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Guía axonal

La guía axonal (también llamada localización de la ruta axonal ) es un subcampo del desarrollo neuronal que estudia el proceso mediante el cual las neuronas envían axones para a...

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La guía axonal (también llamada localización de la ruta axonal ) es un subcampo del desarrollo neuronal que estudia el proceso mediante el cual las neuronas envían axones para alcanzar sus destinos correctos. Los axones suelen seguir trayectorias muy precisas en el sistema nervioso, y cómo logran encontrar su camino con tanta exactitud es un área de investigación constante.

El crecimiento del axón se produce desde una región denominada cono de crecimiento , y el axón alcanza su destino con relativamente pocas moléculas guía. Los receptores del cono de crecimiento responden a las señales de guía.

Mecanismos

Los axones en crecimiento poseen una estructura altamente móvil en su extremo, denominada cono de crecimiento , que responde a señales del entorno extracelular que les indican la dirección de crecimiento. Estas señales, llamadas señales de guía, pueden ser fijas o difusibles; pueden atraer o repeler axones. Los conos de crecimiento contienen receptores que reconocen estas señales de guía e interpretan la señal en una respuesta quimiotrópica . El marco teórico general postula que, cuando un cono de crecimiento "detecta" una señal de guía, los receptores activan diversas moléculas de señalización en el cono, las cuales, en última instancia, afectan al citoesqueleto . Si el cono de crecimiento detecta un gradiente de señal de guía, la señalización intracelular en el cono se produce de forma asimétrica, lo que genera cambios citoesqueléticos asimétricos y hace que el cono de crecimiento gire hacia la señal de guía o se aleje de ella. [ 1 ]

Una combinación de métodos genéticos y bioquímicos (véase más abajo) ha llevado al descubrimiento de varias clases importantes de moléculas de guía axonal y sus receptores: [ 2 ]

  • Netrinas : Las netrinas son moléculas secretadas que pueden atraer o repeler axones uniéndose a sus receptores, DCC y UNC-5 .
  • Hendiduras : Proteínas secretadas que normalmente repelen los conos de crecimiento al interactuar con los receptores de la clase Robo (Roundabout) en los complejos de señalización celular Slit-Robo .
  • Efrinas : Las efrinas son moléculas de la superficie celular que activan los receptores Eph en la superficie de otras células. Esta interacción puede ser atractiva o repulsiva. En algunos casos, las efrinas también pueden actuar como receptores, transduciendo una señal en la célula que las expresa, mientras que los receptores Eph actúan como ligandos. La señalización bidireccional, que se produce tanto en las células que contienen efrinas como en las que contienen receptores Eph, se denomina "señalización bidireccional".
  • Semaforinas : Los numerosos tipos de semaforinas son principalmente repelentes axonales y activan complejos de receptores de la superficie celular llamados plexinas y neuropilinas .
  • Moléculas de adhesión celular (CAM) : Proteínas de membrana integrales que median la adhesión entre axones en crecimiento y desencadenan la señalización intracelular dentro del cono de crecimiento. Las CAM constituyen la principal clase de proteínas que median la correcta navegación axonal de los axones que crecen sobre otros axones (fasciculación). Existen dos subgrupos de CAM: las IgSF-CAM (que pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas ) y las cadherinas (CAM dependientes de calcio).

Además, los conos de crecimiento utilizan muchas otras clases de moléculas extracelulares para orientarse correctamente:

  • Morfógenos del desarrollo, como BMP, Wnt, Hedgehog y FGF.
  • Matriz extracelular y moléculas de adhesión como laminina , tenascinas, proteoglicanos, N-CAM y L1
  • Factores de crecimiento como el NGF
  • Neurotransmisores y moduladores como el GABA

Integración de la información en la guía axonal

Los axones en crecimiento dependen de diversas señales de guía para decidir su trayectoria de crecimiento. Los conos de crecimiento de los axones en extensión procesan estas señales en un intrincado sistema de interpretación e integración de señales, para asegurar una guía adecuada. [ 3 ] Estas señales se pueden subdividir funcionalmente en:

