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hemangioma cavernoso

El hemangioma cavernoso , también llamado angioma cavernoso , malformación venosa o cavernoma , [ 1 ] [ 2 ] es un tipo de malformación venosa debida a la dismorfogénesis endotel...

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El hemangioma cavernoso , también llamado angioma cavernoso , malformación venosa o cavernoma , [ 1 ] [ 2 ] es un tipo de malformación venosa debida a la dismorfogénesis endotelial a partir de una lesión presente al nacer. Un cavernoma en el cerebro se denomina malformación cavernosa cerebral o MCC . A pesar de su denominación como hemangioma , el hemangioma cavernoso es una afección benigna (pero no inocua), no un tumor maligno , ya que no presenta hiperplasia endotelial . El tejido anormal provoca una disminución del flujo sanguíneo a través de las cavidades o "cavernosas". Los vasos sanguíneos no forman las uniones necesarias con las células circundantes, y el soporte estructural del músculo liso se ve obstaculizado, lo que provoca fugas en el tejido circundante. Es la fuga de sangre ( hemorragia ) la que causa una variedad de síntomas conocidos asociados con la afección.

Síntomas

Las personas con esta afección cerebral pueden o no experimentar síntomas. Algunas complicaciones de la afección son potencialmente mortales o causan alteraciones importantes en el funcionamiento normal. Pueden ocurrir convulsiones peligrosas debido a la compresión del cerebro, hemorragia dentro del tejido cerebral , problemas de visión, dificultad para hablar o usar palabras , pérdida de memoria, ataxia o hidrocefalia . Los síntomas menos graves pueden incluir dolores de cabeza y debilidad o entumecimiento en los brazos o las piernas, aunque estos síntomas por sí solos no indican que una persona tenga la afección. En el ojo, puede causar alteraciones o daños en los músculos extraoculares y el nervio óptico, lo que puede manifestarse como visión doble , proptosis progresiva , disminución de la agudeza visual u otros cambios en la visión. Puede provocar ceguera parcial o total. Cuando la afección ocurre en el hígado, generalmente no causa síntomas, pero algunas personas pueden experimentar dolor en la parte superior derecha del abdomen, sensación de plenitud después de comer solo una pequeña cantidad de comida, disminución del apetito , náuseas o vómitos. [ 3 ] [ 4 ]

En aquellos con malformaciones cavernosas cerebrales, aproximadamente el 50% tiene convulsiones focales y el 25% tiene déficits neurológicos focales, según la ubicación de la CCM. [ 5 ]

Presentación

Los hemangiomas cavernosos pueden aparecer en casi cualquier parte del cuerpo donde haya vasos sanguíneos. A veces se les describe como parecidos a frambuesas debido a la apariencia de cavidades con forma de burbuja. A diferencia de los hemangiomas capilares , los cavernosos pueden ser potencialmente mortales y no remiten .

Causas

Se cree que la mayoría de los casos de cavernomas son congénitos ; sin embargo, pueden desarrollarse a lo largo de la vida. [ 6 ] Si bien no existe una causa definitiva, las investigaciones sugieren que las mutaciones genéticas provocan la afección. Los hemangiomas congénitos que aparecen en la piel se conocen como marcas de nacimiento vasculares o rojas .

Se sabe que existen malformaciones cavernosas cerebrales familiares. Las mutaciones pueden heredarse de forma autosómica dominante o presentarse de forma esporádica. En general, se cree que la enfermedad familiar es responsable de entre un tercio y la mitad de los casos. [ 7 ] En Estados Unidos, aproximadamente el 50 % de los pacientes hispanos con malformaciones cavernosas cerebrales presentan una forma familiar. En contraste, la forma familiar de la afección representa solo entre el 10 % y el 20 % de los casos en personas caucásicas. [ 8 ] Actualmente se desconoce la razón de esta diferencia.

