los oncogenes , los genes supresores de tumores generalmente siguen la hipótesis de los dos golpes , que establece que ambos alelos que codifican una proteína en particular deben verse afectados antes de que se manifieste un efecto. [ 7 ] Si solo un alelo del gen está dañado, el otro aún puede producir suficiente proteína correcta para mantener la función adecuada. En otras palabras, los alelos mutantes de los genes supresores de tumores suelen ser recesivos , mientras que los alelos mutantes de los oncogenes suelen ser dominantes . [ 8 ]

Modelos de supresión tumoral
Ilustración de la hipótesis de dos golpes

Propuesto por AG Knudson para casos de retinoblastoma. [ 7 ] Observó que el 40% de los casos en EE. UU. eran causados ​​por una mutación en la línea germinal. Sin embargo, los padres afectados podían tener hijos sin la enfermedad, pero los hijos no afectados se convertían en padres de niños con retinoblastoma. [ 9 ] Esto indica que se podría heredar una línea germinal mutada pero no presentar la enfermedad. Knudson observó que la edad de inicio del retinoblastoma seguía una cinética de segundo orden , lo que implicaba que eran necesarios dos eventos genéticos independientes. Reconoció que esto era consistente con una mutación recesiva que involucra un solo gen, pero que requiere una mutación bialélica. Los casos hereditarios involucran una mutación heredada y una sola mutación en el alelo normal. [ 9 ] El retinoblastoma no hereditario involucra dos mutaciones, una en cada alelo. [ 9 ] Knudson también señaló que los casos hereditarios a menudo desarrollaban tumores bilaterales y los desarrollaban más temprano en la vida, en comparación con los casos no hereditarios donde los individuos solo estaban afectados por un solo tumor. [ 9 ]

Existen excepciones a la regla de los dos golpes para los supresores tumorales, como ciertas mutaciones en el producto del gen p53 . Las mutaciones de p53 pueden funcionar como un dominante negativo , lo que significa que una proteína p53 mutada puede impedir la función de la proteína natural producida por el alelo no mutado. [ 10 ] Otros genes supresores tumorales que no siguen la regla de los dos golpes son aquellos que presentan haploinsuficiencia , incluyendo PTCH en el meduloblastoma y NF1 en el neurofibroma . Otro ejemplo es p27 , un inhibidor del ciclo celular, que cuando un alelo está mutado causa una mayor susceptibilidad a los carcinógenos. [ 11 ]

Funciones

Las proteínas codificadas por la mayoría de los genes supresores de tumores inhiben la proliferación o supervivencia celular . Por lo tanto, la inactivación de los genes supresores de tumores conduce al desarrollo de tumores al eliminar las proteínas reguladoras negativas . En la mayoría de los casos, las proteínas supresoras de tumores inhiben las mismas vías de regulación celular que son estimuladas por los productos de los oncogenes . [ 12 ] Si bien los genes supresores de tumores tienen la misma función principal, tienen diversos mecanismos de acción que realizan sus productos transcritos, los cuales incluyen los siguientes: [ 13 ]

  1. Proteínas intracelulares que controlan la expresión génica de una etapa específica del ciclo celular . Si estos genes no se expresan, el ciclo celular no continúa, inhibiendo efectivamente la división celular . (p. ej., pRB y p16 ) [ 14 ]
  2. Receptores o transductores de señales para hormonas secretadas o señales de desarrollo que inhiben la proliferación celular (por ejemplo, el factor de crecimiento transformante (TGF)-β y la poliposis adenomatosa del colon (APC)). [ 15 ]
  3. Proteínas de control de puntos de control que desencadenan la detención del ciclo celular en respuesta a daños en el ADN o defectos cromosómicos (por ejemplo, la proteína de susceptibilidad al cáncer de mama tipo 1 (BRCA1), p16 y p14 ). [ 16 ]
  4. Proteínas que inducen la apoptosis . Si el daño no puede repararse, la célula inicia la muerte celular programada para eliminar la amenaza que representa para el organismo en su conjunto. (p. ej., p53 ). [ 17 ]
  5. Adhesión celular . Algunas proteínas implicadas en la adhesión celular impiden la dispersión de las células tumorales, bloquean la pérdida de la inhibición por contacto e inhiben la metástasis . Estas proteínas se conocen como supresores de metástasis . (p. ej., CADM1 ) [ 18 ] [ 19 ]
  6. Proteínas implicadas en la reparación de errores en el ADN . Los genes de mantenimiento codifican proteínas que funcionan reparando mutaciones en el genoma, impidiendo que las células se repliquen con mutaciones. Además, el aumento de la tasa de mutación debido a la disminución de la reparación del ADN conduce a una mayor inactivación de otros supresores tumorales y a la activación de oncogenes. [ 20 ] (p. ej., p53 y la proteína 2 de reparación de errores de apareamiento del ADN (MSH2)). [ 21 ]
  7. Ciertos genes también pueden actuar como supresores tumorales y oncogenes. Denominados protooncogenes con función supresora de tumores, estos genes actúan como "agentes dobles" que regulan la transcripción tanto positiva como negativamente (por ejemplo, los receptores NOTCH , TP53 y FAS ). [ 22 ]

