Arina

En química orgánica , los arinos ^{[ 1 ]} y bencinos ^{[ 2 ]} son ​​una clase de especies químicas altamente reactivas derivadas de un anillo aromático por eliminación de dos sustituyentes . Los arinos son ejemplos de didehidroarenos (1,2-didehidroarenos en este caso), aunque también se conocen 1,3- y 1,4-didehidroarenos. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} Los arinos son ejemplos de alquinos bajo alta tensión .

La representación alquino del bencino es la más común. Los arinos se suelen describir con un triple enlace tensionado (izquierda), pero los contribuyentes de resonancia incluyen una forma cumuleno (centro) y una forma birradical (derecha): ^{[ 6 ]}

Las restricciones geométricas en el triple enlace del bencino dan como resultado una superposición disminuida de los orbitales p en el plano y, por lo tanto, un triple enlace más débil. ^{[ 7 ]} Radziszewski asignó la frecuencia vibracional del triple enlace del bencino a 1846  cm ⁻¹ , ^{[ 8 ]} lo que indica un triple enlace más débil que en el alquino no tensionado con una frecuencia vibracional de aproximadamente 2150  cm ⁻¹ . Sin embargo, el bencino se parece más a un alquino tensionado que a un dirradical, como se observa por la gran brecha singlete-triplete y la reactividad similar a la de un alquino. ^{[ 3 ]}

El LUMO del arino se encuentra mucho más bajo que el LUMO de los alquinos no tensionados, lo que hace que coincida mejor energéticamente con el HOMO de los nucleófilos. Por lo tanto, el bencino posee carácter electrófilo y reacciona con nucleófilos. ^{[ 9 ]} En 1968 se presentó un análisis detallado de orbitales moleculares del bencino. ^{[ 10 ]}

Debido a su extrema reactividad, los arinos deben generarse in situ . Como es típico de otros intermedios reactivos , el bencino debe ser atrapado; de lo contrario, se dimeriza a bifenileno .

Las primeras rutas para obtener bencino implicaban la deshidrohalogenación de haluros de arilo (1). Estas reacciones requieren una base fuerte y altas temperaturas.

Los arenos 1,2-disustituidos sirven como precursores de bencinos en condiciones más suaves. El bencino se genera por deshalogenación de 1-bromo-2-fluorobenceno con magnesio. ^{[ 11 ]} El ácido antranílico puede convertirse en 2-diazonobenceno-1-carboxilato por diazotización y neutralización. Aunque explosivo, ^{[ 12 ]} esta especie zwitteriónica es un precursor conveniente y económico del bencino (2). ^{[ 13 ]}

Otro método, de amplia aplicabilidad, se basa en triflatos de trimetilsililaril . ^{[ 14 ] [ 15 ]} El desplazamiento de fluoruro del grupo trimetilsililo induce la eliminación de triflato y la liberación de bencino (3).

Una reacción de Diels-Alder hexadehidro (HDDA) implica la cicloadición de 1,3-diino y alquino (4). ^{[ 16 ]}

La N -aminación de 1H - benzotriazol con ácido hidroxilamina- O -sulfónico genera un intermedio que puede oxidarse a bencino con un rendimiento casi cuantitativo con acetato de plomo(IV) . ^{[ 17 ]}

Incluso a bajas temperaturas, los arinos son extremadamente reactivos. Su reactividad se puede clasificar en tres clases principales: (1) adiciones nucleofílicas, (2) reacciones pericíclicas y (3) inserción de enlaces.

Adiciones nucleofílicas a arinos

Al reaccionar con nucleófilos básicos, los haluros de arilo se desprotonan en posición alfa respecto al grupo saliente , lo que da lugar a la deshidrohalogenación . Estudios de intercambio isotópico indican que, para los fluoruros de arilo y, en ocasiones, para los cloruros de arilo, la eliminación se produce en dos etapas: desprotonación , seguida de la expulsión del nucleófilo . Por lo tanto, el proceso es formalmente análogo al mecanismo E1cb de los compuestos alifáticos. Los bromuros y yoduros de arilo, por otro lado, generalmente parecen sufrir una eliminación mediante un mecanismo E2 sin-coplanar concertado. ^{[ 18 ] [ 19 ]} El bencino resultante forma productos de adición, generalmente por adición nucleofílica y protonación. La generación del intermedio bencino es la etapa lenta de la reacción. ^{[ 20 ]}

Las reacciones de "acoplamiento de arino" permiten la generación de compuestos de bifenilo que son valiosos en la industria farmacéutica, la agricultura y como ligandos en muchas transformaciones catalizadas por metales. ^{[ 21 ]}

El producto metal-areno también puede adicionarse a otro arino, dando lugar a una polimerización por crecimiento en cadena . El uso de cianuro de cobre(I) como iniciador para la adición al primer arino produjo polímeros que contenían hasta aproximadamente 100 unidades de areno. ^{[ 22 ]}

Cuando el grupo saliente (LG) y el sustituyente (Y) se encuentran en posición orto o para, solo es posible un intermedio de bencino. Sin embargo, cuando LG se encuentra en posición meta respecto a Y, son posibles los resultados regioquímicos (A y B). Si Y es un atractor de electrones, entonces H _B es más ácido que H _A, lo que da lugar a la generación del regioisómero B. De forma análoga, si Y es un donador de electrones, se genera el regioisómero A, ya que ahora H _A es el protón más ácido.

