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Articulo de referencia

Bacillus anthracis

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Bacillus anthracis es una bacteria grampositiva con forma de baciloque causa el ántrax , una enfermedad mortal para el ganado y, ocasionalmente, para los humanos. Es el único patógeno permanente ( obligado )del género Bacillus . Su infección es un tipo de zoonosis , ya que se transmite de animales a humanos. [ 1 ] Fue descubierta por el médico alemán Robert Koch en 1876 y se convirtió en la primera bacteria demostrada experimentalmente como patógeno. Este descubrimiento también constituyó la primera evidencia científica de la teoría microbiana de las enfermedades . [ 2 ]

B. anthracis mide aproximadamente de 3 a 5 μm de largo y de 1 a 1,2 μm de ancho. El genoma de referencia consta de un cromosoma circular de 5.227.419 pb y dos plásmidos de ADN extracromosómico , pXO1 y pXO2, de 181.677 y 94.830 pb respectivamente, [ 3 ] que son responsables de la patogenicidad. Forma una capa protectora llamada endospora mediante la cual puede permanecer inactivo durante muchos años y repentinamente volverse infeccioso bajo condiciones ambientales adecuadas. Debido a la resistencia de la endospora, la bacteria es una de las armas biológicas más populares . La cápsula proteica (ácido poli-D-gamma-glutámico) es clave para evadir la respuesta inmune. Se alimenta del hemo de la proteína sanguínea hemoglobina utilizando dos proteínas sideróforas secretoras , IsdX1 e IsdX2.

Árbol filogenético que muestra a B. anthracis dentro del grupo de cepas de B. cereus .
Estructura de B. anthracis

La infección por B. anthracis no tratada suele ser mortal. La infección se manifiesta con lesiones inflamatorias, negras y necróticas ( escaras ). Las llagas suelen aparecer en la cara, el cuello, los brazos o las manos. Los síntomas fatales incluyen fiebre similar a la de la gripe, molestias en el pecho, diaforesis (sudoración excesiva) y dolores corporales. La primera vacuna animal contra el ántrax fue desarrollada por el químico francés Louis Pasteur en 1881. Actualmente existen diferentes vacunas para animales y humanos. La infección se puede tratar con antibióticos comunes como penicilinas , quinolonas y tetraciclinas .

Descripción

CD14 y Mac-1 trabajan conjuntamente para aumentar la internalización de las esporas de B. anthracis por los macrófagos . (a) CD14 y TLR2 trabajan en estrecha proximidad para propagar la señal de activación. Mac-1 comienza en una conformación cerrada que impide que la integrina se una a las esporas, manteniéndolas fuera de la célula. (b) CD14 se une a los residuos de ramnosa en la proteína BclA del exosporio, lo que conduce a la activación de PI3K mediada por TLR2. (c) La activación de PI3K empuja a Mac-1 a su conformación abierta para que la espora pueda unirse e internalizarse (información de Oliva et al., 2009).

B. anthracis son bacterias con forma de bastón , de aproximadamente 3 a 5 μm de largo y de 1 a 1,2 μm de ancho. [ 4 ] Cuando se cultivan , tienden a formar largas cadenas bacterianas, a menudo descritas como de morfología de " vagón " debido a su apariencia rectangular y de extremos romos. En placas de agar , forman grandes colonias de varios milímetros de diámetro, generalmente blancas o de color crema. [ 4 ] La mayoría de las cepas de B. anthracis producen una cápsula que da a las colonias una apariencia viscosa similar al moco. [ 4 ]

