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Atropine

Atropine is a tropane alkaloid and anticholinergic medication used to treat certain types of nerve agent and pesticide poisonings as well as some types of slow heart rate , and ...

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Atropine is a tropane alkaloid and anticholinergic medication used to treat certain types of nerve agent and pesticide poisonings as well as some types of slow heart rate, and to decrease saliva production during surgery.[9] It is typically given intravenously or by injection into a muscle.[9]Eye drops are also available which are used to treat uveitis and early amblyopia.[10][11] The intravenous solution usually begins working within a minute and lasts half an hour to an hour.[8] Large doses may be required to treat some poisonings.[9]

Common side effects include dry mouth, abnormally large pupils, urinary retention, constipation, and a fast heart rate.[9] It should generally not be used in people with closed-angle glaucoma.[9] While there is no evidence that its use during pregnancy causes birth defects, this has not been well studied so sound clinical judgment should be used.[12] It is likely safe during breastfeeding.[12] It is an antimuscarinic (a type of anticholinergic) that works by inhibiting the parasympathetic nervous system.[9]

La atropina se encuentra de forma natural en varias plantas de la familia de las solanáceas , incluyendo la belladona ( Atropa belladonna ), el estramonio ( Datura stramonium ), la mandrágora ( Mandragora officinarum ) [ 13 ] y la trompeta de ángel ( Brugmansia ). [ 14 ] La atropina se aisló por primera vez en 1833. [ 15 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 16 ] Está disponible como medicamento genérico . [ 9 ] [ 17 ] [ 18 ]

Usos médicos

Una ampolla que contiene inyección de atropina 0,5 mg/1 ml.

Ojos

La atropina tópica se utiliza como ciclopléjico , para paralizar temporalmente el reflejo de acomodación , y como midriático , para dilatar las pupilas . [ 19 ] La atropina se degrada lentamente, generalmente desapareciendo en 7 a 14 días, por lo que se usa habitualmente como midriático terapéutico , mientras que la tropicamida (un anticolinérgico de acción más corta) o la fenilefrina (un agonista α-adrenérgico) se prefieren como ayuda en el examen oftalmológico . [ 19 ]

En la ambliopía refractiva y acomodativa , cuando la oclusión no es apropiada, a veces se administra atropina para inducir visión borrosa en el ojo sano. [ 20 ] La evidencia sugiere que la penalización con atropina es tan efectiva como la oclusión para mejorar la agudeza visual. [ 21 ] [ 22 ]

La medicación tópica antimuscarínica es eficaz para retrasar la progresión de la miopía en niños; las dificultades de acomodación y las papilas y folículos son posibles efectos secundarios. [ 23 ] Todas las dosis de atropina parecen ser igualmente eficaces, mientras que las dosis más altas tienen mayores efectos secundarios. [ 24 ] Por lo tanto, generalmente se recomienda la dosis más baja de 0,01% debido a que tiene menos efectos secundarios y un posible empeoramiento de rebote menor cuando se interrumpe la atropina. [ 24 ] [ 25 ]

Corazón

Las inyecciones de atropina se utilizan en el tratamiento de la bradicardia sintomática o inestable .

La atropina se incluyó previamente en las guías internacionales de reanimación para su uso en el paro cardíaco asociado con asistolia y actividad eléctrica sin pulso (AESP) , pero se eliminó de estas guías en 2010 debido a la falta de evidencia de su eficacia. [ 26 ] Para la bradicardia sintomática, la dosis habitual es de 0,5 a 1  mg por vía intravenosa en bolo; esto puede repetirse cada 3 a 5 minutos, hasta una dosis total de 3  mg (máximo 0,04  mg/kg). [ 27 ]

La atropina también es útil para tratar el bloqueo cardíaco de segundo grado tipo Mobitz 1 (bloqueo de Wenckebach) y el bloqueo cardíaco de tercer grado con ritmo de escape de Purkinje alto o AV . Generalmente no es eficaz en el bloqueo cardíaco de segundo grado tipo Mobitz 2 ni en el bloqueo cardíaco de tercer grado con ritmo de escape de Purkinje bajo o ventricular.

