Aplicaciones biológicas de la teoría de la bifurcación

Las aplicaciones biológicas de la teoría de la bifurcación proporcionan un marco para comprender el comportamiento de las redes biológicas modeladas como sistemas dinámicos . En el contexto de un sistema biológico, la teoría de la bifurcación describe cómo pequeños cambios en un parámetro de entrada pueden provocar una bifurcación o un cambio cualitativo en el comportamiento del sistema. La capacidad de generar cambios drásticos en la salida del sistema suele ser esencial para el funcionamiento del organismo, y por lo tanto, las bifurcaciones son omnipresentes en redes biológicas como los interruptores del ciclo celular .

Las redes biológicas se originan en la evolución y, por lo tanto, tienen componentes menos estandarizados e interacciones potencialmente más complejas que las redes diseñadas por humanos, como las redes eléctricas . A nivel celular, los componentes de una red pueden incluir una gran variedad de proteínas, muchas de las cuales difieren entre organismos. Las interacciones de red ocurren cuando una o más proteínas afectan la función de otra a través de la transcripción , la traducción , la translocación , la fosforilación u otros mecanismos. Estas interacciones activan o inhiben la acción de la proteína objetivo de alguna manera. Mientras que los humanos construyen redes con una preocupación por la simplicidad y el orden, las redes biológicas adquieren redundancia y complejidad a lo largo de la evolución. Por lo tanto, puede ser imposible predecir el comportamiento cuantitativo de una red biológica a partir del conocimiento de su organización. De manera similar, es imposible describir su organización únicamente a partir de su comportamiento, aunque este puede indicar la presencia de ciertos motivos de red .

Sin embargo, con el conocimiento de las interacciones de la red y un conjunto de parámetros para las proteínas y las interacciones proteicas (generalmente obtenidos a través de la investigación empírica ), a menudo es posible construir un modelo de la red como un sistema dinámico . En general, para${\displaystyle n}$proteínas, el sistema dinámico toma la siguiente forma ^{[ 1 ]} donde${\displaystyle x}$es típicamente concentración de proteínas:

${\displaystyle {\dot {x}}_{1}={\frac {dx_{1}}{dt}}=f_{1}(x_{1},\ldots ,x_{n})}$

${\displaystyle \vdots }$

${\displaystyle {\dot {x}}_{i}={\frac {dx_{i}}{dt}}=f_{i}(x_{1},\ldots ,x_{n})}$

${\displaystyle \vdots }$

${\displaystyle {\dot {x}}_{n}={\frac {dx_{n}}{dt}}=f_{n}(x_{1},\ldots ,x_{n})}$

Estos sistemas suelen ser muy difíciles de resolver, por lo que modelar las redes como sistemas dinámicos lineales es más sencillo. Los sistemas lineales no contienen productos entre${\displaystyle x}$Los y siempre son resolubles. Tienen la siguiente forma para todos${\displaystyle i}$:

${\displaystyle f_{i}=a_{i1}x_{1}+a_{i2}x_{2}+\cdots +a_{in}x_{n}\,}$

Desafortunadamente, los sistemas biológicos suelen ser no lineales y, por lo tanto, necesitan modelos no lineales.

A pesar de la gran complejidad y diversidad potencial de las redes biológicas, todo comportamiento de red de primer orden se generaliza a uno de cuatro posibles patrones de entrada-salida: hiperbólico o de Michaelis-Menten , ultrasensible , biestable y biestable irreversible (una biestabilidad en la que se necesita una entrada negativa y, por lo tanto, biológicamente imposible para volver de un estado de alta salida). En sus respectivas páginas se pueden encontrar ejemplos de cada uno en contextos biológicos.

Las redes ultrasensibles, biestables e irreversiblemente biestables muestran un cambio cualitativo en su comportamiento en torno a ciertos valores de los parámetros  ; estos son sus puntos de bifurcación.

Los sistemas dinámicos no lineales se pueden comprender más fácilmente con un sistema de ejemplo unidimensional donde el cambio en la abundancia de alguna cantidad x (por ejemplo, la concentración de proteínas) depende solo de sí misma:

${\displaystyle {\dot {x}}={\frac {dx}{dt}}=f(x)\,}$

En lugar de resolver el sistema analíticamente, lo cual puede ser difícil o imposible para muchas funciones, a menudo resulta más rápido e informativo adoptar un enfoque geométrico y dibujar un retrato de fase . Un retrato de fase es una representación cualitativa del comportamiento de la ecuación diferencial que muestra las soluciones de equilibrio o puntos fijos y el campo vectorial en la recta real.

Las bifurcaciones describen cambios en la estabilidad o la existencia de puntos fijos cuando varía un parámetro de control del sistema. Para una explicación sencilla de una bifurcación en un sistema dinámico, consideremos un objeto equilibrado sobre una viga vertical. La masa del objeto puede considerarse el parámetro de control, r , y la desviación de la viga respecto al eje vertical es la variable dinámica , x . A medida que r aumenta, x permanece relativamente estable. Sin embargo, cuando la masa alcanza un cierto punto  —el punto de bifurcación—  la viga se deforma repentinamente, en una dirección que depende de pequeñas imperfecciones en la configuración. Este es un ejemplo de bifurcación de horquilla. Los cambios en el parámetro de control modifican, en última instancia, el comportamiento cualitativo del sistema.