Es una de las pocas bacterias conocidas que sintetizan una cápsula proteica débilmente inmunogénica y antifagocítica (ácido poli-D-gamma-glutámico) que disfraza a la bacteria vegetativa del sistema inmunitario del huésped. [ 5 ] La mayoría de las demás especies bacterianas están rodeadas por una cápsula de polisacáridos en lugar de ácido poli-gD-glutámico, lo que proporciona una ventaja evolutiva a B. anthracis . Los polisacáridos están asociados con la adhesión de defensinas secretadas por neutrófilos que inactivan y degradan las bacterias. Al no contener esta macromolécula en la cápsula, B. anthracis puede evadir un ataque neutrofílico y continuar propagando la infección. La diferencia en la composición de la cápsula también es significativa porque se ha planteado la hipótesis de que el ácido poli-gD-glutámico crea una carga negativa que protege la fase vegetativa de la bacteria de la fagocitosis por los macrófagos del huésped . [ 6 ] La cápsula se degrada a una masa molecular menor y se libera de la superficie de la célula bacteriana para actuar como un señuelo que protege a las bacterias del sistema del complemento del huésped . [ 7 ]

Al igual que Bordetella pertussis , produce una exotoxina de adenilato ciclasa dependiente de calmodulina conocida como factor de edema del ántrax , junto con el factor letal del ántrax . Presenta una estrecha semejanza genotípica y fenotípica con Bacillus cereus y Bacillus thuringiensis . Las tres especies comparten dimensiones celulares y morfología . Todas forman esporas ovaladas ubicadas en el centro de un esporangio no hinchado . Las endosporas de B. anthracis , en particular, son altamente resistentes, sobreviviendo a temperaturas extremas, ambientes con pocos nutrientes y tratamientos químicos agresivos durante décadas o siglos.

La endospora es una célula deshidratada con paredes gruesas y capas adicionales que se forman dentro de la membrana celular. Puede permanecer inactiva durante muchos años, pero si encuentra un ambiente favorable, comienza a crecer de nuevo. Inicialmente se desarrolla dentro de la forma de bastón. Características como la ubicación dentro del bastón, el tamaño y la forma de la endospora, y si causa o no que la pared del bastón se abulte, son características de especies particulares de Bacillus . Dependiendo de la especie, las endosporas son redondas, ovaladas o, en ocasiones, cilíndricas. Son altamente refringentes y contienen ácido dipicolínico . Las secciones de micrografía electrónica muestran que tienen una capa externa delgada, una corteza gruesa y una membrana interna que rodea el contenido de la endospora. Las endosporas resisten el calor, la desecación y muchos desinfectantes (incluido el etanol al 95%). [ 8 ] Debido a estas características, las endosporas de B. anthracis son extraordinariamente adecuadas para su uso (en forma de polvo y aerosol) como armas biológicas . Dicha militarización se ha llevado a cabo en el pasado por al menos cinco programas estatales de armas biológicas —los del Reino Unido , Japón , Estados Unidos , Rusia e Irak— y ha sido intentada por varios otros. [ 9 ]

Estructura del genoma

B. anthracis posee un único cromosoma, que es una molécula de ADN circular de 5.227.293 pares de bases. [ 10 ] También posee dos plásmidos de ADN circular, extracromosómicos y de doble cadena, pXO1 y pXO2. Ambos plásmidos, pXO1 y pXO2, son necesarios para la virulencia completa y representan dos familias de plásmidos distintas. [ 11 ]

plásmido pXO1

El plásmido pXO1 (182 kb) contiene los genes que codifican los componentes de la toxina del ántrax : pag (antígeno protector, PA), lef (factor letal, LF) y cya (factor de edema, EF). Estos factores se encuentran dentro de una isla de patogenicidad (PAI) de 44,8 kb en el plásmido. La toxina del factor letal es una combinación de PA con LF, y la toxina del factor de edema es una combinación de PA con EF. La PAI también contiene genes que codifican un activador transcripcional, AtxA, y el represor PagR, los cuales regulan la expresión de los genes de la toxina del ántrax. [ 11 ]

plásmido pXO2

pXO2 codifica un operón de cinco genes ( capBCADE ) que sintetiza una cápsula de ácido poli-γ-D-glutámico (poliglutamato). Esta cápsula permite a B. anthracis evadir el sistema inmunitario del huésped protegiéndose de la fagocitosis . La expresión del operón de la cápsula es activada por los reguladores transcripcionales AcpA y AcpB, ubicados en la isla de patogenicidad de pXO2 (35 kb). El gen AtxA de pXO1 controla la expresión de AcpA y AcpB. [ 11 ]

