Cantaridina

La cantaridina, del griego kantharis , que significa escarabajo, ^{[ 4 ]} es un producto natural inodoro e incoloro con solubilidad en varios disolventes orgánicos, pero solo una ligera solubilidad en agua. ^{[ 5 ]} Su esqueleto es tricíclico , formalmente, un esqueleto de triciclo-[5.2.1.0 ^2,6 ]decano. Sus funcionalidades incluyen una subestructura de anhídrido de ácido carboxílico (−CO−O−CO−) en uno de sus anillos, así como un éter puente en su sistema de anillo bicíclico .

El nivel de cantaridina en los escarabajos vesicantes puede ser bastante variable. Entre los escarabajos vesicantes del género Epicauta en Colorado , E. pennsylvanica contiene aproximadamente 0,2  mg, E. maculata contiene 0,7  mg y E. immaculata contiene 4,8  mg por escarabajo; los machos también contienen niveles más altos que las hembras. ^{[ 6 ]}

Los machos de Berberomeloe majalis presentan niveles más altos de cantaridina por escarabajo: 64,22 ± 51,28  mg/g (peso seco) y 9,10 ± 12,64  mg/g (ps). El contenido de cantaridina en la hemolinfa también es mayor en los machos (80,9 ± 106,5  μg/g) que en las hembras (20,0 ± 41,5  μg/g). ^{[ 7 ]}

Se han empleado múltiples métodos sintéticos para obtener cantaridina en el laboratorio. Una estrategia común en diferentes métodos de síntesis total consiste en comenzar con una reacción de cicloadición de Diels-Alder para formar el anillo de seis miembros. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} El material de partida suele utilizar un furano como dieno, lo que da lugar a la formación de un anillo bicíclico.

Se desconoce el mecanismo completo de la biosíntesis de la cantaridina. Su estructura formal consta de dos unidades de isopreno . ^{[ 11 ]} Sin embargo, estudios de alimentación indican que el proceso biosintético es más complejo y no un simple producto de pirofosfato de geranilo o una estructura parental relacionada de diez carbonos, como sugeriría su aparente naturaleza monoterpénica . En cambio, existe un precursor de farnesol (de 15 carbonos) del cual posteriormente se escinden ciertos segmentos de carbono. ^{[ 12 ]}

La biosíntesis que utiliza farnesol como intermediario clave se ve respaldada además por experimentos en los que se interfirieron genes clave cuyos transcritos se espera que participen en la vía de biosíntesis mediante métodos de interferencia de ARN . La vía del mevalonato (vía MVA) es responsable de la producción de isoprenoides en muchos organismos, incluido el farnesol. ^{[ 13 ]} La interferencia con dos genes que participan en la vía MVA, la metil farnesoato epoxidasa (EcMFE) y la epóxido hidrolasa de la hormona juvenil (EcJHEH), inhibió la biosíntesis de cantaridina en escarabajos vesicantes machos. ^{[ 14 ]}

Las preparaciones hechas de escarabajos vesicantes (en particular la " mosca española ") se han utilizado desde la antigüedad como afrodisíaco , posiblemente porque se percibía que sus efectos físicos imitaban los de la excitación sexual, ^{[ 15 ]} y porque pueden causar erección prolongada o priapismo en los hombres. ^{[ 16 ]} Estas preparaciones se conocían como cantáridas , del término griego para "escarabajo".

Algunos ejemplos de este uso que se encuentran en fuentes históricas son:

