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Articulo de referencia

ARN circular

Esta es una figura representativa que muestra el empalme de ARNm maduro y la biogénesis canónica correspondiente de los circRNAs que podrían incluir: B.1) empalme inverso direct...

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Biogénesis de los ARN circulares
Esta es una figura representativa que muestra el empalme de ARNm maduro y la biogénesis canónica correspondiente de los circRNAs que podrían incluir: B.1) empalme inverso directo; B.2) circularización impulsada por el emparejamiento de intrones ; B.3) lazo de intrón resistente a la desramificación ; B.4) circularización impulsada por lazo ( salto de exón ).

En biología molecular , el ácido ribonucleico circular (o circRNA ) es un tipo de ARN monocatenario que, a diferencia del ARN lineal, forma un bucle continuo cerrado covalentemente . En el ARN circular, los extremos 3' y 5' que normalmente se encuentran en una molécula de ARN están unidos. Esta característica confiere al ARN circular numerosas propiedades, muchas de las cuales se han identificado recientemente.

Muchos tipos de ARN circular se originan a partir de genes que, de otro modo, codificarían proteínas . Se ha demostrado que algunos ARN circulares codifican proteínas . [ 1 ] [ 2 ] Recientemente, algunos tipos de ARN circular también han mostrado potencial como reguladores génicos . La función biológica de la mayoría de los ARN circulares no está clara.

Debido a que el ARN circular no tiene extremos 5' ni 3', es resistente a la degradación mediada por exonucleasas y presumiblemente es más estable que la mayoría del ARN lineal en las células. [ 3 ] El ARN circular se ha relacionado con algunas enfermedades como el cáncer . [ 4 ]

Empalme

ARN

A diferencia de los genes en las bacterias , los genes eucariotas están divididos por secuencias no codificantes llamadas intrones . En los eucariotas, a medida que un gen se transcribe del ADN a un ARN mensajero (ARNm), los intrones intermedios se eliminan, dejando solo los exones en el ARNm maduro, que posteriormente puede traducirse para producir la proteína. [ 5 ] El espliceosoma , [ 5 ] un complejo de proteína-ARN ubicado en el núcleo, cataliza el empalme de la siguiente manera:

  1. El espliceosoma reconoce un intrón , que está flanqueado por secuencias específicas en sus extremos 5' y 3', conocidas como sitio de empalme donador (o sitio de empalme 5') y sitio de empalme aceptor (o sitio de empalme 3'), respectivamente.
  2. La secuencia del sitio de empalme 5' es sometida a un ataque nucleofílico por una secuencia posterior llamada punto de ramificación, lo que da como resultado una estructura circular llamada lazo.
  3. El exón 5' libre ataca entonces el sitio de empalme 3', uniendo los dos exones y liberando una estructura conocida como lazo de intrón . El lazo de intrón se desramifica posteriormente y se degrada rápidamente. [ 5 ]
Empalme de pre-ARNm a ARNm

Alternativas

El empalme alternativo es un fenómeno mediante el cual una transcripción de ARN puede generar diferentes proteínas según qué segmentos se consideren "intrones" y "exones" durante el proceso de empalme. [ 5 ] Aunque no es exclusivo de los humanos, explica parcialmente que los humanos y otras especies mucho más simples (como los nematodos) tengan un número similar de genes (entre 20 y 25 mil). [ 6 ] Uno de los ejemplos más notables de empalme alternativo se encuentra en el gen DSCAM de Drosophila , que puede dar lugar a aproximadamente 30 mil isoformas distintas generadas por empalme alternativo. [ 7 ]

No canónico

Reorganización de exones

La reorganización de exones, también llamada barajado de exones , describe un evento en el que los exones se empalman en un orden "no canónico" (atípico). Hay tres formas en que puede ocurrir la reorganización de exones:

  1. Duplicación de exones en tándem en el genoma, que suele producirse en los cánceres.
  2. El trans-splicing , proceso en el que dos transcritos de ARN se fusionan, da como resultado un transcrito lineal que contiene exones que, por ejemplo, pueden derivarse de genes codificados en dos cromosomas diferentes. El trans-splicing es muy común en C. elegans.
  3. Un sitio donador de empalme se une a un sitio aceptor de empalme más arriba en el transcrito primario, lo que produce un transcrito circular. [ 8 ]