Se han identificado varios genes —K-Rev interaction trapped 1 ( CCM1 ), malcavernin ( CCM2 ) y programmed cell death protein 10 ( CCM3 )— con mutaciones que se cree están relacionadas con estas lesiones. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Estos genes se localizan en 7q21.2 ( brazo largo del cromosoma 7 ), 7p13 (brazo corto del cromosoma 7) [ 12 ] y 3q25.2-q27 ( brazo largo del cromosoma 3 ), respectivamente. Estas lesiones se discuten con más detalle en el sitio web Online Mendelian Inheritance in Man ; los números de referencia son OMIM 116860, OMIM 603284 y OMIM 603285, respectivamente.

Variaciones

cavernomas cerebrales

Los hemangiomas cavernosos localizados en el cerebro o la médula espinal se denominan cavernomas cerebrales o, más comúnmente, malformaciones cavernosas cerebrales (MCC) [ 13 ] [ 2 ] y pueden encontrarse en la sustancia blanca, pero a menudo están en contacto con la corteza cerebral . Cuando contactan con la corteza, pueden representar un foco epiléptico potencial para el paciente. A diferencia de otros hemangiomas cavernosos, no hay tejido dentro de la malformación y sus bordes no están encapsulados, lo que permite que cambien de tamaño y número con el tiempo [ 6 ] .

Hay tres tipos de malformaciones cavernosas cerebrales. El tipo esporádico se observa en aproximadamente el 85% de los casos y generalmente se presenta como una lesión única. Se cree que ocurre debido a una hipótesis genética de "dos golpes" en la que un alelo patogénico está afectado debido a una variante genética y el otro alelo está afectado por una mutación esporádica. [ 5 ] El 66% de las CCM esporádicas se encuentran en los hemisferios cerebrales , el 20% en el tronco encefálico , el 6% en el cerebelo y el 8% en los ganglios basales o núcleos profundos en el cerebro. [ 5 ] Las CCM familiares representan el 15% de los casos y se deben a mutaciones de la línea germinal en genes que conducen a alteraciones en la función de las células endoteliales y la angiogénesis. [ 5 ] Las variantes de CCM familiares generalmente se presentan con lesiones múltiples. [ 5 ] El tercer tipo son las CCM inducidas por radiación , que ocurren debido a la radiación intracraneal. Los factores de riesgo para las malformaciones cavernosas cerebrales inducidas por radiación incluyen la radiación intracraneal antes de los 10 años de edad y las altas dosis de radiación intracraneal (superiores a 3000 centigray (cGy)). [ 5 ]

Hemangioma cavernoso hepático

Los hemangiomas cavernosos se denominan erróneamente los tumores benignos más comunes del hígado. [ 14 ] Por lo general, existe una sola malformación, pero pueden aparecer lesiones múltiples en el lóbulo izquierdo o derecho del hígado en el 40% de los pacientes. [ 3 ] Su tamaño puede variar desde unos pocos milímetros hasta 20 centímetros. Aquellos de más de 5  cm a menudo se denominan hemangiomas gigantes . [ 3 ] Estas lesiones se clasifican mejor como malformaciones venosas .

Ecografía de hemangioma en el hígado

hemangioma cavernoso ocular

En el ojo, se conoce como hemangioma cavernoso orbitario y se encuentra con mayor frecuencia en mujeres que en hombres, generalmente entre los 20 y los 40 años. [ 15 ] Esta neoplasia suele estar ubicada dentro del cono muscular, que es lateral al nervio óptico . Por lo general, no se trata a menos que el paciente presente síntomas. La discapacidad visual ocurre cuando el nervio óptico se comprime o los músculos extraoculares se ven afectados.