  • Señales adhesivas que proporcionan la interacción física con el sustrato necesaria para la protrusión axonal. Estas señales pueden expresarse en las células gliales y neuronales, en los contactos del axón en crecimiento, o formar parte de la matriz extracelular. Ejemplos de ello son la laminina o la fibronectina , presentes en la matriz extracelular , y las cadherinas o moléculas de adhesión celular de la familia de las inmunoglobulinas , que se encuentran en la superficie celular.
  • Las señales trópicas pueden actuar como atrayentes o repelentes y provocar cambios en la motilidad del cono de crecimiento al actuar sobre el citoesqueleto mediante señalización intracelular. Por ejemplo, la netrina participa en la guía de los axones a través de la línea media, actuando como atrayente y repelente, mientras que la semaforina 3A ayuda a que los axones crezcan desde el epitelio olfatorio para mapear diferentes ubicaciones en el bulbo olfatorio .
  • Señales moduladoras que influyen en la sensibilidad de los conos de crecimiento a ciertas señales de guía. Por ejemplo, las neurotrofinas pueden hacer que los axones sean menos sensibles a la acción repelente de la Semaphorina 3A.

Dada la abundancia de estas diferentes señales de guía, se creía anteriormente que los conos de crecimiento integraban diversa información simplemente sumando el gradiente de señales, en diferentes valencias, en un momento dado, para tomar una decisión sobre la dirección del crecimiento. Sin embargo, estudios en sistemas nerviosos de vertebrados de axones que cruzan la línea media ventral, han demostrado que las señales moduladoras juegan un papel crucial en la sintonización de las respuestas de los axones a otras señales, lo que sugiere que el proceso de guía axonal no es lineal. Por ejemplo, los axones comisurales son atraídos por Netrin y repelidos por Slit. Sin embargo, a medida que los axones se acercan a la línea media, la acción repelente de Slit es suprimida por el receptor Robo-3/Rig-1. [ 4 ] Una vez que los axones cruzan la línea media, la activación de Robo por Slit silencia la atracción mediada por Netrin, y los axones son repelidos por Slit.

Estrategias celulares de la formación de vías nerviosas

axones pioneros

La formación de un tracto nervioso sigue varias reglas básicas. Tanto en el sistema nervioso de invertebrados como en el de vertebrados, los tractos nerviosos iniciales se forman a partir de los axones pioneros de las neuronas pioneras . [ 5 ] Estos axones siguen una trayectoria reproducible, se detienen en dianas intermedias y se ramifican en ciertos puntos de decisión, en el proceso de dirigirse a su destino final. Este principio se ilustra con los axones que se extienden al SNC de las neuronas sensoriales en los insectos.

Durante el proceso de desarrollo de las extremidades , las neuronas proximales son las primeras en formar haces axonales mientras crecen hacia el SNC. En etapas posteriores del crecimiento de las extremidades, los axones de neuronas más distales se fasciculan con estos axones pioneros. La eliminación de las neuronas pioneras interrumpe la extensión de los axones posteriores, destinados a inervar el SNC. [ 6 ] Al mismo tiempo, cabe señalar que en la mayoría de los casos las neuronas pioneras no contienen características únicas y su función en la guía axonal puede ser sustituida por otras neuronas. Por ejemplo, en los sistemas de conexión retinotectal de Xenopus , los axones pioneros de las células ganglionares de la retina se originan en la parte dorsal del ojo. Sin embargo, si la mitad dorsal del ojo es reemplazada por una parte dorsal menos madura, las neuronas ventrales pueden reemplazar la vía pionera de las células dorsales, después de cierto retraso. [ 7 ] Estudios en la retina del pez cebra mostraron que la inhibición de la diferenciación neural de los progenitores retinianos tempranos impide que los axones salgan del ojo. El mismo estudio demostró trayectorias de crecimiento aberrantes en neuronas secundarias, tras el crecimiento de neuronas pioneras que carecían de un receptor de guía. [ 8 ] Por lo tanto, si bien el alcance de la guía proporcionada por los axones pioneros es objeto de debate y puede variar de un sistema a otro, las vías pioneras claramente proporcionan a las proyecciones seguidoras señales de guía y mejoran su capacidad para navegar hacia el objetivo.