Influencias epigenéticas

La expresión de genes, incluidos los supresores de tumores, puede alterarse mediante modificaciones bioquímicas conocidas como metilación del ADN . [ 23 ] La metilación es un ejemplo de modificación epigenética, que comúnmente regula la expresión en genes de mamíferos. La adición de un grupo metilo a las colas de las histonas o directamente al ADN provoca que el nucleosoma se compacte, restringiendo la transcripción de cualquier gen en esta región. Este proceso no solo puede inhibir la expresión génica, sino que también puede aumentar la probabilidad de mutaciones. Stephen Baylin observó que si las regiones promotoras experimentan un fenómeno conocido como hipermetilación, esto podría resultar en errores transcripcionales posteriores, silenciamiento de genes supresores de tumores, plegamiento incorrecto de proteínas y, finalmente, crecimiento del cáncer. Baylin et al. encontraron inhibidores de la metilación conocidos como azacitidina y decitabina . Estos compuestos pueden ayudar a prevenir el crecimiento del cáncer al inducir la reexpresión de genes previamente silenciados, detener el ciclo celular de la célula tumoral y forzarla a la apoptosis. [ 24 ]

Actualmente se están investigando otros ensayos clínicos sobre tratamientos para la hipermetilación, así como terapias alternativas de supresión tumoral que incluyen la prevención de la hiperplasia tisular, el desarrollo tumoral o la diseminación metastásica de los tumores. [ 25 ] El equipo que trabaja con Wajed ha investigado la metilación del tejido neoplásico con el fin de identificar en el futuro opciones de tratamiento tempranas para la modificación genética que puedan silenciar el gen supresor de tumores. [ 26 ] Además de la metilación del ADN, otras modificaciones epigenéticas como la desacetilación de histonas o las proteínas de unión a la cromatina pueden impedir que la ADN polimerasa transcriba eficazmente las secuencias deseadas, como las que contienen genes supresores de tumores. [ 27 ]

Importancia clínica

La terapia génica se utiliza para restablecer la función de un gen mutado o eliminado. Cuando los genes supresores de tumores se alteran de forma que su expresión disminuye o desaparece , pueden surgir varios problemas graves para el huésped. Por ello, los genes supresores de tumores se han estudiado y utilizado con frecuencia en la terapia génica. Los dos métodos principales que se utilizan actualmente para introducir material genético en las células son la administración viral y la no viral. [ 26 ]

Métodos virales

El método viral de transferencia de material genético aprovecha el poder de los virus . [ 26 ] Mediante el uso de virus resistentes a las alteraciones del material genético, los métodos virales de terapia génica para genes supresores de tumores han demostrado ser exitosos. [ 28 ] En este método, se utilizan vectores virales. Los dos vectores más utilizados son los vectores adenovirales y los vectores adenoasociados . La manipulación genética in vitro de estos tipos de vectores es sencilla y su aplicación in vivo es relativamente segura en comparación con otros vectores. [ 26 ] [ 29 ] Antes de insertar los vectores en los tumores del huésped, se preparan mutando o eliminando las partes de su genoma que controlan la replicación . Esto los hace más seguros para la inserción . Luego, el material genético deseado se inserta y se liga al vector. [ 28 ] En el caso de los genes supresores de tumores, se ha utilizado con éxito material genético que codifica p53 , el cual, tras su aplicación, ha mostrado una reducción en el crecimiento o proliferación tumoral . [ 29 ] [ 30 ]