La idea de que los transcritos circularizados son subproductos de un empalme imperfecto está respaldada por la baja abundancia y la falta de conservación de la secuencia de la mayoría de los circRNAs, [ 9 ] pero ha sido cuestionada. [ 8 ] [ 10 ] [ 3 ]

Elementos de aluminio

Las secuencias repetitivas Alu representan aproximadamente el 10% del genoma humano. [ 11 ] La presencia de elementos Alu en los intrones flanqueantes de los genes codificadores de proteínas adyacentes al primer y último exón que forman los circRNAs, influye en la formación de estos. [ 12 ] [ 13 ] [ 3 ] [ 14 ] Es importante que los elementos Alu intrónicos flanqueantes sean complementarios, ya que esto permite el apareamiento del ARN, lo que a su vez facilita la síntesis de circRNA. [ 15 ]

Impacto de la edición de ARN

Los ARN pueden sufrir modificaciones de bases mediante edición de ARN después de la transcripción. La edición de ARN ocurre principalmente en los elementos Alu de los genes codificadores de proteínas. [ 16 ]

Se ha demostrado que ADAR1 y ADAR2 regulan la biogénesis de circRNA en células cancerosas de manera bidireccional, reprimiendo o promoviendo la formación de diferentes circRNAs a través de mecanismos dependientes e independientes de la edición de ARN. [ 17 ] Se ha demostrado que la edición de adenosinas clave en RCM estabiliza o desestabiliza el apareamiento de bases y la estructura secundaria del ARN, promoviendo o reprimiendo así la formación de circRNA, respectivamente. [ 17 ] Además, la edición de ARN puede afectar la unión de factores de empalme, lo que añade una capa adicional de regulación a la producción de circRNA. [ 17 ]

Otro estudio demostró que la edición de ARN de A a I en los elementos Alu intrónicos aguas arriba y aguas abajo que flanquean el sitio de empalme inverso (BSS) puede reducir la formación de circRNAs en el corazón humano. [ 16 ] En el corazón humano con insuficiencia cardíaca, una reducción predominante en la edición de ARN de A a I conduce a una mayor formación de circRNAs, lo que presumiblemente está mediado por un mejor apareamiento complementario del ARN de los elementos Alu que flanquean el sitio de empalme inverso. [ 16 ]

Características del ARN circular

Primeros descubrimientos

Los primeros descubrimientos de ARN circulares llevaron a creer que carecían de importancia debido a su rareza. Estos primeros descubrimientos incluyeron el análisis de genes como DCC y Sry , y el reciente descubrimiento del ARN no codificante humano ANRIL , todos los cuales expresaban isoformas circulares. También se descubrieron genes productores de circRNA como el gen humano ETS-1 , los genes del citocromo P450 humano y de rata , el gen de la proteína de unión a andrógenos de rata ( Shbg ) y el gen de la distrofina humana. [ 18 ]

Identificación a nivel genómico

Isoformas desordenadas y circRNAs

En 2012, en un esfuerzo por identificar inicialmente eventos de reordenamiento de exones específicos del cáncer, se descubrieron exones reordenados en gran cantidad tanto en células normales como cancerosas. Se encontró que las isoformas de exones reordenados comprendían alrededor del 10% del total de isoformas de transcripción en leucocitos , identificándose 2748 isoformas reordenadas en células madre embrionarias HeLa y H9 . Además, aproximadamente 1 de cada 50 genes expresados ​​producía isoformas de transcripción reordenadas al menos el 10% del tiempo. Las pruebas utilizadas para reconocer la circularidad incluyeron el tratamiento de muestras con RNasa R , una enzima que degrada los ARN lineales pero no los circulares, y la prueba de la presencia de colas de poli-A , que no están presentes en las moléculas circulares. En general, se encontró que el 98% de las isoformas reordenadas representaban circRNAs, se encontró que los circRNAs se localizaban en el citoplasma y se encontró que los circRNAs eran abundantes. [ 18 ] [ 8 ]