Función de la glía

Los primeros axones que se extienden en una vía interactúan estrechamente con las células gliales inmaduras. En el cuerpo calloso en formación de los vertebrados, las células gliales primitivas migran primero a las zonas ependimarias de los hemisferios y a la pared del septo dorsal para formar una estructura transitoria que los axones pioneros de las fibras callosas utilizan para extenderse. [ 9 ] La señalización entre la glía y las neuronas en el sistema nervioso en desarrollo es recíproca. Por ejemplo, en el sistema visual de la mosca, los axones de los fotorreceptores requieren de la glía para salir del pedúnculo ocular, mientras que las células gliales dependen de las señales de las neuronas para migrar de regreso a lo largo de los axones. [ 10 ]

Señales de orientación

Los axones en crecimiento también dependen de estructuras neuronales transitorias, como las células guía , durante la búsqueda de ruta. En el sistema visual del ratón , la correcta formación del quiasma óptico depende de una estructura en forma de V de neuronas transitorias que se cruzan con glía radial especializada en la línea media del quiasma. Los axones del quiasma crecen a lo largo y alrededor de esta estructura, pero no la invaden. [ 11 ] Otro ejemplo es la subplaca en la corteza cerebral en desarrollo , que consiste en una capa neuronal transitoria debajo de la zona subventricular y sirve como guía para los axones que entran en las capas corticales permanentes. La subplaca es similar a las neuronas del quiasma en que estos grupos celulares desaparecen (o transitan a otros tipos celulares) a medida que el cerebro madura. [ 12 ] Estos hallazgos indican que las poblaciones celulares transitorias pueden desempeñar un papel de guía importante, aunque no tengan ninguna función en el sistema nervioso maduro.

Estudio de la guía axonal

Las primeras descripciones del cono de crecimiento axonal fueron realizadas por el neurobiólogo español Santiago Ramón y Cajal a finales del siglo XIX. [ 13 ] Sin embargo, la comprensión de la biología molecular y celular de la guía axonal no comenzaría hasta décadas después. En los últimos treinta años, aproximadamente, los científicos han utilizado diversos métodos para determinar cómo los axones encuentran su camino. Gran parte del trabajo inicial sobre la guía axonal se realizó en el saltamontes , donde se identificaron neuronas motoras individuales y se caracterizaron sus vías. En organismos modelo genéticos como ratones , peces cebra , nematodos y moscas de la fruta , los científicos pueden generar mutaciones y observar si causan errores en la navegación de los axones y cómo lo hacen. Los experimentos in vitro pueden ser útiles para la manipulación directa de axones en crecimiento. Un método popular consiste en cultivar neuronas en cultivo y exponer los conos de crecimiento a señales de guía purificadas para observar si estas provocan que los axones en crecimiento giren. Este tipo de experimentos se han realizado a menudo utilizando organismos modelo embriológicos tradicionales no genéticos, como el pollo y la rana de uñas africana . Los embriones de estas especies son fáciles de obtener y, a diferencia de los mamíferos, se desarrollan externamente y son fácilmente accesibles para la manipulación experimental.

Sistemas modelo de guía axonal

Se han estudiado exhaustivamente varios tipos de vías axónicas en sistemas modelo para comprender mejor los mecanismos de guía axonal. Quizás los dos más destacados sean las comisuras y los mapas topográficos. Las comisuras son puntos donde los axones cruzan la línea media de un lado del sistema nervioso al otro. Los mapas topográficos son sistemas en los que grupos de neuronas de un tejido proyectan sus axones hacia otro tejido de forma organizada, de manera que se mantienen las relaciones espaciales; es decir, las neuronas adyacentes inervan regiones adyacentes del tejido diana.