Métodos no virales

El método no viral de transferencia de material genético se utiliza con menos frecuencia que el método viral. [ 26 ] [ 29 ] Sin embargo, el método no viral es un método de administración de genes más rentable, seguro y disponible, sin mencionar que los métodos no virales han demostrado inducir menos respuestas inmunes del huésped y no tienen restricciones en el tamaño o longitud del material genético transferible. [ 26 ] La terapia génica no viral utiliza métodos químicos o físicos para introducir material genético en las células deseadas . [ 26 ] [ 29 ] Los métodos químicos se utilizan principalmente para la introducción de genes supresores de tumores y se dividen en dos categorías que son plásmidos desnudos o plásmidos recubiertos de liposomas . [ 29 ] La estrategia de plásmidos desnudos ha ganado interés debido a sus métodos fáciles de usar. [ 26 ] La inyección directa en los músculos permite que el plásmido sea absorbido por la célula de posibles tumores donde el material genético del plásmido puede incorporarse al material genético de las células tumorales y revertir cualquier daño previo hecho a los genes supresores de tumores. [ 26 ] [ 29 ] El método del plásmido recubierto de liposomas también ha sido de interés recientemente ya que produce una respuesta inmune del huésped relativamente baja y es eficiente con la focalización celular. [ 29 ] La cápsula cargada positivamente en la que se empaqueta el material genético ayuda con la atracción electrostática a las membranas cargadas negativamente de las células, así como al ADN cargado negativamente de las células tumorales. [ 26 ] [ 29 ] De esta manera, los métodos no virales de terapia génica son altamente efectivos para restaurar la función del gen supresor de tumores en células tumorales que han perdido parcial o totalmente esta función.

Limitaciones

Las terapias génicas virales y no virales mencionadas anteriormente se utilizan comúnmente, pero cada una presenta ciertas limitaciones que deben considerarse. La limitación más importante de estos métodos radica en la eficacia con la que las células tumorales del huésped captan los vectores adenovirales y adenoasociados, los plásmidos desnudos o los plásmidos recubiertos de liposomas. Si no se logra una correcta captación por parte de las células tumorales del huésped, la reinserción genera problemas como el reconocimiento de estos vectores o plásmidos por el sistema inmunitario del huésped y su destrucción, lo que reduce aún más la eficacia general del tratamiento de terapia génica. [ 30 ]

Ejemplos

[ 26 ]

  • Proteína del retinoblastoma (pRb) . La pRb fue la primera proteína supresora de tumores descubierta en el retinoblastoma humano ; sin embargo, evidencia reciente también ha implicado a la pRb como un factor de supervivencia tumoral. El gen RB1 es un gen guardián que bloquea la proliferación celular, regula la división celular y la muerte celular. [ 9 ] Específicamente, la pRb impide la progresión del ciclo celular de la fase G1 a la fase S al unirse a E2F y reprimir la transcripción génica necesaria. [ 31 ] Esto impide que la célula replique su ADN si hay daño.
  • p53. TP53 , un gen de cuidado, codifica la proteína p53 , apodada "el guardián del genoma". p53 tiene muchas funciones diferentes en la célula, incluyendo la reparación del ADN, la inducción de la apoptosis, la transcripción y la regulación del ciclo celular. [ 32 ] La p53 mutada está involucrada en muchos cánceres humanos; de los 6,5 millones de diagnósticos de cáncer cada año, aproximadamente el 37% están relacionados con mutaciones de p53. [ 32 ] Esto la convierte en un objetivo popular para nuevas terapias contra el cáncer. La pérdida homocigótica de p53 se encuentra en el 65% de los cánceres de colon, 30-50% de los cánceres de mama y 50% de los cánceres de pulmón. La p53 mutada también está involucrada en la fisiopatología de leucemias, linfomas, sarcomas y tumores neurogénicos. Las anomalías del gen p53 pueden heredarse en el síndrome de Li-Fraumeni (LFS), que aumenta el riesgo de desarrollar varios tipos de cáncer.
  • BCL2. BCL2 es una familia de proteínas que participan en la inducción o inhibición de la apoptosis. [ 33 ] Su función principal consiste en mantener la composición de la membrana mitocondrial y prevenir la liberación de citocromo c al citosol. [ 33 ] Cuando el citocromo c se libera de las mitocondrias, inicia una cascada de señalización que da comienzo a la apoptosis. [ 34 ]
  • SWI/SNF. SWI/SNF es un complejo de remodelación de la cromatina , que se pierde en aproximadamente el 20% de los tumores. [ 35 ] El complejo consta de 10-15 subunidades codificadas por 20 genes diferentes. [ 35 ] Las mutaciones en los complejos individuales pueden provocar un plegamiento incorrecto, lo que compromete la capacidad del complejo para funcionar en conjunto. SWI/SNF tiene la capacidad de mover nucleosomas , lo que condensa el ADN, permitiendo o bloqueando la transcripción de ciertos genes. [ 35 ] Mutando esta capacidad podría causar que los genes se activen o desactiven en momentos incorrectos.

A medida que el costo de la secuenciación de ADN continúa disminuyendo, se pueden secuenciar más tipos de cáncer. Esto permite el descubrimiento de nuevos supresores tumorales y puede brindar información sobre cómo tratar y curar diferentes tipos de cáncer en el futuro. Otros ejemplos de supresores tumorales incluyen pVHL , APC , CD95 , ST5 , YPEL3 , ST7 , ST14 , p16 y BRCA2 . [ 36 ]

Véase también

Referencias

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