inhibidor de punto de control

El primer anticuerpo inhibidor de puntos de control inmunitario aprobado por la FDA fue ipilimumab, aprobado en 2011 para el tratamiento del melanoma . ^{[ 2 ]} Bloquea la molécula de punto de control inmunitario CTLA-4 . Los ensayos clínicos también han demostrado algunos beneficios de la terapia anti-CTLA-4 en el cáncer de pulmón o de páncreas, específicamente en combinación con otros fármacos. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

Sin embargo, los pacientes tratados con bloqueo de puntos de control (específicamente anticuerpos bloqueadores de CTLA-4), o una combinación de anticuerpos bloqueadores de puntos de control, tienen un alto riesgo de sufrir eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario, como reacciones autoinmunes dermatológicas, gastrointestinales, endocrinas o hepáticas . ^{[ 14 ]} Esto se debe probablemente a la amplitud de la activación de las células T inducida cuando los anticuerpos anti-CTLA-4 se administran por inyección en el torrente sanguíneo.

Utilizando un modelo de cáncer de vejiga en ratones, los investigadores descubrieron que una inyección local de una dosis baja de anti-CTLA-4 en el área del tumor tenía la misma capacidad de inhibición tumoral que cuando el anticuerpo se administraba por vía intravenosa. ^{[ 15 ]} Al mismo tiempo, los niveles de anticuerpos circulantes eran más bajos, lo que sugiere que la administración local de la terapia anti-CTLA-4 podría resultar en menos efectos adversos. ^{[ 15 ]}

Los resultados iniciales de los ensayos clínicos con el anticuerpo IgG4 PD-1 nivolumab (bajo la marca Opdivo y desarrollado por Bristol-Myers Squibb ) se publicaron en 2010. ^{[ 1 ]} Fue aprobado en 2014. Nivolumab está aprobado para el tratamiento del melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello y linfoma de Hodgkin . ^{[ 16 ]}

• Pembrolizumab (nombre comercial Keytruda) es otro inhibidor de PD-1 que fue aprobado por la FDA en 2014 y fue el segundo inhibidor de puntos de control aprobado en los Estados Unidos. ^{[ 17 ]} Keytruda está aprobado para tratar el melanoma y el cáncer de pulmón y es producido por Merck . ^{[ 16 ]}
• Spartalizumab (PDR001) es un inhibidor de PD-1 que está desarrollando Novartis para tratar tanto tumores sólidos como linfomas. ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}

En mayo de 2016, el inhibidor de PD-L1 atezolizumab fue aprobado para el tratamiento del cáncer de vejiga. ^{[ 21 ]}

Inhibidores de LAG-3

En 2022, la FDA aprobó una combinación de relatlimab y nivolumab ( Opdivo ) para su comercialización bajo el nombre de Opdualag para personas de 12 años o más con melanoma no tratado previamente que no se puede extirpar quirúrgicamente o que se ha diseminado ( metastatizado ) dentro del cuerpo. Relatlimab bloquea una proteína en las células inmunitarias llamada LAG-3 . ^{[ 22 ]}

Más recientemente, se descubrió que CISH (proteína que contiene SH2 inducible por citocinas), otra molécula con actividad de ubiquitina ligasa, es inducida por la unión del receptor de células T (TCR) y la regula negativamente al dirigir la degradación del intermediario de señalización crítico PLC-gamma-1. ^{[ 24 ]} Se ha demostrado que la eliminación de CISH en células T efectoras aumenta drásticamente la señalización del TCR y la posterior liberación de citocinas efectoras, proliferación y supervivencia. La transferencia adoptiva de células T efectoras específicas de tumores con CISH inactivado o con expresión reducida resultó en un aumento significativo de la avidez funcional y la inmunidad tumoral a largo plazo. Sorprendentemente, no hubo cambios en la actividad del supuesto objetivo de Cish, STAT5. La inactivación de CISH en células T aumentó la expresión de PD-1 y la transferencia adoptiva de células T con CISH inactivado se combinó sinérgicamente con el bloqueo de anticuerpos PD-1, lo que resultó en una regresión tumoral duradera y supervivencia en un modelo animal preclínico. Por lo tanto, Cish representa una nueva clase de puntos de control inmunológicos intrínsecos de células T con el potencial de mejorar radicalmente las inmunoterapias adoptivas para el cáncer. ^{[ 25 ] [ 24 ] [ 26 ]}