Descubrimiento de mayor abundancia

En 2013, se descubrió una mayor abundancia de circRNAs. El ARN de fibroblastos humanos se trató con RNasa R para enriquecerlo con ARN circulares, seguido de la categorización de los transcritos circulares según su abundancia (baja, media, alta). [ 3 ] Se encontró que aproximadamente 1 de cada 8 genes expresados ​​producía niveles detectables de circRNAs, incluidos aquellos de baja abundancia, lo cual fue significativamente mayor de lo que se sospechaba anteriormente y se atribuyó a una mayor profundidad de secuenciación . [ 3 ] [ 8 ]

Especificidad tisular y actividad antagonista

Al mismo tiempo, se desarrolló un método computacional para detectar circRNAs, lo que permitió la detección de novo de circRNAs en humanos, ratones y C. elegans , y su amplia validación. Se observó que la expresión de circRNAs a menudo era específica de tejido/etapa de desarrollo. Además, se descubrió que los circRNAs tienen la capacidad de actuar como antagonistas de los miRNAs, microARN que interfieren con la traducción de los ARNm, como lo ejemplifica el circRNA CDR1as , que posee sitios de unión para miRNAs (como se muestra a continuación). [ 19 ]

Datos de secuenciación de ARN de Ribozero de ENCODE

En 2014, se identificaron y cuantificaron los circRNA humanos a partir de datos de secuenciación de ARN de ENCODE Ribozero . Se encontró que la mayoría de los circRNA eran isoformas de empalme menores y se expresaban solo en unos pocos tipos de células, con 7112 circRNA humanos que presentaban fracciones circulares (la fracción de similitud que una isoforma tiene con los transcritos del mismo locus) de al menos el 10 %. También se encontró que los circRNA no estaban más conservados que sus controles lineales y, según el perfilado de ribosomas , no se traducen. [ 9 ] Como se mencionó anteriormente, los circRNA tienen la capacidad de actuar como antagonistas de los miRNA, lo que también se conoce como el potencial de actuar como esponjas de microARN. Aparte de CDR1as, muy pocos circRNA tienen el potencial de actuar como esponjas de microARN. En general, se encontró que la mayoría de los ARN circulares eran subproductos intrascendentes de un empalme imperfecto. [ 19 ] [ 9 ]

Explorador CIRC

En el mismo año, se desarrolló CIRCexplorer, una herramienta utilizada para identificar miles de circRNAs en humanos sin datos de secuenciación de ARN de la RNasa R. Se encontró que la gran mayoría de los ARN circulares exónicos altamente expresados ​​identificados se procesaban a partir de exones ubicados en el medio de los genes RefSeq , lo que sugiere que la formación de ARN circular generalmente está acoplada al empalme de ARN. Se determinó que la mayoría de los ARN circulares contienen múltiples exones, generalmente de dos a tres. Se encontró que los exones de los circRNAs con un solo exón circularizado eran mucho más largos que los de los circRNAs con múltiples exones circularizados, lo que indica que el procesamiento puede preferir una longitud determinada para maximizar la circularización de los exones. Los intrones de los exones circularizados generalmente contienen altas densidades de Alu que pueden formar pares de Alu repetidos invertidos (IRAlus). Los IRAlus, ya sean convergentes o divergentes, se yuxtaponen a través de los intrones flanqueantes de los circRNAs de manera paralela con distancias similares a los exones adyacentes. También se descubrió que IRAlus y otras secuencias no repetitivas, pero complementarias, promueven la formación de ARN circular. Por otro lado, se determinó que la eficiencia de la circularización de exones se ve afectada por la competencia del apareamiento de ARN, de modo que el apareamiento alternativo de ARN, y su competencia, conduce a una circularización alternativa. Finalmente, se encontró que tanto la circularización de exones como su regulación son dinámicas desde el punto de vista evolutivo. [ 15 ]