Mecanismo

Existen varias causas conocidas de hemangiomas cavernosos, pero algunos casos aún se desconocen. Se ha sugerido que el tratamiento con radiación utilizado para otras afecciones médicas puede causar malformaciones cavernosas en algunos pacientes. [ 16 ] Los tumores de hemangioma son el resultado de la rápida proliferación de células endoteliales e hiperplasia pericítica, o el agrandamiento del tejido como resultado de la división celular anormal de los pericitos . La patogénesis del hemangioma aún no se comprende. Se ha sugerido que los factores de crecimiento y las influencias hormonales contribuyen a la proliferación celular anormal. Los hemangiomas hepáticos cavernosos se diagnostican con mayor frecuencia en mujeres que han estado embarazadas. [ 4 ] Como resultado de esto, se cree que los niveles de estrógeno pueden desempeñar un papel en la incidencia de cavernomas hepáticos.

Los estudios genéticos muestran que mutaciones o deleciones genéticas específicas son la causa de la enfermedad. Los genes identificados para los hemangiomas cavernosos cerebrales (o malformaciones) son CCM1 (también KRIT1), CCM2 (también MGC4607, malcavernina) y CCM3 (también PDCD10). Se cree que la pérdida de función de estos genes es responsable de las malformaciones cavernosas cerebrales. [ 17 ] Además, también se cree que una "mutación de segundo impacto" es necesaria para el inicio de la enfermedad. Esto significa que tener una mutación en uno de los dos genes presentes en un cromosoma no es suficiente para causar la malformación cavernosa, sino que la mutación de ambos alelos la causaría. Adicionalmente, la investigación sobre hemangiomas en general ha demostrado que la pérdida de heterocigosidad es común en el tejido donde se desarrolla el hemangioma. [ 18 ] Esto confirmaría que se necesita más de una mutación alélica para la proliferación celular anormal. Se ha demostrado que KRIT1 actúa como factor de transcripción en el desarrollo de vasos sanguíneos arteriales en ratones. CCM2 tiene una estructura superpuesta con CCM1 (KRIT1) y actúa como proteína andamiaje cuando se expresa. Ambos genes están relacionados con MAP3K3 y, por lo tanto, parecen formar parte de la misma vía.

Descripción general simplificada de las vías MAPK en mamíferos.

Se ha demostrado que CCM2 causa la muerte embrionaria en ratones. Por último, se ha demostrado que el gen CCM3 tiene una expresión similar a la de CCM1 y CCM2, lo que sugiere una relación en su funcionalidad. A partir de 2009Ningún experimento ha determinado su función exacta. [ 19 ] La falta de función de estos genes en el control de una vía de señalización proliferativa daría lugar a una proliferación descontrolada y al desarrollo de un tumor. En 2018, se planteó la hipótesis de que la proliferación de células endoteliales con uniones estrechas disfuncionales, que se encuentran bajo un mayor estrés endotelial debido a una presión venosa elevada, proporciona la base fisiopatológica para el desarrollo del hemangioma cavernoso. [ 20 ]

En 2017, un equipo demostró que la regulación negativa de MAP3K3 (MEKK3), KLF2 y KLF4 está implicada en la patogénesis de la CCM. Además, identificaron el receptor tipo Toll 4 ( TLR4 ) endotelial y su relación con el microbioma intestinal como un factor determinante en la formación de la CCM. [ 21 ] [ 22 ]

Diagnóstico

Hemangioma pequeño en el cuero cabelludo de una niña de dos años.

La resonancia magnética ( RM ) T2WI con eco de gradiente es el método más sensible para diagnosticar hemangiomas cavernosos. [ 23 ] La RM es una herramienta tan poderosa para el diagnóstico que ha llevado a un aumento en el diagnóstico de hemangiomas cavernosos desde el advenimiento de la tecnología en la década de 1980. [ 16 ] La apariencia radiográfica se describe más comúnmente como en forma de "palomitas de maíz" o "moras". [ 24 ] La tomografía computarizada (TC) no es un método sensible ni específico para diagnosticar hemangiomas cavernosos. [ 25 ] La angiografía generalmente no es necesaria, a menos que se requiera para descartar otros diagnósticos. Además, se pueden obtener biopsias del tejido tumoral para examinar bajo un microscopio. Es esencial diagnosticar diferencialmente el hemangioma cavernoso porque los tratamientos para estas lesiones son menos agresivos que los de los tumores cancerosos, como el angiosarcoma . Sin embargo, dado que la apariencia en la resonancia magnética es prácticamente patognomónica , rara vez se necesita una biopsia para su verificación. [ 25 ]