Formación de comisuras: atracción y repulsión

Como se describió anteriormente, las señales de guía axonal suelen clasificarse como "atractivas" o "repulsivas". Esta es una simplificación, ya que distintos axones responden de manera diferente a una misma señal. Además, el mismo cono de crecimiento axonal puede modificar su respuesta a una señal determinada en función del momento, la experiencia previa con la misma señal u otras, y el contexto en el que se encuentra la señal. Estas cuestiones se ejemplifican durante el desarrollo de las comisuras. La simetría bilateral del sistema nervioso implica que los axones encontrarán las mismas señales a ambos lados de la línea media. Antes de cruzarla (ipsilateralmente), el cono de crecimiento debe dirigirse hacia la línea media y ser atraído por ella. Sin embargo, después de cruzarla (contralateralmente), el mismo cono de crecimiento debe ser repelido o perder la atracción hacia la línea media y reinterpretar el entorno para localizar el tejido diana correcto.

Dos sistemas experimentales han tenido un impacto particularmente significativo en la comprensión de cómo se regula la guía axonal de la línea media:

El cordón nervioso ventral de Drosophila
Guía axonal en el cordón nervioso ventral embrionario de Drosophila . De Sanchez-Soriano et al., 2007 [ 14 ]

El uso de potentes herramientas genéticas en Drosophila permitió identificar una clase clave de señales de guía axonal, las Slits, y sus receptores, los Robos (abreviatura de Roundabout). El cordón nervioso ventral tiene forma de escalera, con tres haces de axones longitudinales (fascículos) conectados por las comisuras, los peldaños de la escalera. Hay dos comisuras, una anterior y otra posterior, en cada segmento del embrión.

El modelo actualmente aceptado postula que Slit, producida por las células de la línea media, repele los axones de dicha línea a través de los receptores Robo. Los axones que se proyectan ipsilateralmente (sin cruzar) siempre presentan receptores Robo en su superficie, mientras que los axones comisurales tienen muy pocos o ningún receptor Robo en su superficie, lo que les permite ser atraídos hacia la línea media por las Netrinas y, probablemente, por otras señales aún no identificadas. Sin embargo, tras cruzar la línea media, los receptores Robo se regulan positivamente de forma significativa en el axón, lo que permite que la repulsión mediada por Robo supere la atracción hacia la línea media. Esta regulación dinámica de Robo se lleva a cabo, al menos en parte, mediante una molécula denominada Comm (abreviatura de Commissureless), que impide que Robo alcance la superficie celular y la destruya. [ 15 ]

La médula espinal de ratones y pollos

En la médula espinal de los vertebrados, las neuronas comisurales de las regiones dorsales se proyectan hacia abajo, hacia la placa del suelo ventral. Los axones ipsilaterales giran antes de llegar a la placa del suelo para crecer longitudinalmente, mientras que los axones comisurales cruzan la línea media y realizan su giro longitudinal en el lado contralateral. Sorprendentemente, las proteínas Netrin, Slit y Robo desempeñan funciones similares en este sistema. Un misterio pendiente era la aparente ausencia del gen comm en los vertebrados. Ahora parece que al menos algunas de las funciones de Comm son realizadas por una forma modificada de Robo llamada Robo3 (o Rig1).

El sistema de la médula espinal fue el primero en demostrar explícitamente la alteración de la respuesta de los conos de crecimiento a las señales tras la exposición a la línea media. Las neuronas explantadas y cultivadas in vitro respondían a la proteína Slit suministrada exógenamente según si habían contactado o no con el tejido de la placa del suelo. [ 16 ]

Mapas topográficos: gradientes para orientarse

Como se describió anteriormente, los mapas topográficos se producen cuando se mantienen relaciones espaciales entre poblaciones neuronales y sus campos diana en otro tejido. Esta es una característica fundamental de la organización del sistema nervioso, especialmente en los sistemas sensoriales. El neurobiólogo Roger Sperry propuso un modelo premonitorio para la cartografía topográfica mediada por lo que denominó "marcadores" moleculares. Las cantidades relativas de estos marcadores variarían en gradientes a través de ambos tejidos. Actualmente, consideramos estos marcadores como ligandos (señales) y sus receptores axónicos. Quizás la clase de marcadores mejor comprendida sean los ligandos de efrina y sus receptores, las Ephs.