Análisis genómico en casos de enfermedad de Alzheimer

El laboratorio de Cruchaga realizó los primeros análisis a gran escala de circRNA en la enfermedad de Alzheimer (EA) y demostró el papel de los circRNA en la salud y la enfermedad. Se encontraron un total de 148 circRNA significativamente asociados en múltiples conjuntos de datos con el estado de la enfermedad de Alzheimer y la calificación de demencia clínica (CDR) al momento del fallecimiento, después de la corrección de la tasa de falsos descubrimientos (FDR). La expresión de los circRNA fue independiente de la forma lineal y también se corrigió según la proporción celular. También se encontró que los circRNA se coexpresaban con genes causales conocidos de Alzheimer, como APP y PSEN1 , lo que indica que algunos circRNA también forman parte de la vía causal. En conjunto, se encontró que la expresión cerebral de circRNA explicaba más sobre las manifestaciones clínicas del Alzheimer que el número de alelos APOε4, lo que sugiere que los circRNA podrían usarse como un biomarcador potencial para el Alzheimer. [ 20 ]

Clases

Virus de la hepatitis delta que contiene un genoma de ARN monocatenario circular.

Los ARN circulares se pueden separar en cinco clases: [ 21 ] [ 22 ]

Longitud

Un estudio reciente de los circRNA humanos reveló que estas moléculas suelen estar compuestas por 1 a 5 exones. [ 19 ] Cada uno de estos exones puede ser hasta tres veces más largo que el exón expresado promedio, [ 3 ] lo que sugiere que la longitud del exón puede influir en la decisión de qué exones circularizar. El 85 % de los exones circularizados se superponen con exones que codifican proteínas , [ 19 ] aunque los propios ARN circulares no parecen traducirse. Durante la formación del circRNA, el exón 2 suele ser el exón "aceptor" corriente arriba. [ 8 ]

Los intrones que rodean los exones seleccionados para circularizarse son, en promedio, hasta tres veces más largos que los que no flanquean los exones precirculares, [ 8 ] [ 3 ] aunque aún no está claro por qué ocurre esto. En comparación con las regiones que no dan lugar a círculos, estos intrones tienen muchas más probabilidades de contener repeticiones Alu invertidas complementarias , siendo Alu el transposón más común en el genoma. [ 3 ] Se ha propuesto que, mediante el apareamiento de bases de las repeticiones Alu entre sí, esto puede permitir que los sitios de empalme se encuentren, facilitando así la circularización. [ 10 ] [ 3 ]

Los intrones dentro de los circRNAs se retienen con una frecuencia relativamente alta (~25%), [ 9 ] agregando así una secuencia adicional a los circRNAs maduros.

Ubicación en la celda

En la célula, los circRNAs se encuentran predominantemente en el citoplasma , donde el número de transcritos de ARN circular derivados de un gen puede ser hasta diez veces mayor que el número de ARN lineales asociados generados a partir de ese locus . No está claro cómo los ARN circulares salen del núcleo a través de un poro nuclear relativamente pequeño . Debido a que la envoltura nuclear se rompe durante la mitosis , una hipótesis es que las moléculas salen del núcleo durante esta fase del ciclo celular . [ 3 ] Sin embargo, ciertos circRNAs, como CiRS-7/CDR1as, se expresan en tejidos neuronales, [ 19 ] [ 26 ] donde la división mitótica no es predominante.

Diagrama del núcleo de una célula humana

Estabilidad

Los circRNA carecen de una cola poliadenilada y, por lo tanto, se predice que son menos propensos a la degradación por exonucleasas. En 2015, Enuka et al. midieron las vidas medias de 60 circRNA y sus contrapartes lineales expresadas a partir del mismo gen huésped y revelaron que la vida media media de los circRNA de las células mamarias (18,8 a 23,7 horas) es al menos 2,5 veces mayor que la vida media media de sus contrapartes lineales (4,0 a 7,4 horas). [ 27 ] Generalmente, la vida media de las moléculas de ARN define su tiempo de respuesta. [ 28 ] En consecuencia, se informó que los circRNA mamarios responden lentamente a la estimulación por factores de crecimiento. [ 27 ]

