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KIT (gen)

El protooncogén c-KIT es el gen que codifica la proteína tirosina quinasa receptora conocida como tirosina-proteína quinasa KIT , CD117 ( grupo de diferenciación 117) o receptor...

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El protooncogén c-KIT es el gen que codifica la proteína tirosina quinasa receptora conocida como tirosina-proteína quinasa KIT , CD117 ( grupo de diferenciación 117) o receptor del factor de crecimiento de mastocitos/células madre ( SCFR ). [ 5 ] Se han encontrado múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen. [ 6 ] [ 7 ] KIT fue descrito por primera vez por el bioquímico alemán Axel Ullrich en 1987 como el homólogo celular del oncogén viral del sarcoma felino v-kit. [ 8 ]

Función

KIT es un receptor de citocinas expresado en la superficie de las células madre hematopoyéticas , así como en otros tipos celulares. Las formas alteradas de este receptor pueden estar asociadas con algunos tipos de cáncer . [ 9 ] KIT es un receptor tirosina quinasa de tipo III, que se une al factor de células madre , también conocido como "factor acero" o "ligando c-kit". Cuando este receptor se une al factor de células madre (SCF), forma un dímero que activa su actividad tirosina quinasa intrínseca, la cual, a su vez, fosforila y activa moléculas de transducción de señales que propagan la señal en la célula. [ 10 ] Después de la activación, el receptor se ubiquitina para marcarlo para su transporte a un lisosoma y eventual destrucción. La señalización a través de KIT desempeña un papel en la supervivencia, proliferación y diferenciación celular. Por ejemplo, la señalización de KIT es necesaria para la supervivencia de los melanocitos y también está involucrada en la hematopoyesis y la gametogénesis . [ 11 ]

Estructura

Al igual que otros miembros de la familia de receptores tirosina quinasa III , KIT consta de un dominio extracelular, un dominio transmembrana, un dominio yuxtamembrana y un dominio tirosina quinasa intracelular. El dominio extracelular está compuesto por cinco dominios similares a inmunoglobulinas, y el dominio de proteína quinasa está interrumpido por una secuencia de inserción hidrofílica de aproximadamente 80 aminoácidos. El ligando factor de células madre se une a través del segundo y tercer dominio de inmunoglobulina. [ 12 ] [ 10 ] [ 13 ]

marcador de superficie celular

Las moléculas de clúster de diferenciación (CD) son marcadores en la superficie celular, reconocidos por conjuntos específicos de anticuerpos , que se utilizan para identificar el tipo celular, la etapa de diferenciación y la actividad de una célula. KIT es un marcador importante de la superficie celular que se utiliza para identificar ciertos tipos de progenitores hematopoyéticos (sanguíneos) en la médula ósea . Para ser más específicos, las células madre hematopoyéticas (HSC), los progenitores multipotentes (MPP) y los progenitores mieloides comunes (CMP) expresan altos niveles de KIT. Los progenitores linfoides comunes (CLP) expresan bajos niveles de KIT en la superficie. KIT también identifica a los progenitores de timocitos más tempranos en el timo : los progenitores tempranos del linaje T (ETP/DN1) y los timocitos DN2 expresan altos niveles de c-Kit. También es un marcador para las células madre de la próstata del ratón . [ 14 ] Además, los mastocitos , los melanocitos en la piel y las células intersticiales de Cajal en el tracto digestivo expresan KIT. En humanos, la expresión de c-kit en células linfoides innatas tipo helper (ILC) que carecen de la expresión de CRTH2 (CD294) se utiliza para marcar la población ILC3. [ 15 ]

La expresión de CD117/c-KIT no solo la proporcionan las células madre derivadas de la médula ósea, sino también las que se encuentran en otros órganos adultos, como la próstata, el hígado y el corazón, lo que sugiere que las vías de señalización SCF/c-KIT podrían contribuir a la pluripotencia en algunos órganos. Además, c-KIT se ha asociado con numerosos procesos biológicos en otros tipos celulares. Por ejemplo, se ha demostrado que la señalización de c-KIT regula la ovogénesis, la foliculogénesis y la espermatogénesis, desempeñando funciones importantes en la fertilidad femenina y masculina. [ 16 ]

Movilización

Las células progenitoras hematopoyéticas se encuentran normalmente en la sangre en bajas concentraciones. La movilización es el proceso mediante el cual se induce la migración de estas células desde la médula ósea al torrente sanguíneo, aumentando así su número en la sangre. La movilización se utiliza clínicamente como fuente de células madre hematopoyéticas para el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). Se ha demostrado que la señalización a través de KIT participa en la movilización. Actualmente, el G-CSF es el principal fármaco utilizado para la movilización; activa indirectamente el KIT. El plerixafor (un antagonista de CXCR4 - SDF1 ), en combinación con G-CSF, también se utiliza para la movilización de células progenitoras hematopoyéticas. Actualmente se están desarrollando agonistas directos de KIT como agentes de movilización.