Presiones

Las 89 cepas conocidas de B. anthracis incluyen:

  • Cepa Sterne (34F2; también conocida como la "cepa Weybridge"), utilizada por Max Sterne en sus vacunas de la década de 1930.
  • La cepa Vollum , anteriormente utilizada como arma por Estados Unidos, Reino Unido e Irak, fue aislada de una vaca en Oxfordshire , Reino Unido, en 1935.
    • Vollum M-36, cepa virulenta de investigación británica; se transmitió a través de macacos 36 veces.
    • Vollum 1B, armamento utilizado por Estados Unidos y el Reino Unido entre las décadas de 1940 y 1960.
    • Vollum-14578, utilizado en ensayos de armas biológicas en el Reino Unido que contaminaron gravemente la isla de Gruinard en 1942.
    • V770-NP1-R, la cepa avirulenta y no encapsulada utilizada en la vacuna BioThrax.
  • Ántrax 836, cepa altamente virulenta utilizada como arma por la URSS; descubierta en Kirov en 1953.
  • Cepa Ames , aislada de una vaca en Texas en 1981; famosa por su uso en los ataques con cartas de AMERITHRAX (2001).
    • Antepasado de Ames
    • Ames, Florida
  • H9401, aislado de un paciente humano en Corea; utilizado en vacunas experimentales contra el ántrax [ 12 ]

Evolución

La secuenciación del genoma completo ha permitido reconstruir la filogenia de B. anthracis con extrema precisión. Un factor que contribuye a esta reconstrucción es la naturaleza monomórfica de B. anthracis , lo que implica una baja diversidad genética, incluyendo la ausencia de transferencia lateral de ADN medible desde su origen como especie. Esta falta de diversidad se debe a una corta historia evolutiva que ha impedido la saturación mutacional en los polimorfismos de un solo nucleótido . [ 13 ]

Un corto tiempo evolutivo no implica necesariamente un corto tiempo cronológico. Durante la replicación del ADN, se producen errores que se convierten en mutaciones genéticas. La acumulación de estas mutaciones a lo largo del tiempo conduce a la evolución de una especie. Durante el ciclo de vida de B. anthracis , este organismo pasa una cantidad significativa de tiempo en la etapa de reservorio de esporas en el suelo, en la que no se produce la replicación del ADN. Estos prolongados períodos de latencia han reducido considerablemente la tasa evolutiva del organismo. [ 13 ]

B. anthracis pertenece al grupo B. cereus, que comprende las cepas: B. cereus , B. anthracis , B. thuringiensis , B. mycoides y B. pseudomycoides . Las tres primeras cepas son patógenas u oportunistas para insectos o mamíferos, mientras que las tres últimas no se consideran patógenas. Las cepas de este grupo son heterogéneas genética y fenotípicamente en general, pero algunas están más estrechamente relacionadas y se encuentran filogenéticamente entremezcladas a nivel cromosómico. El grupo B. cereus generalmente presenta genomas complejos y la mayoría porta un número variable de plásmidos. [ 11 ]

B. cereus es una bacteria del suelo que puede colonizar el intestino de los invertebrados como simbionte [ 14 ] y es una causa frecuente de intoxicación alimentaria [ 15 ] . Produce una toxina emética, enterotoxinas y otros factores de virulencia [ 16 ] . Las enterotoxinas y los factores de virulencia están codificados en el cromosoma, mientras que la toxina emética está codificada en un plásmido de 270 kb, pCER270 [ 11 ] .