Funciones plausibles

Conservación evolutiva de los mecanismos y señales de circularización

Se han identificado circRNAs en diversas especies de todos los dominios de la vida . En 2011, Danan et al. secuenciaron ARN de arqueas . Tras digerir el ARN total con RNasa R, pudieron identificar especies circulares, lo que indica que los circRNAs no son exclusivos de los eucariotas. [ 29 ] Sin embargo, es probable que estas especies circulares de arqueas no se produzcan mediante empalme, lo que sugiere que probablemente existan otros mecanismos para generar ARN circular.

Se descubrió que los circRNAs se conservan en gran medida entre humanos y ovejas. Al analizar datos de secuenciación de ARN total de la corteza del lóbulo parietal y células mononucleares de sangre periférica de ovejas, se demostró que el 63 % de los circRNAs detectados son homólogos a circRNAs humanos conocidos. [ 30 ]

Tres dominios de la vida

En una conexión evolutiva más estrecha, una comparación del ARN de testículos de ratón con el ARN de una célula humana reveló 69 circRNAs ortólogos . Por ejemplo, tanto los humanos como los ratones codifican los genes HIPK2 y HIPK3 , dos quinasas parálogas que producen una gran cantidad de circRNA a partir de un exón específico en ambas especies. [ 3 ] La conservación evolutiva refuerza la probabilidad de que la circularización del ARN desempeñe un papel relevante y significativo.

CDR1as/CiRS-7 como esponja miR-7

Los microARN (miARN) son ARN pequeños (~21 nt) no codificantes que reprimen la traducción de los ARN mensajeros involucrados en un conjunto amplio y diverso de procesos biológicos. [ 31 ] Se aparean directamente con los ARN mensajeros (ARNm) diana y pueden desencadenar la escisión del ARNm dependiendo del grado de complementariedad.

Los microARN se agrupan en "familias semilla". Los miembros de la familia comparten los nucleótidos 2-7, conocidos como la región semilla. [ 32 ] Las proteínas Argonaute son las "proteínas efectoras" que ayudan a los miRNA a realizar su función, mientras que las esponjas de microARN son ARN que "captan" miRNA de una familia particular, sirviendo así como inhibidores competitivos que suprimen la capacidad del miRNA para unirse a sus ARNm diana, gracias a la presencia de múltiples sitios de unión que reconocen una región semilla específica. [ 32 ] Ciertos ARN circulares tienen muchos sitios de unión de miRNA, lo que dio una pista de que pueden funcionar como esponjas. Dos artículos recientes confirmaron esta hipótesis al investigar en detalle una esponja circular llamada CDR1as/CiRS-7, mientras que otros grupos no encontraron evidencia directa de que los ARN circulares actúen como esponjas de miRNA al analizar la interacción potencial de los ARN circulares con la proteína Argonaute (AGO) utilizando datos de secuenciación de alto rendimiento de ARN aislado por reticulación e inmunoprecipitación (HITS-CLIP). [ 33 ]

CDR1as/CiRS-7 está codificado en el genoma en sentido antisentido al locus CDR1 humano (gen) (de ahí el nombre CDR1as) [ 19 ] y se dirige a miR-7 (de ahí el nombre CiRS-7: Esponja de ARN circular para miR-7 ) [ 26 ] . Tiene más de 60 sitios de unión a miR-7, muchos más que cualquier esponja de miRNA lineal conocida [ 19 ] [ 26 ] .

AGO2 es la proteína Argonaute asociada a miR-7 (véase más arriba). Aunque CDR1as/CiRS-7 puede ser escindido por miR-671 y su proteína Argonaute asociada, [ 26 ] no puede ser escindido por miR-7 y AGO2. La actividad de escisión de microARN depende de la complementariedad más allá de la posición del nucleótido 12; ninguno de los sitios de unión de CiRS-7 cumple este requisito.