En el modelo de mapeo más simple, podríamos imaginar un gradiente del nivel de expresión del receptor Eph en un campo de neuronas, como la retina, donde las células anteriores expresan niveles muy bajos y las células posteriores expresan los niveles más altos del receptor. Mientras tanto, en el objetivo de las células retinianas (el tectum óptico ), los ligandos de efrina se organizan en un gradiente similar: de alto posterior a bajo anterior. Los axones retinianos entran en el tectum anterior y se dirigen posteriormente. Dado que, en general, los axones que contienen Eph son repelidos por las efrinas, los axones se mostrarán cada vez más reacios a avanzar a medida que se acerquen al tectum posterior. Sin embargo, el grado de repulsión está determinado por su propio nivel particular de expresión de Eph, que a su vez está determinado por la posición del cuerpo celular neuronal en la retina. Por lo tanto, los axones de la retina anterior, que expresan el nivel más bajo de Eph, pueden proyectarse al tectum posterior, incluso donde las efrinas se expresan en altos niveles. Las células de la retina posterior expresan un alto nivel de Eph, y sus axones se detendrán más anteriormente en el tectum.

La proyección retinotectal de pollos, ranas y peces

El gran tamaño y la accesibilidad del embrión de pollo lo han convertido en un organismo modelo predilecto para los embriólogos. Los investigadores utilizaron el pollo para purificar bioquímicamente componentes del tectum que mostraron actividad específica contra los axones retinianos en cultivo. Esto condujo a la identificación de las Ephs y las Efrinas como las "marcas" hipotetizadas por Sperry.

La proyección retinotectal también se ha estudiado en Xenopus y pez cebra. El pez cebra es un sistema potencialmente valioso, ya que los análisis genéticos, similares a los realizados en invertebrados, pueden llevarse a cabo de forma relativamente sencilla y económica. En 1996, se realizaron análisis a gran escala en pez cebra, incluyendo estudios sobre la guía y el mapeo de los axones retinianos. Muchos de los mutantes aún no han sido caracterizados.

Biología celular

La genética y la bioquímica han identificado un amplio conjunto de moléculas que afectan la guía axonal. Sin embargo, aún no se comprende del todo cómo encajan todas estas piezas. La mayoría de los receptores de guía axonal activan cascadas de transducción de señales que, en última instancia, conducen a la reorganización del citoesqueleto y las propiedades adhesivas del cono de crecimiento, las cuales, en conjunto, sustentan la motilidad de todas las células. Esto se ha documentado ampliamente en neuronas corticales de mamíferos. [ 17 ] No obstante, esto plantea la cuestión de cómo las mismas señales pueden generar un espectro de respuestas en diferentes conos de crecimiento. Es posible que distintos receptores activen la atracción o la repulsión en respuesta a una sola señal. Otra posibilidad es que los complejos receptores actúen como "detectores de coincidencia" para modificar las respuestas a una señal en presencia de otra. Una "interacción" de señalización similar podría ocurrir intracelularmente, aguas abajo de los receptores en la superficie celular.

De hecho, se ha demostrado que las respuestas de crecimiento de los axones comisurales se ven atraídas, reprimidas o silenciadas en presencia del receptor DCC activado por Netrina . [ 18 ] Esta actividad variable depende de la expresión del receptor Robo o UNC-5 en los conos de crecimiento. De tal manera que el receptor Robo activado por Slit provoca el silenciamiento del potencial atractivo de Netrina a través del receptor DCC. Mientras que los conos de crecimiento que expresan el receptor UNC-5 responden de manera repulsiva a la activación de Netrina-DCC. Estos eventos ocurren como consecuencia de las interacciones citoplasmáticas entre el receptor DCC activado por Netrina y el receptor Robo o UNC-5, lo que finalmente altera la señalización citoplasmática de DCC. Por lo tanto, la imagen que emerge es que el avance del cono de crecimiento es altamente complejo y está sujeto a plasticidad por señales de guía, expresión de receptores, interacciones de receptores y los mecanismos de señalización subsiguientes que influyen en la remodelación del citoesqueleto.

