BRD4

La proteína 4 que contiene bromodominio es una proteína que en humanos está codificada por el gen BRD4 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

BRD4 pertenece a la familia BET (bromodominio y dominio terminal extra), que también incluye BRD2 , BRD3 y BRDT . ^{[ 7 ]} BRD4, al igual que otros miembros de la familia BET, contiene dos bromodominios que reconocen residuos de lisina acetilada . ^{[ 8 ]} BRD4 también posee un dominio C-terminal extendido con poca homología de secuencia con otros miembros de la familia BET. ^{[ 7 ]}

Los dos bromodominios en BRD4, denominados BD1 y BD2, constan de 4 hélices alfa unidas por 2 bucles . ^{[ 9 ]} La estructura del dominio ET está formada por 3 hélices alfa y un bucle. ^{[ 10 ]} El dominio C-terminal de BRD4 se ha relacionado con la promoción de la transcripción génica mediante la interacción con el factor de elongación de la transcripción P-TEFb y la ARN polimerasa II . ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

La proteína codificada por este gen es homóloga a la proteína murina MCAP, que se asocia a los cromosomas durante la mitosis, y a la proteína humana BRD2 (RING3), una serina/treonina quinasa . Cada una de estas proteínas contiene dos bromodominios, un motivo de secuencia conservado que podría estar implicado en la localización en la cromatina . Este gen se ha identificado como el objetivo del cromosoma 19 de la translocación t(15;19)(q13;p13.1), que define el carcinoma de la línea media NUT . Se han descrito dos variantes de transcripción con empalme alternativo. ^{[ 6 ]}

La mayoría de los casos de carcinoma de la línea media NUT implican la translocación del gen BRD4 con genes NUT . ^{[ 14 ]} BRD4 suele ser necesario para la expresión de Myc y otros oncogenes "impulsores de tumores" en cánceres hematológicos, incluyendo mieloma múltiple , leucemia mielógena aguda y leucemia linfoblástica aguda. ^{[ 15 ]}

BRD4 es un objetivo principal de los inhibidores de BET , ^{[ 15 ] [ 8 ]} una clase de fármacos que actualmente se están evaluando en ensayos clínicos.

Cabe destacar que BRD4 interactúa con P-TEFb a través de su dominio de interacción con P-TEFb (PID), estimulando así su actividad quinasa y la fosforilación del dominio carboxi-terminal (CTD) de la ARN polimerasa II . ^{[ 11 ]}

Se ha demostrado que BRD4 interactúa con GATA1 , ^{[ 16 ]} JMJD6 , ^{[ 17 ]} RFC2 , ^{[ 18 ]} RFC3 , ^{[ 18 ]} RFC1 , ^{[ 18 ]} RFC4 ^{[ 18 ]} y RFC5 . ^{[ 18 ]}

BRD4 también se ha relacionado con la unión a la proteína Twist diacetilada , y se ha demostrado que la interrupción de esta interacción suprime la tumorigénesis en el cáncer de mama basal. ^{[ 19 ]}

También se ha demostrado que BRD4 interactúa con diversos inhibidores, como MS417; se ha observado que la inhibición de BRD4 con MS417 reduce la actividad de NF-κB en la enfermedad renal asociada al VIH. ^{[ 20 ]} BRD4 también interactúa con apabetalona (RVX-208), que se está evaluando para el tratamiento de la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares . ^{[ 21 ]}

• Localización del gen BRD4 humano en el genoma y página con detalles del gen BRD4 en el navegador genómico de UCSC .