Hay dos posibles regioisómeros de bencino con sustituyente (Y): el triple enlace puede estar situado entre C2 y C3 o entre C3 y C4. Los sustituyentes orto al grupo saliente darán lugar al triple enlace entre C2 y C3. Para Y y LG darán lugar al regioisómero con triple enlace entre C3 y C4. El sustituyente meta puede dar lugar a ambos regioisómeros como se describió anteriormente. Las adiciones nucleofílicas pueden ocurrir con regioselectividad. Aunque las explicaciones clásicas para explicar la regioselectividad se refieren a la estabilidad del carbanión tras el ataque del nucleófilo, ^{[ 20 ]} esta explicación ha sido reemplazada por el modelo de distorsión del arino de Houk y Garg . ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]} En este modelo, los sustituyentes causan una distorsión geométrica de la estructura del estado fundamental del arino, lo que conduce a reacciones regioselectivas, consistentes con reacciones que proceden a través de estados de transición tempranos.

Reacciones pericíclicas de arinos

El bencino sufre una rápida dimerización para formar bifenileno. Algunas rutas de síntesis del bencino conducen a una reacción posterior especialmente rápida y de alto rendimiento. ^{[ 13 ] [ 17 ]} La trimerización produce trifenileno . ^{[ 26 ]}

Los bencinos pueden experimentar reacciones de ciclación [4+2] . Cuando se generan en presencia de antraceno , se obtiene tripticeno . ^{[ 11 ]} En este método, el mecanismo concertado de la reacción de Diels-Alder entre bencino y furano se muestra a continuación. Se cree que otras cicloadiciones [4+2] de bencino proceden mediante un mecanismo por etapas.

Un ejemplo clásico es la síntesis de 1,2,3,4-tetrafenilnaftaleno . ^{[ 27 ]} El tetrabromobenceno puede reaccionar con butillitio y furano para formar un tetrahidroantraceno. ^{[ 28 ]}

Las cicloadiciones [4+2] de arinos se han aplicado comúnmente a la síntesis total de productos naturales . Sin embargo, la principal limitación de este enfoque es la necesidad de usar dienos restringidos, como el furano y el ciclopentadieno. ^{[ 14 ]} En 2009, Buszek y colaboradores sintetizaron la herbindol A usando una cicloadición [4+2] de arino. ^{[ 29 ]} El 6,7-indolino experimenta una cicloadición [4+2] con ciclopentadieno para dar un producto tetracíclico complejo.

Los bencinos experimentan cicloadición [2+2] con una amplia gama de alquenos. Debido a la naturaleza electrófila del bencino, los alquenos con sustituyentes dadores de electrones funcionan mejor para esta reacción. ^{[ 30 ]}

Debido a la importante formación de subproductos, la química de arinos [2+2] se utiliza raramente en la síntesis total de productos naturales. ^{[ 14 ]} Sin embargo, existen varios ejemplos. En 1982, Stevens y colaboradores informaron sobre una síntesis de taxodiona que utilizó una cicloadición [2+2] entre un arino y un acetal de ceteno. ^{[ 31 ]}

Mori y colaboradores realizaron una [2+2+2]-cociclización catalizada por paladio de arino y diino en su síntesis total de taiwaninas C. ^{[ 32 ]}

Reacciones de inserción de enlaces de arinos

El primer ejemplo de reacción de inserción de enlace σ de arino es la síntesis de melleína en 1973. ^{[ 33 ]}

Si el bencino es 1,2-didehidrobenceno, son posibles dos isómeros adicionales: 1,3-didehidrobenceno y 1,4-didehidrobenceno. ^{[ 3 ]} Sus energías in silico son, respectivamente, 106, 122 y 138 kcal/mol (444, 510 y 577 kJ/mol). ^{[ 34 ]} Los isómeros 1,2 y 1,3 tienen estados fundamentales singlete, mientras que para el 1,4-didehidrobenceno la brecha es menor.