La atropina también se ha utilizado para prevenir una frecuencia cardíaca baja durante la intubación de niños; sin embargo, la evidencia no respalda este uso. [ 28 ]

Secreciones

La acción de la atropina sobre el sistema nervioso parasimpático inhibe las glándulas salivales y mucosas. El fármaco también puede inhibir la sudoración a través del sistema nervioso simpático. Esto puede ser útil para tratar la hiperhidrosis y prevenir el estertor de la muerte en pacientes terminales. Si bien la FDA no ha aprobado oficialmente la atropina para ninguno de estos fines, los médicos la han utilizado con estos propósitos. [ 29 ]

Envenenamientos

La atropina actúa como antagonista de la intoxicación por organofosforados al bloquear la acción de la acetilcolina en los receptores muscarínicos causada por insecticidas organofosforados y agentes nerviosos , como el tabún (GA), el sarín (GB), el somán (GD) y el VX . Las tropas que tienen probabilidades de ser atacadas con armas químicas suelen llevar autoinyectores con atropina y oxima para una inyección rápida en los músculos del muslo. En un caso avanzado de intoxicación por gas nervioso, es deseable la máxima atropinización. La atropina se usa frecuentemente junto con la oxima cloruro de pralidoxima .

Algunos agentes nerviosos atacan y destruyen la acetilcolinesterasa mediante fosforilación , lo que provoca que la acción de la acetilcolina se vuelva excesiva y prolongada. La pralidoxima (2-PAM) puede ser eficaz contra la intoxicación por organofosforados, ya que puede revertir esta fosforilación. La atropina puede utilizarse para reducir los efectos de la intoxicación bloqueando los receptores muscarínicos de acetilcolina, que de otro modo se verían sobreestimulados por la acumulación excesiva de acetilcolina.

La atropina o la difenhidramina pueden utilizarse para tratar la intoxicación por muscarinas .

Se añadió atropina a los saleros de las cafeterías en un intento de envenenar al personal de Radio Free Europe durante la Guerra Fría . [ 30 ] [ 31 ]

Diarrea inducida por irinotecán

Se ha observado que la atropina previene o trata la diarrea aguda inducida por irinotecán . [ 32 ]

Contraindicaciones

Generalmente está contraindicado en personas con glaucoma , estenosis pilórica o hipertrofia prostática , excepto en las dosis que se usan habitualmente para la preanestesia. [ 4 ]

Efectos secundarios

Las reacciones adversas a la atropina incluyen fibrilación ventricular , taquicardia supraventricular o ventricular , mareos , náuseas , visión borrosa, pérdida del equilibrio, pupilas dilatadas, fotofobia , sequedad bucal y, potencialmente, confusión extrema, alucinaciones delirantes y excitación, especialmente en personas mayores. Estos últimos efectos se deben a que la atropina puede atravesar la barrera hematoencefálica . Debido a sus propiedades alucinógenas , algunas personas han utilizado la droga con fines recreativos , aunque esto es potencialmente peligroso y a menudo desagradable.

En caso de sobredosis, la atropina es tóxica . A veces se añade atropina a fármacos potencialmente adictivos, en particular a opioides antidiarreicos como el difenoxilato o la difenoxina , donde los efectos reductores de la secreción de la atropina también pueden potenciar los efectos antidiarreicos. [ 33 ]

Aunque la atropina trata la bradicardia (ritmo cardíaco lento) en situaciones de emergencia, puede causar una disminución paradójica del ritmo cardíaco cuando se administra en dosis muy bajas (menos de 0,5  mg), [ 34 ] presumiblemente como resultado de una acción central en el SNC. [ 35 ] Un mecanismo propuesto para el efecto de bradicardia paradójica de la atropina en dosis bajas implica el bloqueo de los autorreceptores muscarínicos presinápticos inhibitorios , bloqueando así un sistema que inhibe la respuesta parasimpática. [ 36 ]

La atropina es incapacitante en dosis de 10 a 20  mg por persona. Su LD50 se estima en 453  mg por persona (por vía oral) con una pendiente probit de 1,8. [ 37 ] El antídoto para la atropina es la fisostigmina o la pilocarpina .