• El historiador romano antiguo Tácito relata que la emperatriz Livia , esposa de Augusto César , utilizaba una preparación cantárida para incitar a miembros de la familia imperial o invitados a cometer indiscreciones sexuales (proporcionándole así información para usarla en su contra). ^{[ 17 ]}
• Se dice que el emperador alemán Enrique IV (1050–1106) consumió cantáridas. ^{[ 18 ]}
• El cirujano francés Ambroise Paré (1510-1590) describió en 1572 el caso de un hombre que padecía «la satiriasis más espantosa » tras ingerir una poción compuesta de ortigas y extracto de cantaridina. ^{[ 19 ]} Este es quizás el mismo hombre del que Paré relata que una cortesana espolvoreó polvo de cantaridina sobre la comida que le sirvió, tras lo cual el hombre experimentó «violento priapismo» y hemorragia anal, de la que posteriormente falleció. Paré también cita el caso de un sacerdote que murió de hematuria tras ingerir una dosis de cantaridina, con la que pretendía aumentar su libido. ^{[ 20 ]}
• Las cantaridas eran de uso generalizado entre las clases altas de Francia en el siglo XVII, a pesar de ser una sustancia prohibida. Los registros policiales relacionados con una serie de envenenamientos alrededor de 1680 revelaron numerosos alijos de "moscas azuladas", que se sabía que se utilizaban en la preparación de pociones afrodisíacas. ^{[ 20 ]}
• Se registró en la década de 1670 que la hechicera francesa Catherine Monvoisin (conocida como "La Voisin", c. 1640–1680) preparó un amuleto de amor hecho con mosca española mezclada con sangre seca de topo y sangre de murciélago. ^{[ 21 ]}
• En Francia, durante el siglo XVIII, circulaban en círculos libertinos dulces afrodisíacos que presumiblemente contenían cantaridina . Se trataba de pastillas multicolores apodadas "pastillas de Richelieu", en honor al mariscal de Richelieu , un libertino notorio (que no debe confundirse con su tío abuelo, el cardenal Richelieu ) que conseguía encuentros sexuales para el rey Luis XV . ^{[ 20 ] [ 22 ]}
• Se dice que el escritor francés Donatien Alphonse François —conocido tristemente como el marqués de Sade (1740-1814)— les dio pastillas con sabor a anís y cantárida a dos prostitutas en dos orgías en 1772, envenenándolas y casi matándolas. Fue condenado a muerte por ello (y por el delito de sodomía ), pero posteriormente fue indultado en apelación. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

• El clérigo español Juan de Horozco y Covarrubias ( es ) (c. 1540–1610) informó del uso de escarabajos vesicantes como veneno y afrodisíaco. ^{[ 25 ]}
• En el pasado, se utilizaban preparaciones de escarabajos vesicantes secos como tratamiento para la viruela . ^{[ 26 ]} Incluso en 1892, Andrew Taylor Still , fundador de la osteopatía , recomendaba inhalar una tintura de cantaridina como método eficaz de prevención y tratamiento de la viruela, criticando la vacunación . ^{[ 27 ]}
• Los ninjas japoneses usaban escarabajos vesicantes combinados con arsénico para crear un gas nocivo. ^{[ 28 ] [ 29 ]}

La cantaridina fue aislada por primera vez como sustancia químicamente pura en 1810 por Pierre Robiquet , ^{[ 30 ]} un químico francés que entonces vivía en París . Robiquet aisló la cantaridina como ingrediente activo en preparaciones farmacológicas de Lytta vesicatoria (mosca española), una especie de escarabajo vesicante . Este fue uno de los primeros casos históricos de identificación y extracción de un principio activo simple de un medicamento complejo.

Robiquet descubrió que la cantaridina era un sólido inodoro e incoloro a temperatura ambiente . Demostró que era el principio activo responsable de las agresivas propiedades ampollantes de la cubierta de los huevos del escarabajo vesicante, y además estableció que la cantaridina tenía propiedades tóxicas comparables en grado a las de los venenos más virulentos conocidos en el siglo XIX, como la estricnina . ^{[ 31 ]}

• Las soluciones diluidas de cantaridina pueden usarse como medicamento tópico para eliminar verrugas ^{[ 32 ] [ 33 ]} y tatuajes , y para tratar las pequeñas pápulas del molusco contagioso . ^{[ 34 ]}
• En los rituales de santería se utilizan cantáridas en incienso . ^{[ 35 ]}

Como agente vesicante, la cantaridina tiene el potencial de causar efectos adversos cuando se usa médicamente; por esta razón, se ha incluido en una lista de "medicamentos problemáticos" utilizados por dermatólogos y personal de emergencias. ^{[ 42 ]} Sin embargo, esta lista hace referencia a fuentes no reguladas de cantaridina. ^{[ 43 ]} En julio de 2023, la FDA de EE. UU. aprobó una formulación tópica de cantaridina (Ycanth) para el tratamiento del molusco contagioso . ^{[ 2 ]}