En la ecografía, los hemangiomas cavernosos hepáticos aparecen como lesiones hiperecogénicas homogéneas con refuerzo acústico posterior. En la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM), muestran un realce globular/nodular periférico en la fase arterial, con porciones de atenuación en las áreas de realce. En la fase venosa portal, muestran un realce centrípeto progresivo. En la fase tardía, muestran retención de contraste. Presentan una señal alta en las imágenes ponderadas en T2. ​​[ 26 ]

Tratamiento

Las lesiones asintomáticas pueden no requerir tratamiento, pero es posible que se deba controlar cualquier cambio de tamaño. Un cambio de tamaño en las lesiones de la nariz, los labios o los párpados puede tratarse con esteroides para retrasar su progresión. Los esteroides pueden tomarse por vía oral o inyectarse directamente en el tumor. También se puede aplicar presión sobre el tumor para minimizar la inflamación en el sitio del hemangioma. Un procedimiento que utiliza partículas pequeñas para bloquear el suministro de sangre, conocido como escleroterapia , promueve la reducción del tumor y del dolor; sin embargo, es posible que el tumor regenere su suministro de sangre después de este procedimiento. [ 27 ] Si la lesión causada por el hemangioma cavernoso está destruyendo el tejido sano circundante, o si el paciente presenta síntomas importantes, se puede recurrir a la cirugía para extirpar el cavernoma por partes. [ 25 ] Una complicación común de la cirugía es la hemorragia y la pérdida de sangre. El hemangioma también puede reaparecer después de su extirpación. [ 27 ] El accidente cerebrovascular o la muerte son riesgos posibles. [ 28 ]

Los tratamientos para los hemangiomas cavernosos cerebrales incluyen radiocirugía o microcirugía. [ 29 ] El enfoque de tratamiento depende de la ubicación, el tamaño y los síntomas presentes, así como del historial de hemorragia de la lesión. [ 29 ] La microcirugía generalmente se prefiere si el hemangioma cavernoso cerebral es superficial en el sistema nervioso central, o si el riesgo de daño al tejido circundante por la irradiación es demasiado alto. Una hemorragia grande con deterioro del paciente, o síntomas intratables (como convulsiones o coma), son indicaciones adicionales para la intervención microquirúrgica. La radiación Gamma Knife es el mecanismo preferido de la radiocirugía; proporciona una dosis de radiación precisa al hemangioma cavernoso cerebral mientras que preserva relativamente el tejido circundante. [ 29 ] Ha habido investigación limitada sobre el uso de estos enfoques de tratamiento para hemangiomas cavernosos en otras regiones del cuerpo.

Pronóstico

Algunos estudios han trabajado para proporcionar detalles relacionados con el pronóstico de la progresión de la enfermedad. Dos estudios muestran que cada año el 0,5% de las personas que nunca habían tenido sangrado de su cavernoma cerebral, pero tenían síntomas de convulsiones, se vieron afectadas por sangrado. [ 28 ] Por el contrario, los pacientes que habían tenido sangrado de su cavernoma cerebral en el pasado tenían un mayor riesgo de verse afectados por sangrado posterior. Las estadísticas para esto son muy amplias, oscilando entre el 4% y el 23% por año. [ 28 ] Algunos estudios adicionales sugieren que las mujeres y los pacientes menores de 40 años tienen un mayor riesgo de sangrado, pero estudios similares realizados no llegaron a la misma conclusión. [ 28 ] Sin embargo, cuando los hemangiomas cavernosos se extirpan por completo, hay muy poco riesgo de crecimiento o resangrado. [ 30 ] No se han recopilado suficientes datos sobre la esperanza de vida de los pacientes con esta malformación para proporcionar un análisis estadístico representativo. [ 16 ]