Una regla mnemotécnica común para describir las manifestaciones fisiológicas de la sobredosis de atropina es: "caliente como una liebre, ciego como un murciélago, seco como un hueso, rojo como una remolacha y loco como un sombrerero". [ 38 ] Estas asociaciones reflejan los cambios específicos de piel caliente y seca debido a la disminución de la sudoración, visión borrosa, disminución de la lagrimación, vasodilatación y efectos en el sistema nervioso central sobre los receptores muscarínicos de tipo 4 y 5. Este conjunto de síntomas se conoce como síndrome tóxico anticolinérgico y también puede ser causado por otros fármacos con efectos anticolinérgicos, como el hidrobromuro de hioscina (escopolamina), la difenhidramina , los antipsicóticos fenotiazínicos y la benztropina . [ 39 ]

Farmacología

En general, la atropina contrarresta la actividad de "descanso y digestión" de las glándulas reguladas por el sistema nervioso parasimpático , produciendo efectos clínicos como aumento de la frecuencia cardíaca y retraso del vaciamiento gástrico. Esto se debe a que la atropina es un antagonista competitivo y reversible de los receptores muscarínicos de acetilcolina ( siendo la acetilcolina el principal neurotransmisor utilizado por el sistema nervioso parasimpático).

La atropina es un antagonista competitivo de los receptores muscarínicos de acetilcolina tipos M1 , M2 , M3 , M4 y M5 . [ 40 ] Se clasifica como un fármaco anticolinérgico ( parasimpatolítico ).

En aplicaciones cardíacas, actúa como un antagonista acetilcolinérgico muscarínico no selectivo, aumentando la activación del nódulo sinoauricular (SA) y la conducción a través del nódulo auriculoventricular (AV) del corazón , contrarrestando las acciones del nervio vago , bloqueando los receptores de acetilcolina y disminuyendo las secreciones bronquiales .

En el ojo, la atropina induce midriasis al bloquear la contracción del músculo esfínter pupilar circular , que normalmente es estimulado por la liberación de acetilcolina, permitiendo así que el músculo dilatador radial del iris se contraiga y dilate la pupila . La atropina induce cicloplejía al paralizar los músculos ciliares , cuya acción inhibe la acomodación para permitir una refracción precisa en niños, ayuda a aliviar el dolor asociado con la iridociclitis y trata el glaucoma maligno (bloqueo ciliar) .

Los nervios vagos (parasimpáticos) que inervan el corazón liberan acetilcolina (ACh) como su principal neurotransmisor. La ACh se une a los receptores muscarínicos (M2), que se encuentran principalmente en las células de los nodos sinoauricular (SA) y auriculoventricular (AV). Los receptores muscarínicos están acoplados a la subunidad Gi ; por lo tanto, la activación vagal disminuye el AMPc. La activación de la proteína Gi también conduce a la activación de los canales de KACh , que aumentan la salida de potasio e hiperpolarizan las células.

El aumento de la actividad vagal en el nódulo SA disminuye la frecuencia de disparo de las células marcapasos al reducir la pendiente del potencial marcapasos (fase 4 del potencial de acción); esto reduce la frecuencia cardíaca (cronotropismo negativo). El cambio en la pendiente de la fase 4 se debe a alteraciones en las corrientes de potasio y calcio, así como en la corriente lenta de sodio de entrada, que se cree responsable de la corriente marcapasos (If). Al hiperpolarizar las células, la activación vagal aumenta el umbral de disparo celular, lo que contribuye a la reducción de la frecuencia de disparo. Efectos electrofisiológicos similares también ocurren en el nódulo AV; sin embargo, en este tejido, estos cambios se manifiestan como una reducción en la velocidad de conducción del impulso a través del nódulo AV (dromotropismo negativo). En estado de reposo, existe un alto grado de tono vagal en el corazón, responsable de las bajas frecuencias cardíacas en reposo.