Bifurcación de nodo de silla

Para un ejemplo más riguroso, considérese el sistema dinámico que se muestra en la Figura 2, descrito por la siguiente ecuación:

${\displaystyle {\dot {x}}=-x^{2}+r}$

donde r es nuevamente el parámetro de control (etiquetado como ε en la Figura 2). Los puntos fijos del sistema están representados por donde la curva del retrato de fase cruza el eje x. La estabilidad de un punto fijo dado puede determinarse por la dirección del flujo en el eje x; por ejemplo, en la Figura 2, el punto verde es inestable (flujo divergente) y el rojo es estable (flujo convergente). Inicialmente, cuando r es mayor que 0, el sistema tiene un punto fijo estable y un punto fijo inestable. A medida que r disminuye, los puntos fijos se mueven juntos, colisionan brevemente en un punto fijo semiestable en r = 0 y luego dejan de existir cuando r < 0.

En este caso, dado que el comportamiento del sistema cambia significativamente cuando el parámetro de control r es 0, 0 es un punto de bifurcación . Al seguir la posición de los puntos fijos en la Figura 2 a medida que r varía, se puede generar el diagrama de bifurcación que se muestra en la Figura 3.

Otros tipos de bifurcaciones también son importantes en los sistemas dinámicos, pero la bifurcación de punto de silla suele ser la más relevante en biología. Los sistemas biológicos reales están sujetos a pequeñas variaciones estocásticas que introducen términos de error en las ecuaciones dinámicas, lo que generalmente lleva a que bifurcaciones más complejas se simplifiquen en puntos de silla y puntos fijos separados. A continuación, se analizan dos ejemplos de bifurcaciones "imperfectas" que pueden aparecer en biología. Cabe destacar que, en presencia de error, el punto de silla simplemente se traslada en el plano xr , sin que se produzca ningún cambio en su comportamiento cualitativo; esto puede demostrarse mediante el mismo análisis que se presenta más adelante.

bifurcación transcrítica imperfecta

Una bifurcación simple común es la bifurcación transcrítica , dada por

${\displaystyle {dx \over dt}=rx-x^{2}}$ y el diagrama de bifurcación en la Figura 4 (curvas negras). Los diagramas de fase se muestran en la Figura 5. Al seguir las intersecciones con el eje x en el diagrama de fase a medida que r cambia, hay dos trayectorias de punto fijo que se intersecan en el origen; este es el punto de bifurcación (intuitivamente, cuando cambia el número de intersecciones con el eje x en el retrato de fase). El punto fijo de la izquierda siempre es inestable, y el de la derecha, estable.

Ahora consideremos la adición de un término de error h , donde 0 < h << 1. Es decir,

${\displaystyle {dx \over dt}=rx-x^{2}-h}$

El término de error traslada todos los retratos de fase verticalmente, hacia abajo si h es positivo. En la mitad izquierda de la Figura 6 ( x < 0), los puntos fijos negro, rojo y verde son semiestables, inestables y estables, respectivamente. Esto se refleja en los puntos magenta, negro y azul de la mitad derecha ( x > 0). Cada una de estas mitades se comporta, por lo tanto, como una bifurcación de silla de montar; en otras palabras, la bifurcación transcrítica imperfecta puede aproximarse mediante dos bifurcaciones de silla de montar cerca de los puntos críticos, como se observa en las curvas rojas de la Figura 4.

Análisis de estabilidad lineal

Además de observar el flujo en los diagramas de fase, también es posible demostrar la estabilidad de varios puntos fijos mediante el análisis de estabilidad lineal . Primero, se encuentran los puntos fijos en el retrato de fase igualando a cero la ecuación de bifurcación:

${\displaystyle {\begin{aligned}{dx \over dt}=f(x)&=rx-(x)^{2}-h\\0&=rx^{*}-(x^{*})^{2}-h\end{aligned}}}$

Utilizando la fórmula cuadrática para hallar los puntos fijos x* :

${\displaystyle {\begin{aligned}x^{*}&={-r\pm {\sqrt {r^{2}-4(-1)h}} \over 2(-1)}\\&={r\pm {\sqrt {r^{2}+4h}} \over 2}\\&\approx {r\pm {\sqrt {r^{2}}} \over 2}\end{aligned}}}$

donde en el último paso se ha utilizado la aproximación 4 h << r ² , lo cual es razonable para estudiar puntos fijos mucho más allá del punto de bifurcación, como las curvas azul claro y verde en la Figura 6. Simplificando aún más,

${\displaystyle {\begin{aligned}x^{*}&\approx {r\pm r \over 2}\\&={\begin{cases}0,&{\text{punto fijo más cercano al origen}}\\r,&{\text{punto fijo más alejado del origen}}\end{cases}}\end{aligned}}}$

A continuación, determine si la curva del retrato de fase es creciente o decreciente en los puntos fijos, lo cual se puede evaluar sustituyendo x * en la primera derivada de la ecuación de bifurcación.