B. thuringiensis es un microorganismo patógeno y se caracteriza por la producción de cristales parasporales de las toxinas insecticidas Cry y Cyt. [ 17 ] Los genes que codifican estas proteínas se encuentran comúnmente en plásmidos que pueden perderse del organismo, haciéndolo indistinguible de B. cereus . [ 11 ]

Un análisis filogenómico del clado Cereus combinado con un análisis de identidad nucleotídica promedio (ANI) reveló que la especie B. anthracis también incluye cepas anotadas como B. cereus y B. thuringiensis. [ 18 ]

Pseudógeno

PlcR es un regulador transcripcional global que controla la mayoría de los factores de virulencia secretados en B. cereus y B. thuringiensis . Está codificado cromosómicamente y se encuentra en toda la célula. [ 19 ] Sin embargo, en B. anthracis , el gen plcR contiene un cambio de una sola base en la posición 640, una mutación sin sentido, que crea una proteína disfuncional. Si bien el 1% del grupo B. cereus porta un gen plcR inactivado , ninguno de ellos porta la mutación específica que se encuentra solo en B. anthracis . [ 20 ]

El gen plcR forma parte de un operón de dos genes con papR . [ 21 ] [ 22 ] El gen papR codifica una pequeña proteína que se secreta de la célula y luego se reimporta como un heptapéptido procesado formando un sistema de detección de quórum. [ 22 ] [ 23 ] La ausencia de PlcR en B. anthracis es una característica principal que lo diferencia de otros miembros del grupo B. cereus . Mientras que B. cereus y B. thuringiensis dependen del gen plcR para la expresión de sus factores de virulencia, B. anthracis depende de los plásmidos pXO1 y pXO2 para su virulencia. [ 11 ] Bacillus cereus biovar anthracis , es decir, B. cereus con los dos plásmidos, también es capaz de causar ántrax.

Aspectos clínicos

Patogenesia

B. anthracis posee una cápsula antifagocítica esencial para su virulencia completa. El organismo también produce tres exotoxinas codificadas por plásmidos: el factor de edema, una adenilato ciclasa dependiente de calmodulina que provoca una elevación del AMPc intracelular y es responsable del edema grave que suele observarse en las infecciones por B. anthracis ; la toxina letal, responsable de la necrosis tisular; y el antígeno protector, denominado así por su uso en la producción de vacunas protectoras contra el ántrax, que media la entrada celular del factor de edema y la toxina letal. [ 24 ]

Manifestaciones en enfermedades humanas

Los síntomas del ántrax dependen del tipo de infección y pueden tardar desde 1 día hasta más de 2 meses en aparecer. Todos los tipos de ántrax, si no se tratan, tienen el potencial de propagarse por todo el cuerpo y causar enfermedades graves e incluso la muerte. [ 25 ]

Se reconocen cuatro formas de ántrax humano según su puerta de entrada .

  • La forma cutánea, la más común (95%), causa una lesión inflamatoria, negra y necrótica localizada ( escara ). Generalmente, la lesión aparece en la cara, el cuello, los brazos o las manos. Su desarrollo puede ocurrir entre 1 y 7 días después de la exposición.
  • La inhalación, una forma rara pero altamente mortal, se caracteriza por síntomas parecidos a los de la gripe, molestias en el pecho, sudoración y dolores corporales. [ 25 ] El desarrollo suele ocurrir una semana después de la exposición, pero puede tardar hasta dos meses.
  • La gastroenteritis, un tipo raro pero también mortal (causa la muerte en el 25% de los casos), se produce por la ingestión de esporas. Los síntomas incluyen: fiebre y escalofríos, hinchazón del cuello, dificultad para tragar, ronquera, náuseas y vómitos (especialmente vómitos con sangre), diarrea, enrojecimiento de los ojos e hinchazón abdominal. [ 25 ] Los síntomas pueden desarrollarse en un plazo de 1 a 7 días.
  • La inyección presenta síntomas similares a los del ántrax cutáneo, pero el ántrax inyectado puede propagarse por el cuerpo más rápidamente y ser más difícil de reconocer y tratar en comparación con el ántrax cutáneo. [ 25 ] Los síntomas incluyen fiebre, escalofríos, un grupo de pequeñas protuberancias o ampollas que pueden picar, que aparecen en el lugar de la inyección del patógeno. Una llaga indolora con un centro negro que aparece después de las ampollas o protuberancias. Hinchazón alrededor de la llaga. Abscesos profundos bajo la piel o en el músculo donde se inyectó el patógeno. Este tipo de entrada nunca se ha encontrado en los EE. UU.