También existe cierta inervación vagal del músculo auricular y, en menor medida, del músculo ventricular. Por lo tanto, la activación del nervio vago produce reducciones moderadas en la contractilidad auricular (inotropismo) e incluso disminuciones menores en la contractilidad ventricular.

Los antagonistas de los receptores muscarínicos se unen a estos receptores, impidiendo así que la acetilcolina (ACh) se una a ellos y los active. Al bloquear la acción de la ACh, los antagonistas de los receptores muscarínicos inhiben eficazmente los efectos de la actividad del nervio vago sobre el corazón. De esta forma, aumentan la frecuencia cardíaca y la velocidad de conducción.

Química

La atropina, un alcaloide tropánico , es una mezcla enantiomérica de d - hiosciamina y l- hiosciamina, [ 41 ] con la mayoría de sus efectos fisiológicos debido a la l- hiosciamina, el isómero 3( S ) -endo de la atropina. Sus efectos farmacológicos se deben a la unión a los receptores muscarínicos de acetilcolina . Es un agente antimuscarínico. Se alcanzan niveles significativos en el SNC en 30 minutos a 1 hora y desaparecen rápidamente de la sangre con una vida media de 2 horas. Alrededor del 60% se excreta sin cambios en la orina, y la mayor parte del resto aparece en la orina como productos de hidrólisis y conjugación. La noratropina (24%), el N-óxido de atropina (15%), la tropina (2%) y el ácido trópico (3%) parecen ser los principales metabolitos, mientras que el 50% de la dosis administrada se excreta como atropina aparentemente sin cambios. No se detectaron conjugados. Se encontraron evidencias de que la atropina está presente como (+)-hiosciamina, lo que sugiere que probablemente ocurre un metabolismo estereoselectivo de la atropina. [ 42 ] Los efectos sobre el iris y el músculo ciliar pueden persistir durante más de 72 horas.

El compuesto de atropina más común utilizado en medicina es el sulfato de atropina (monohidrato) ( C17 H23 NO3 )2·H2SO4·H2O, el nombre químico completo es 1αH,5αH-tropan-3-α-ol (±)-tropato(éster), sulfato monohidrato.

Síntesis

La atropina se puede sintetizar mediante la reacción de la tropina con el ácido trópico en presencia de ácido clorhídrico .

Fuentes naturales

La atropina se encuentra en muchos miembros de la familia Solanaceae . Las fuentes más comunes son Atropa belladonna (la belladona ), Datura innoxia , D. wrightii , D. metel y D. stramonium . Otras fuentes incluyen miembros de los géneros Brugmansia (trompetas de ángel) e Hyoscyamus . [ 41 ]

Biosíntesis

La biosíntesis de atropina a partir de l- fenilalanina primero experimenta una transaminación formando ácido fenilpirúvico , que luego se reduce a ácido fenilláctico. [ 43 ] La coenzima A luego acopla el ácido fenilláctico con tropina formando littorina , que luego experimenta un reordenamiento radicalario iniciado por una enzima P450 formando aldehído de hiosciamina. [ 43 ] Una deshidrogenasa luego reduce el aldehído a un alcohol primario formando (−)-hiosciamina, que por racemización forma atropina. [ 43 ]

Historia

Atropa belladonna

El nombre atropina se acuñó en el siglo XIX, cuando se elaboraron por primera vez extractos puros de la planta de belladona Atropa belladonna . [ 44 ] Sin embargo, el uso medicinal de preparados de plantas de la familia de las solanáceas es mucho más antiguo. Teofrasto describió la mandrágora ( mandrágora ) en el siglo IV a. C. para el tratamiento de heridas, gota e insomnio, y como poción de amor . En el siglo I d. C. , Dioscórides reconoció el vino de mandrágora como anestésico para el tratamiento del dolor o el insomnio, para ser administrado antes de la cirugía o la cauterización. [ 38 ] El uso de preparados de solanáceas para la anestesia, a menudo en combinación con opio , persistió en los imperios romano e islámico y continuó en Europa hasta que fue reemplazado en el siglo XIX por los anestésicos modernos.

