KLF2

Se extrajeron yemas pulmonares de embriones de ratón deficientes en KLF2 y se cultivaron a partir de árboles traqueobronquiales normales . Para evitar la letalidad embrionaria que suele observarse en embriones deficientes en KLF2 , se construyeron células madre embrionarias de ratón homocigotas nulas para KLF2 y se utilizaron para producir animales quiméricos . Estas células madre embrionarias deficientes en KLF2 contribuyen significativamente al desarrollo del músculo esquelético, bazo, corazón, hígado, riñón, estómago, cerebro, útero, testículo y piel, pero no al desarrollo del pulmón. Estos embriones presentaban pulmones detenidos en la etapa canalicular tardía del desarrollo pulmonar, con túbulos acinares no dilatados . En contraste, los embriones de tipo silvestre nacen en la etapa sacular del desarrollo pulmonar con alvéolos expandidos. Esto sugiere que KLF2 es un factor de transcripción importante necesario en la gestación tardía para el desarrollo pulmonar. ^{[ 7 ]}

Actualmente se cree que KLF2 desempeña un papel importante en la eritropoyesis embrionaria, específicamente en la regulación de la expresión de genes de globina β-like embrionarios y fetales . En un embrión murino deficiente en KLF2 , la expresión de genes de globina β-like que normalmente se expresan en las células eritroides primitivas disminuyó significativamente, aunque la expresión de genes de globina β-like adultos no se vio afectada. ^{[ 15 ]}

El papel de KLF2 en la expresión del gen de la globina β humana se dilucidó aún más mediante la transfección de un embrión murino deficiente en KLF2 con el locus de la globina β humana. Se descubrió que KLF2 era importante para la expresión de los genes de la globina ε (presente en la hemoglobina embrionaria) y la globina γ (presente en la hemoglobina fetal ). Sin embargo, como se mencionó anteriormente, KLF2 no interviene en la expresión del gen de la globina β adulta; esta está regulada por EKLF. ^{[ 15 ]}

Sin embargo, se ha descubierto que KLF2 y EKLF interactúan en la eritropoyesis embrionaria. La eliminación de KLF2 y EKLF en embriones de ratón produce anemia fatal antes que la eliminación de cualquiera de ellos por separado, en el día embrionario 10.5. Esto indica que KLF2 y EKLF interactúan en la expresión del gen de la globina β-like embrionaria y fetal. ^{[ 16 ]} Se ha demostrado mediante ratones knockout condicionales que tanto KLF2 como EKLF se unen directamente a los promotores de la globina β-like . ^{[ 17 ]} También hay evidencia que sugiere que KLF2 y EKLF se unen sinérgicamente al promotor Myc , un factor de transcripción asociado con la expresión génica de la α-globina y la β-globina en proeritroblastos embrionarios . ^{[ 18 ]}

La expresión de KLF2 es inducida por el esfuerzo cortante del flujo laminar del fluido , como el causado por el flujo sanguíneo en el endotelio normal. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

Esto activa los canales mecanosensibles , que a su vez activan dos vías: la vía MEK5 / ERK5 , que activa MEF2 , un factor de transcripción que aumenta la expresión del gen KLF2 ; y la inhibición de PI3K , que incrementa la estabilidad del ARNm de KLF2 . La unión de citocinas como TNFα e IL-1β a sus receptores activa el factor de transcripción p65 , que también induce la expresión de KLF2 . KLF2 tiene entonces cuatro funciones clave en el endotelio:

• Al inhibir la activación de p65 por el coactivador transcripcional p300 , se reduce la expresión de VCAM1 y SELE , genes que codifican moléculas de adhesión de células endoteliales , lo que provoca una disminución de la activación de linfocitos y leucocitos y, por lo tanto, una disminución de la inflamación.
• Aumenta la expresión de THBD (trombomodulina) y NOS3 ( óxido nítrico sintasa endotelial ), lo que produce un efecto antitrombótico.
• Mediante la regulación positiva de NOS3 , así como de NPPC (péptido precursor natriurético C), KLF2 tiene un efecto vasodilatador.
• KLF2 también inhibe la expresión de VEGFR2 (receptor 2 de VEGF), teniendo un efecto antiangiogénico ^{[ 21 ].}

Por lo tanto, KLF2 desempeña un papel importante en la regulación de la fisiología normal del endotelio. Se hipotetiza que KLF2, específico de las células mieloides, desempeña un papel protector en la aterosclerosis . ^{[ 22 ]} Se ha demostrado que los cambios en la expresión génica en las células endoteliales inducidos por KLF2 son ateroprotectores. ^{[ 20 ]}

KLF2 tiene una función importante en la diferenciación de los linfocitos T. Las células T se activan y son más propensas a la apoptosis sin KLF2, lo que sugiere que KLF2 regula la quiescencia y la supervivencia de las células T. ^{[ 7 ]} Los timocitos deficientes en KLF2 tampoco expresan varios receptores necesarios para la emigración del timo y la diferenciación en células T maduras, como el receptor 1 de esfingosina-1 fosfato . ^{[ 23 ]}

KLF2 es un regulador negativo de la diferenciación de adipocitos . KLF2 se expresa en preadipocitos , pero no en adipocitos maduros, e inhibe potentemente la expresión de PPAR-γ ( receptor activado por proliferadores de peroxisomas γ) al inhibir la actividad del promotor . Esto impide la diferenciación de preadipocitos en adipocitos y, por lo tanto, previene la adipogénesis. ^{[ 24 ]}