Papel en el cáncer

Las mutaciones activadoras en este gen están asociadas con tumores del estroma gastrointestinal , seminoma testicular , mastocitosis, melanoma y leucemia mieloide aguda , mientras que las mutaciones inactivadoras están asociadas con el defecto genético del piebaldismo . [ 6 ]

c-KIT desempeña un papel importante en la regulación de muchos mecanismos que conducen a la formación de tumores y la progresión de carcinomas. Se ha propuesto a c-KIT como regulador de la pluripotencia en varios tipos de cáncer. Su expresión se ha relacionado con la pluripotencia en células de cáncer de ovario, colon, pulmón de células no pequeñas y próstata. c-KIT también se ha vinculado a la transición epitelio-mesenquimal (TEM), que es importante para la agresividad tumoral y el potencial metastásico. La expresión ectópica de c-KIT y la TEM se han relacionado en el carcinoma denoide quístico de la glándula salival, carcinomas tímicos, células de cáncer de ovario y próstata. Varias evidencias sugieren que la señalización SCF/c-KIT desempeña un papel importante en el microambiente tumoral. Por ejemplo, en ratones, los altos niveles de c-KIT en los mastocitos, así como su presencia en el microambiente tumoral, promueven la angiogénesis, lo que conduce a un mayor crecimiento tumoral y metástasis. [ 16 ]

Terapias anti-KIT

KIT es un protooncogén , lo que significa que la sobreexpresión o las mutaciones de esta proteína pueden provocar cáncer. [ 17 ] Los seminomas, un subtipo de tumores de células germinales testiculares , frecuentemente presentan mutaciones activadoras en el exón 17 de KIT. Además, el gen que codifica KIT se sobreexpresa y amplifica con frecuencia en este tipo de tumor, presentándose más comúnmente como un amplicón de un solo gen . [ 18 ] Las mutaciones de KIT también se han relacionado con la leucemia , un cáncer de progenitores hematopoyéticos, el melanoma , la mastocitosis y los tumores del estroma gastrointestinal (GIST). La eficacia de imatinib (nombre comercial Gleevec), un inhibidor de KIT, está determinada por el estado mutacional de KIT:

Cuando la mutación se produce en el exón 11 (como ocurre a menudo en los GIST), los tumores responden al imatinib . Sin embargo, si la mutación se produce en el exón 17 (como suele ocurrir en los seminomas y las leucemias), el receptor no se inhibe con imatinib . En estos casos, se pueden utilizar otros inhibidores como dasatinib, avapritinib o nilotinib . Los investigadores estudiaron el comportamiento dinámico del receptor KIT de tipo salvaje y mutante D816H, y destacaron la región del bucle A extendido (EAL) (805-850) mediante análisis computacional. [ 19 ] Su investigación atómica del receptor KIT mutante, que se centró en la región EAL, proporcionó una mejor comprensión del mecanismo de resistencia al sunitinib del receptor KIT y podría ayudar a descubrir nuevas terapias para las células tumorales resistentes basadas en KIT en el tratamiento de los GIST. [ 19 ]

El agente preclínico, KTN0182A , es un conjugado anticuerpo-fármaco anti-KIT que contiene pirrolobenzodiazepina (PBD) y que muestra actividad antitumoral in vitro e in vivo contra diversos tipos de tumores. [ 20 ]

Relevancia diagnóstica

Los anticuerpos contra KIT se utilizan ampliamente en inmunohistoquímica para ayudar a distinguir tipos específicos de tumores en cortes histológicos de tejido. Se emplean principalmente en el diagnóstico de GIST, que son positivos para KIT, pero negativos para marcadores como la desmina y la proteína S-100 , que son positivos en tumores de músculo liso y neurales, los cuales presentan una apariencia similar. En los GIST, la tinción de KIT es típicamente citoplasmática , con una mayor acentuación a lo largo de las membranas celulares . Los anticuerpos contra KIT también pueden utilizarse en el diagnóstico de tumores de mastocitos y para diferenciar seminomas de carcinomas embrionarios . [ 21 ]

Interacciones

Se ha demostrado que KIT interactúa con:

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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