${\displaystyle {\begin{aligned}f'(x)&=r-2x\\f'(0)&=r={\begin{cases}>0,&{\text{si }}r>0\rightarrow {\text{inestable (magenta)}}\\<0,&{\text{si }}r<0\rightarrow {\text{estable (verde)}}\end{cases}}\\f'(r)&=-r={\begin{cases}<0,&{\text{si }}r>0\rightarrow {\text{estable (azul)}}\\>0,&{\text{si }}r<0\rightarrow {\text{inestable (rojo)}}\end{cases}}\end{aligned}}}$

Los resultados se complican debido a que r puede ser tanto positivo como negativo; sin embargo, las conclusiones sobre la estabilidad de cada punto fijo son las mismas que antes. Esto no sorprende, ya que la primera derivada contiene la misma información que el análisis del diagrama de fases. Los colores en la solución anterior corresponden a las flechas de la Figura 6.

bifurcación de horquilla imperfecta

El ejemplo de viga pandeada mencionado anteriormente es un ejemplo de bifurcación en horquilla (quizás más apropiadamente denominada "trifurcación"). La horquilla "ideal" se muestra a la izquierda de la Figura 7, dada por

${\displaystyle {dx \over dt}=rx-x^{3}}$

En r = 0 se produce la bifurcación, representada por el punto negro en el origen de la Figura 8. A medida que r aumenta más allá de 0, el punto negro se divide en tres trayectorias: el punto fijo estable azul que se mueve hacia la derecha, el punto estable rojo que se mueve hacia la izquierda y un tercer punto inestable que permanece en el origen. Las líneas azules y rojas son continuas en la Figura 7 (izquierda), mientras que la trayectoria inestable negra es la porción punteada a lo largo del eje x positivo.

Como antes, consideremos un término de error h , donde 0 < h << 1, es decir

${\displaystyle {dx \over dt}=rx-x^{3}+h}$

Una vez más, los retratos de fase se desplazan hacia arriba una cantidad infinitesimal, como se muestra en la Figura 9. El seguimiento de las intersecciones con el eje x en el diagrama de fase a medida que r cambia produce los puntos fijos, que recapitulan el resultado cualitativo de la Figura 7 (derecha). Más específicamente, el punto fijo azul de la Figura 9 corresponde a la trayectoria superior en la Figura 7 (derecha); el punto fijo verde es la trayectoria punteada; y el punto fijo rojo es la trayectoria más baja. Por lo tanto, en el caso imperfecto ( h ≠ 0), la bifurcación de horquilla se simplifica en un único punto fijo estable acoplado a una bifurcación de silla-nodo.

Aquí también se puede realizar un análisis de estabilidad lineal, pero utilizando la solución generalizada para una ecuación cúbica en lugar de una cuadrática. El proceso es el mismo: 1) igualar a cero la ecuación diferencial y hallar la forma analítica de los puntos fijos x* , 2) sustituir cada x* en la primera derivada.${\displaystyle f'(x)={d \over dx}{dx \over dt}}$, luego 3) evaluar la estabilidad en función de si${\displaystyle f'(x^{*})}$es positivo o negativo.

Las redes con bifurcaciones en su dinámica controlan muchas transiciones importantes en el ciclo celular . Las transiciones G1/S , G2/M y Metafase-Anafase actúan como interruptores bioquímicos en el ciclo celular . Por ejemplo, los extractos de ovocitos de Xenopus laevis entran y salen de la mitosis de forma irreversible mediante una retroalimentación positiva en la fosforilación de Cdc2, una quinasa dependiente de ciclina . ^{[ 3 ]}

En ecología de poblaciones , la dinámica de las redes de interacciones tróficas puede presentar bifurcaciones de Hopf . Por ejemplo, en un sistema acuático compuesto por un productor primario , un recurso mineral y un herbívoro, los investigadores descubrieron que los patrones de equilibrio, ciclo y extinción de las poblaciones podían describirse cualitativamente con un modelo no lineal simple con una bifurcación de Hopf. ^{[ 4 ]}

La utilización de galactosa en la levadura en ciernes (S. cerevisiae) se puede medir mediante la expresión de GFP inducida por el promotor GAL en función de las concentraciones cambiantes de galactosa. El sistema presenta una conmutación biestable entre estados inducidos y no inducidos. ^{[ 5 ]}

De manera similar, la utilización de lactosa en E. coli en función de la concentración de tiometilgalactósido (un análogo de la lactosa) medida por un promotor lac que expresa GFP exhibe biestabilidad e histéresis (Figura 10, izquierda y derecha respectivamente). ^{[ 6 ]}

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