Traslación del cono de crecimiento en axones guiados

La capacidad de los axones para navegar y ajustar sus respuestas a diversas señales extracelulares, a grandes distancias del cuerpo celular, ha impulsado a los investigadores a estudiar las propiedades intrínsecas de los conos de crecimiento. Estudios recientes revelan que las señales de guía pueden influir en los cambios espaciotemporales de los axones modulando la traducción y degradación local de proteínas en los conos de crecimiento. [ 19 ] Además, esta actividad parece ocurrir independientemente de la expresión génica nuclear distal . De hecho, en las células ganglionares de la retina (CGR) con axones seccionados, los conos de crecimiento continúan siguiendo e inervando el tectum de embriones de Xenopus. [ 20 ]

Para acomodar esta actividad, se cree que los conos de crecimiento acumulan ARNm que codifican receptores y proteínas de señalización intracelular involucradas en la remodelación del citoesqueleto. [ 21 ] En los sistemas de proyección retinotectal de Xenopus, se ha demostrado que la expresión de estas proteínas está influenciada por señales de guía y la posterior activación de la maquinaria de traducción local. La señal atractiva Netrin-1 estimula el transporte de ARNm e influye en la síntesis de β-actina en los filopodios de los conos de crecimiento, para reestructurar y dirigir los conos de crecimiento de RGC en la dirección de la secreción de Netrin. [ 22 ] Mientras que la señal repulsiva, Slit, se sugiere que estimula la traducción de Cofilin (un factor despolimerizador de actina) en los conos de crecimiento, lo que conduce a la repulsión axonal. [ 23 ] Además, los axones comisurales seccionados en pollos muestran la capacidad de traducir y expresar el receptor Eph-A2 durante el cruce de la línea media. [ 24 ] Como resultado, los estudios sugieren que la expresión local de proteínas es un mecanismo conveniente para explicar la naturaleza rápida, dinámica y autónoma del avance del cono de crecimiento en respuesta a las moléculas de guía.

La hipótesis del crecimiento axonal y la dinámica del conectoma consensuado

Las técnicas contemporáneas de resonancia magnética ponderada por difusión también pueden revelar el proceso macroscópico del desarrollo axonal. El conectoma , o grafo cerebral, se puede construir a partir de datos de resonancia magnética de difusión : los vértices del grafo corresponden a áreas cerebrales etiquetadas anatómicamente, y dos de estos vértices, digamos u y v , están conectados por una arista si la fase de tractografía del procesamiento de datos encuentra una fibra axonal que conecta las dos áreas, correspondientes a u y v . Numerosos grafos cerebrales, calculados a partir del Proyecto Conectoma Humano, se pueden descargar del sitio http://braingraph.org . La Dinámica del Conectoma de Consenso (CCD) es un fenómeno notable que se descubrió al disminuir continuamente el parámetro de confianza mínimo en la interfaz gráfica del Servidor del Conectoma de Referencia de Budapest . [ 25 ] [ 26 ] El servidor de conectoma de referencia de Budapest representa las conexiones cerebrales de n=418 sujetos con un parámetro de frecuencia k: para cualquier k=1,2,...,n se puede ver el gráfico de los bordes que están presentes en al menos k conectomas. Si el parámetro k se reduce uno por uno desde k=n hasta k=1 entonces aparecen más y más bordes en el gráfico, ya que la condición de inclusión se relaja. La observación sorprendente es que la aparición de los bordes está lejos de ser aleatoria: se asemeja a una estructura compleja en crecimiento, como un árbol o un arbusto (visualizado en esta animación en YouTube . Se plantea la hipótesis en [ 27 ] de que la estructura en crecimiento copia el desarrollo axonal del cerebro humano: las conexiones en desarrollo más tempranas (fibras axonales) son comunes en la mayoría de los sujetos, y las conexiones en desarrollo posterior tienen una varianza cada vez mayor, porque sus varianzas se acumulan en el proceso de desarrollo axonal.

Asociación genética

La guía axonal está genéticamente asociada con otras características o rasgos. Por ejemplo, los análisis de enriquecimiento de diferentes vías de señalización llevaron al descubrimiento de una asociación genética con el volumen intracraneal. [ 28 ]

Véase también

  • RTN4R media la inhibición del crecimiento axonal.

Referencias

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  • Seminario para público general : "Conexiones cerebrales: Cómo se desplazan los axones".