Prevención y tratamiento

Se han desarrollado varias vacunas contra el ántrax para uso preventivo en el ganado y en humanos. La vacuna adsorbida contra el ántrax (AVA) puede proteger contra el ántrax cutáneo y por inhalación. Sin embargo, esta vacuna solo se usa en adultos en riesgo antes de la exposición al ántrax y no ha sido aprobada para su uso después de la exposición. [ 26 ] Las infecciones por B. anthracis pueden tratarse con antibióticos betalactámicos como la penicilina y otros que son activos contra bacterias grampositivas. [ 27 ] El B. anthracis resistente a la penicilina puede tratarse con fluoroquinolonas como la ciprofloxacina o antibióticos tetraciclínicos como la doxiciclina . [ 28 ]

Investigación de laboratorio

Los componentes del té , como los polifenoles , tienen la capacidad de inhibir considerablemente la actividad tanto de B. anthracis como de su toxina; sin embargo, las esporas no se ven afectadas. La adición de leche al té inhibe completamente su actividad antibacteriana contra el ántrax. [ 29 ] La actividad contra B. anthracis en el laboratorio no prueba que beber té afecte el curso de una infección, ya que se desconoce cómo se absorben y distribuyen estos polifenoles en el cuerpo. B. anthracis se puede cultivar en agar PLET, un medio selectivo y diferencial diseñado para seleccionar específicamente B. anthracis .

Investigaciones recientes

Los avances en los métodos de genotipado han permitido mejorar el análisis genético de la variación y el parentesco. Estos métodos incluyen el análisis de repeticiones en tándem de número variable de múltiples loci ( MLVA ) y sistemas de tipificación que utilizan polimorfismos de un solo nucleótido canónicos . El cromosoma ancestral de Ames se secuenció en 2003 [ 10 ] y contribuye a la identificación de genes implicados en la virulencia de B. anthracis . Recientemente, se aisló la cepa H9401 de B. anthracis de un paciente coreano que padecía ántrax gastrointestinal. El objetivo de la República de Corea es utilizar esta cepa como cepa de desafío para desarrollar una vacuna recombinante contra el ántrax. [ 12 ]

La cepa H9401 aislada en la República de Corea fue secuenciada utilizando la tecnología 454 GS-FLX y analizada con varias herramientas bioinformáticas para alinear, anotar y comparar H9401 con otras cepas de B. anthracis . El nivel de cobertura de secuenciación sugiere una proporción molecular de pXO1:pXO2:cromosoma de 3:2:1, idéntica a la de las cepas Ames Florida y Ames Ancestor. H9401 tiene una homología de secuencia del 99,679% con Ames Ancestor y una homología de secuencia de aminoácidos del 99,870%. H9401 tiene un cromosoma circular (5.218.947 pb con 5.480 ORF predichos ), el plásmido pXO1 (181.700 pb con 202 ORF predichos) y el plásmido pXO2 (94.824 pb con 110 ORF predichos). [ 12 ] En comparación con el cromosoma del ancestro de Ames mencionado anteriormente, el cromosoma H9401 es aproximadamente 8,5 kb más pequeño. Debido a su alta patogenicidad y similitud de secuencia con el ancestro de Ames, H9401 se utilizará como referencia para probar la eficacia de las vacunas candidatas contra el ántrax por parte de la República de Corea. [ 12 ]