Epidemiología

La verdadera incidencia de los hemangiomas cavernosos es difícil de estimar porque con frecuencia se diagnostican erróneamente como otras malformaciones venosas. [ 31 ] Los hemangiomas cavernosos del cerebro y la médula espinal (hemangiomas cavernosos cerebrales (malformaciones) (MCC)), pueden aparecer a cualquier edad, pero generalmente ocurren entre la tercera y la cuarta década de la vida de una persona de cualquier sexo; los MCC están presentes en el 0,5% de la población. Sin embargo, aproximadamente el 40% de las personas con malformaciones tienen síntomas. Los individuos afectados asintomáticos generalmente han desarrollado la malformación esporádicamente, mientras que los individuos sintomáticos generalmente han heredado la mutación genética. [ 6 ] El 25% de los casos de MCC son niños. [ 6 ] Aproximadamente el 5% de los adultos tienen hemangiomas hepáticos en los Estados Unidos, pero la mayoría son asintomáticos. [ 32 ] Los hemangiomas hepáticos generalmente ocurren entre los 30 y los 50 años y son más comunes en mujeres. [ 4 ] Los casos de cavernomas hepáticos infantiles son extremadamente raros. El hemangioma cavernoso del ojo es más frecuente en mujeres que en hombres, generalmente entre los 20 y los 40 años. [ 15 ]

Personas notables

Investigación

En el tratamiento de un hemangioma cavernoso cerebral, la neurocirugía suele ser el tratamiento elegido. [ 44 ] Es necesario realizar investigaciones sobre la eficacia del tratamiento con radioterapia estereotáctica , especialmente a largo plazo. [ 45 ] Sin embargo, la radioterapia aún se está estudiando como una forma de tratamiento si la neurocirugía es demasiado peligrosa debido a la ubicación del cavernoma. Los investigadores genéticos siguen trabajando para determinar la causa de la enfermedad y el mecanismo detrás de la formación de vasos sanguíneos. [ 28 ] Se están realizando ensayos clínicos para evaluar mejor cuándo es apropiado tratar a un paciente con esta malformación y con qué método de tratamiento. [ 16 ] Además, se están realizando estudios a largo plazo porque no hay información relacionada con el pronóstico a largo plazo de los pacientes con cavernoma. [ 46 ] Un registro existente conocido como el Registro Internacional de Pacientes con Angioma Cavernoso [ 47 ] recopila información de pacientes diagnosticados con cavernoma para facilitar el descubrimiento de tratamientos no invasivos. [ 28 ]

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Lecturas adicionales

  • Robinson JR, Awad IA, Little JR (noviembre de 1991). "Historia natural del angioma cavernoso". Journal of Neurosurgery . 75 (5): 709– 14. doi : 10.3171/jns.1991.75.5.0709 . PMID 1919692 . 
  • Del Curling O, Kelly DL, Elster AD, Craven TE (noviembre de 1991). "Análisis de la historia natural de los angiomas cavernosos". Journal of Neurosurgery . 75 (5): 702–8 . doi : 10.3171/jns.1991.75.5.0702 . PMID 1919691. S2CID 23832599 .  
  • Alianza para la Cura de la Malformación Cavernosa : "Nuestra misión es informar, apoyar y movilizar a las personas afectadas por el angioma cavernoso e impulsar la investigación para lograr mejores tratamientos y una cura. Lo hacemos desarrollando y ejecutando intervenciones estratégicas, creativas y de alto impacto como modelo para enfermedades raras."
  • Cavernoma Alliance UK , "Misión: Trabajar para encontrar una cura para el cavernoma, mejorar el tratamiento y apoyar a quienes se ven afectados por esta enfermedad durante todo el proceso."