Cuando se ingiere en humanos, se desconoce la DL50 , pero se han registrado dosis letales entre 10  mg y 65  mg. ^{[ 44 ]} La dosis letal media parece ser de alrededor de 1  mg/kg ^{[ 45 ]} _, pero algunas personas han sobrevivido tras consumir dosis orales de hasta 175  mg. ^{[ 46 ]} La ingestión de cantaridina puede causar inicialmente daños graves en el revestimiento de los tractos gastrointestinal y urinario , y también puede provocar daño renal permanente . Los síntomas de intoxicación por cantaridina incluyen hematuria , dolor abdominal y (en raras ocasiones) priapismo . ^{[ 43 ]}

La extrema toxicidad de la cantaridina hace que cualquier uso como afrodisíaco sea sumamente peligroso. ^{[ 47 ] [ 48 ]} Por consiguiente, en muchos países es ilegal vender (o usar) cantaridina o preparados que la contengan sin receta médica. ^{[ 42 ]}

La cantaridina tópica es absorbida por las membranas lipídicas de las células epidérmicas , lo que provoca la liberación de serina proteasas , enzimas que rompen los enlaces peptídicos de las proteínas. Esto causa la desintegración de las placas desmosómicas , estructuras celulares implicadas en la adhesión célula-célula, lo que conlleva el desprendimiento de los tonofilamentos que mantienen unidas a las células. El proceso provoca la pérdida de las conexiones celulares ( acantólisis ) y, finalmente, la formación de ampollas en la piel. Las lesiones sanan sin dejar cicatrices. ^{[ 49 ] [ 50 ]}

VP-102, una combinación experimental de fármaco y dispositivo que incluye cantaridina administrada mediante un aplicador de un solo uso, se estudió para el tratamiento del molusco contagioso , las verrugas comunes y las verrugas genitales . ^{[ 51 ]} La eficacia de la cantaridina se estableció formalmente para el tratamiento del molusco contagioso en pacientes de 2 años o más en dos ensayos doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo. Actualmente está aprobada por la FDA para el tratamiento del molusco contagioso bajo la marca Ycanth y es comercializada por Verrica Pharmaceuticals. ^{[ 2 ]}

El hígado , principal responsable del metabolismo y la desintoxicación, suele sufrir daños en casos de intoxicación por cantaridina. La hepatotoxicidad de la cantaridina se debe a la inhibición de las vías de proliferación de los hepatocitos, la promoción de la apoptosis o autofagia de los hepatocitos y el aumento de la inflamación. ^{[ 52 ]} Se han realizado numerosos estudios para dilucidar las interacciones específicas de la cantaridina en el hígado que conducen a la patología. Se ha descubierto que el veneno inhibe PP1, PP2A (PP = proteína fosfatasa ), TIL-4 (TIL = receptor tipo Toll ), NF-KB (NF = factor nuclear ), ERK y DFF45. La cantaridina promueve las vías de TNF-α (TNF = factor de necrosis tumoral), FASL, ROS, caspasa-4, caspasa-6, caspasa-8, caspasa-9, caspasa-12, proteína quinasa R similar a la quinasa del RE, enzima 1 dependiente de inositol, ATF6 (factor de transcripción 6), ATF4, BID, BAK, BAX, cito C, LC3-1, p150, Atg7, P13K III, eIF2α y CHOP. ^{[ 52 ]} La cantaridina tiene una amplia gama de dianas en el hígado que se han descubierto empíricamente. Sin embargo, se desconocen los mecanismos químicos exactos por los cuales la cantaridina interfiere con estas estructuras.

La cantaridina parece tener algún efecto en el tratamiento tópico de la leishmaniasis cutánea en modelos animales. ^{[ 53 ]} Además de las aplicaciones médicas tópicas, la cantaridina y sus análogos son de particular interés para aplicaciones oncológicas, ya que pueden tener actividad tóxica contra las células cancerosas. ^{[ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]} Estudios de laboratorio con células tumorales cultivadas sugieren que esta actividad puede ser el resultado de la inhibición de PP2A . ^{[ 57 ] [ 58 ]}

Investigaciones recientes han identificado muchas otras vías en las células cancerosas que podrían verse afectadas por la cantaridina. En general, los objetivos anticancerígenos de la cantaridina incluyen numerosos factores de transcripción, quinasas de proteínas, factores de crecimiento y citocinas inflamatorias. ^{[ 52 ]} La falta general de especificidad de la cantaridina en las células cancerosas y sus efectos tóxicos sobre las células sanas limitan sus aplicaciones oncológicas clínicas.