Desde que se secuenció el genoma de B. anthracis, se están explorando formas alternativas de combatir esta enfermedad. Las bacterias han desarrollado varias estrategias para evadir el reconocimiento por parte del sistema inmunitario. El mecanismo predominante para evitar la detección, empleado por todas las bacterias, es el camuflaje molecular. Ligeras modificaciones en la capa externa hacen que las bacterias sean prácticamente invisibles para las lisozimas. [ 30 ] Se han identificado y caracterizado tres de estas modificaciones. Estas incluyen (1) N-glicosilación del ácido N-acetilmurámico, (2) O-acetilación del ácido N-acetilmurámico y (3) N-desacetilación de la N-acetilglucosamina. La investigación durante los últimos años se ha centrado en la inhibición de dichas modificaciones. [ 31 ] Como resultado, se está investigando el mecanismo enzimático de las desacetilasas de polisacáridos, que catalizan la eliminación de un grupo acetilo de la N-acetilglucosamina y el ácido N-acetilmurámico, componentes de la capa de peptidoglicano. [ 32 ]

Interacciones del huésped

Al igual que la mayoría de las bacterias patógenas, B. anthracis debe adquirir hierro para crecer y proliferar en su entorno huésped. Las fuentes de hierro más fácilmente disponibles para las bacterias patógenas son los grupos hemo que el huésped utiliza para el transporte de oxígeno. Para obtener hemo de la hemoglobina y la mioglobina del huésped , B. anthracis utiliza dos proteínas sideróforas secretoras , IsdX1 e IsdX2. Estas proteínas pueden separar el hemo de la hemoglobina, permitiendo que las proteínas de superficie de B. anthracis lo transporten al interior de la célula. [ 33 ]

B. anthracis debe evadir el sistema inmunitario para establecer una infección exitosa. Las esporas de B. anthracis son fagocitadas inmediatamente por macrófagos y células dendríticas una vez que ingresan al huésped. Las células dendríticas pueden controlar la infección a través de una eliminación intracelular efectiva, pero los macrófagos pueden transportar las bacterias directamente dentro del huésped atravesando una capa delgada de células epiteliales o endoteliales para llegar al sistema circulatorio. [ 34 ] Normalmente, en el proceso de fagocitosis, el patógeno es digerido al ser internalizado por el macrófago. Sin embargo, en lugar de ser degradadas, las esporas de ántrax secuestran la función del macrófago para evadir el reconocimiento por el sistema inmunitario del huésped. La fagocitosis de las esporas de B. anthracis comienza cuando los receptores transmembrana en la membrana extracelular del fagocito interactúan con una molécula en la superficie de la espora. CD14, una proteína extracelular incrustada en la membrana del huésped, se une a los residuos de ramnosa de BclA, una glicoproteína del exosporio de B. anthracis , lo que promueve la activación de la integrina Mac-1 desde el interior hacia el exterior, potenciando la internalización de las esporas por los macrófagos. Esta cascada da como resultado la activación celular fagocítica y la inducción de una respuesta inflamatoria. [ 35 ]

Muestreo

La presencia de B. anthracis puede determinarse mediante muestras tomadas en superficies no porosas.

Antecedentes históricos

Estructura cristalina de la proteína CapD de B. anthracis

El médico francés Casimir Davaine (1812-1882) demostró que los síntomas del ántrax estaban invariablemente acompañados por el microbio B. anthracis . [ 36 ] Se le atribuye el descubrimiento al médico alemán Aloys Pollender (1799-1879). B. anthracis fue la primera bacteria que se demostró de manera concluyente que causaba la enfermedad, por Robert Koch en 1876. [ 37 ] El nombre de la especie anthracis proviene del griego anthrax (ἄνθραξ), que significa "carbón" y se refiere a la forma más común de la enfermedad, el ántrax cutáneo , en el que se forman grandes lesiones negras en la piel . A lo largo del siglo XIX, el ántrax fue una infección que implicó varios avances médicos muy importantes. La primera vacuna que contenía organismos vivos fue la vacuna veterinaria contra el ántrax de Louis Pasteur. [ 38 ]

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Genomas de Bacillus anthracis e información relacionada en PATRIC, un Centro de Recursos Bioinformáticos financiado por el NIAID.
  • Recurso sobre Pathema- Bacillus