Los extractos ricos en atropina de la planta egipcia beleño (otra solanácea) fueron utilizados por Cleopatra en el último siglo a. C. para dilatar sus pupilas , con la esperanza de lucir más atractiva . Asimismo, se afirma que durante el Renacimiento , las mujeres usaban el jugo de las bayas de la solanácea Atropa belladonna para agrandar sus pupilas con fines cosméticos. Sin embargo, no se conocen registros primarios de esta práctica, y la afirmación podría haberse originado mucho más tarde al confundir registros de uso cosmético real (para la tez) con las propiedades midriáticas de la atropina. Una fuente de finales del siglo XIX [ 45 ] afirma que la práctica también era común en París.

El estudio farmacológico de los extractos de belladona fue iniciado por el químico alemán Friedlieb Ferdinand Runge (1795-1867). En 1831, el farmacéutico alemán Heinrich FG Mein (1799-1864) [ 46 ] logró preparar una forma cristalina pura de la sustancia activa, que recibió el nombre de atropina . [ 47 ] [ 48 ] La sustancia fue sintetizada por primera vez por el químico alemán Richard Willstätter en 1901. [ 49 ]

Sociedad y cultura

El nombre de la especie «belladonna» («mujer hermosa» en italiano ) proviene del uso original de la belladona para dilatar las pupilas con fines cosméticos. Tanto la atropina como el nombre del género de la belladona derivan de Átropos , una de las tres Parcas que, según la mitología griega, decidían cómo moriría una persona. [ 38 ]

En marzo de 2025, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos emitió una opinión favorable, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Ryjunea, destinado a retrasar la progresión de la miopía en niños de 3 a 14 años. [ 6 ] El solicitante de este medicamento es Santen Oy. [ 6 ] Ryjunea fue autorizado para uso médico en la Unión Europea en junio de 2025. [ 6 ] [ 7 ]

En marzo de 2025, el CHMP recomendó la denegación de la autorización de comercialización para uso pediátrico del sulfato de atropina FGK, un medicamento destinado al tratamiento de la miopía (visión corta) en niños de 6 a 10 años de edad. [ 50 ] En junio de 2025, el Servicio de Representación de FGK solicitó una reevaluación por parte del CHMP. [ 50 ]

Referencias

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  48. ↑ La atropina también fue aislada de forma independiente en 1833 por Geiger y Hesse:
    • Geiger, Hesse (1833). "Darstellung des Atropins" [ Preparación de atropina ] . Annalen der Pharmacie (en alemán). Vol.  5. págs. 43–81 . Archivado del original el 14 de mayo de 2016. Consultado el 5 de enero de 2016 . 
    • Geiger, Hesse (1833). "Fortgesetzte Versuche über Atropin" [ Continuación de los experimentos con atropina ] . Annalen der Pharmacie (en alemán). vol.  6. págs. 44–65 . Archivado desde el original el 10 de junio de 2016 . Consultado el 5 de enero de 2016 . 
  49. ↑ Ver:
    • Willstätter R (1901). "Synthese des Tropidins" [ Síntesis de tropidina ] . Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft zu Berlin (en alemán). 34 : 129– 144. doi : 10.1002/cber.19010340124 . Archivado desde el original el 1 de marzo de 2013.
    • Willstätter R (1901). "Umwandlung von Tropidin in Tropin" [ Conversión de tropidina en tropina ] . Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft zu Berlin (en alemán). 34 (2): 3163– 3165. doi : 10.1002/cber.190103402289 . Archivado desde el original el 26 de enero de 2013.
  50. 1 2 "Sulfato de atropina FGK EPAR" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 23 de mayo de 2025. Consultado el 30 de junio de 2025 .El texto se ha copiado de esta fuente, cuyos derechos de autor pertenecen a la Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza su reproducción siempre que se cite la fuente.
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