Se ha estudiado la interconversión de los 1,2-, 1,3- y 1,4-didehidrobencenos. ^{[ 34 ] [ 35 ]} Se ha postulado que la conversión de 1,2- a 1,3-didehidrobenceno ocurre en la pirólisis (900  °C) de los precursores de arino sustituidos con fenilo ^{[ 34 ]} como se muestra a continuación. Se requieren temperaturas extremadamente altas para la interconversión del bencino.

1,4-Didehidroarenos

En experimentos clásicos con 1,4-didehidrobenceno, al calentar a 300  °C, [1,6-D2] -A se equilibra fácilmente con [3,2-D2] -B , pero no con C ni D. La migración simultánea de átomos de deuterio para formar B , y el hecho de que no se forme C ni D, solo puede explicarse por la presencia de un intermedio cíclico y simétrico: el 1,4-didehidrobenceno. ^{[ 36 ]}

Se propusieron dos estados para el 1,4-didehidrobenceno: singlete y triplete, siendo el estado singlete de menor energía. ^{[ 37 ] [ 38 ]} El estado triplete representa dos centros radicales que no interactúan, y por lo tanto debería abstraer hidrógenos a la misma velocidad que el radical fenilo. Sin embargo, el estado singlete es más estable que el triplete, y por consiguiente parte de la energía estabilizadora se perderá para formar el estado de transición para la ruptura del hidrógeno, lo que conduce a una abstracción de hidrógeno más lenta. Chen propuso el uso de análogos del 1,4-didehidrobenceno que tienen grandes brechas de energía singlete-triplete para mejorar la selectividad de los candidatos a fármacos enediinos. ^{[ 39 ]}

La primera evidencia de arinos provino del trabajo de Stoermer y Kahlert. En 1902 observaron que al tratar 3-bromobenzofurano con una base en etanol se forma 2-etoxibenzofurano. Basándose en esta observación, postularon un intermedio de arino. ^{[ 40 ]}

Wittig et al. postularon un intermedio zwitteriónico en la reacción de fluorobenceno y fenillitio para dar bifenilo. ^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]} Esta hipótesis fue confirmada posteriormente. ^{[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]}

En 1953, los experimentos de marcaje ^{con 14C} proporcionaron un fuerte apoyo a la intermediación del bencino. ^{[ 44 ]} John D. Roberts et al. demostraron que la reacción de clorobenceno- ^1-14C y amiduro de potasio produjo cantidades iguales de anilina con incorporación de ^14C en C-1 y C-2.

Wittig y Pohmer descubrieron que el bencino participa en reacciones de cicloadición [4+2]. ^{[ 49 ]}

Se obtuvieron pruebas adicionales de la existencia del bencino a partir de estudios espectroscópicos. ^{[ 3 ]} Se ha observado bencino en un "contenedor molecular". ^{[ 50 ]}

En 2015, se obtuvo una imagen de una sola molécula de arino mediante STM . ^{[ 51 ]}

Los 1,3-didehidroarenos se demostraron por primera vez en la década de 1990 cuando se generaron a partir de derivados de benceno 1,3-disustituidos, como el peróxido éster 1,3-C ₆ H ₄ (O ₂ C(O)CH ₃ ) ₂ . ^{[ 3 ]}

Los avances en el estudio del 1,4-didehidrobenceno se produjeron en la década de 1960, tras los estudios sobre la ciclación de Bergman . ^{[ 36 ]} Este tema cobró relevancia con el descubrimiento de los "citostáticos" enediínicos, como la caliqueamicina , que genera un 1,4-didehidrobenceno. ^{[ 52 ]}

Se han preparado diversos productos naturales utilizando arinos como intermedios. ^{[ 14 ]} Las adiciones nucleofílicas a arinos se han utilizado ampliamente en la síntesis total de productos naturales. De hecho, las adiciones nucleofílicas de arinos son algunas de las aplicaciones más antiguas conocidas de la química de arinos. ^{[ 14 ]} La adición nucleofílica a arinos se utilizó en el intento de síntesis de criptoaustolina (1) y criptowolina (2). ^{[ 53 ]}

La síntesis del meroterpenoide tetracíclico (+)-liphagal implicó un intermedio de arino. ^{[ 54 ]} Su enfoque empleó una ciclación de arino para cerrar el anillo final del producto natural. ^{[ 14 ]}

Las reacciones multicomponente de arinos son transformaciones poderosas que permiten la formación rápida de arenos 1,2-disustituidos. A pesar de su utilidad potencial, los ejemplos de reacciones multicomponente de arinos en la síntesis de productos naturales son escasos. ^{[ 14 ]} Se empleó una reacción de acoplamiento de arinos de cuatro componentes en la síntesis de dehidroaltenueno B. ^{[ 55 ]}

• Otros ejemplos del uso de la química de arinos: triciclobutabenceno , in-metilciclofano , complejo de bencino de metal de transición.
• El equivalente de piridina piridino

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