Un experimento con pez cebra , que no posee el locus CDR1 en su genoma, proporciona evidencia de la actividad de esponja de CiRS-7. Durante el desarrollo, miR-7 se expresa fuertemente en el cerebro del pez cebra. Para silenciar la expresión de miR-7 en el pez cebra, Memczak y sus colegas utilizaron una herramienta llamada morfolino , que puede formar pares de bases y secuestrar moléculas diana. [ 34 ] El tratamiento con morfolino tuvo el mismo efecto severo en el desarrollo del mesencéfalo que la expresión ectópica de CiRS-7 en cerebros de pez cebra mediante plásmidos inyectados . Esto indica una interacción significativa entre CiRS-7 y miR-7 in vivo. [ 19 ]

Otro notable gen que actúa como esponja de miRNA circular es SRY . SRY, que se expresa en gran medida en los testículos de ratones, funciona como una esponja de miR-138 . [ 26 ] [ 35 ] En el genoma, SRY está flanqueado por repeticiones invertidas largas (IR) de más de 15,5 kilobases (kb) de longitud. Cuando se elimina una o ambas IR, no se produce la circularización. Este hallazgo introdujo la idea de que las repeticiones invertidas permiten la circularización. [ 36 ]

Debido a que las esponjas de ARN circular se caracterizan por altos niveles de expresión, estabilidad y una gran cantidad de sitios de unión de miRNA, es probable que sean esponjas más efectivas que las lineales. [ 10 ]

Otras funciones posibles

Aunque la atención reciente se ha centrado en las funciones de "esponja" del circRNA, los científicos también están considerando otras posibilidades funcionales. Por ejemplo, algunas áreas del hipocampo del ratón adulto muestran expresión de CiRS-7 pero no de miR-7, lo que sugiere que CiRS-7 podría tener funciones independientes de la interacción con el miRNA. [ 19 ]

Entre los posibles puestos se incluyen los siguientes:

  • Se unen a proteínas de unión a ARN (RBP) y ARN, además de los microARN, para formar complejos de ARN-proteína. [ 10 ] Estos complejos podrían regular las interacciones de RBP y ARN con, por ejemplo, el transcrito lineal canónico del gen o la infección viral. [ 8 ] [ 37 ]
  • Producción de proteínas
    • Chen y Sarnow (1995) demostraron que un circRNA sintético que contenía un IRES (sitio de entrada interna del ribosoma) producía una proteína in vitro , mientras que aquel sin IRES no lo hacía. Aunque el circRNA analizado era una construcción puramente artificial, Chen y Sarnow indicaron en su artículo que les interesaría comprobar si los círculos contienen elementos IRES de forma natural. [ 38 ]
    • Jeck et al. 2013: Probaron circRNAs naturales que contenían un "codón de inicio" de traducción. Sin embargo, ninguna de estas moléculas se unió a los ribosomas, lo que sugiere que muchos circRNAs podrían no traducirse in vivo . [ 3 ]
  • Transporte de miRNAs dentro de la célula. El hecho de que CiRS-7 pueda ser escindido por miR-671 podría indicar la existencia de un sistema para liberar una "carga" de miRNAs en el momento adecuado. [ 39 ]
  • Regulación del ARNm en la célula mediante apareamiento de bases limitado. ¡Formalmente es posible que miR-7 modere la actividad reguladora de CiRS-7 en lugar de al revés! [ 19 ] [ 39 ]

ARN largos no codificantes intrónicos circulares (ciRNA)

Por lo general, los lazos intrónicos (véase más arriba) se desramifican y se degradan rápidamente. Sin embargo, un fallo en la desramificación puede dar lugar a la formación de ARN largos no codificantes intrónicos circulares, también conocidos como ciRNAs. [ 40 ] La formación de ciRNA, en lugar de ser un proceso aleatorio, parece depender de la presencia de elementos específicos cerca del sitio de empalme 5' y del punto de ramificación (véase más arriba).

Los ciRNA se distinguen de los circRNA por encontrarse principalmente en el núcleo en lugar del citoplasma . Además, estas moléculas contienen pocos (o ningún) sitio de unión a miRNA. En lugar de actuar como esponjas, los ciRNA parecen funcionar regulando la expresión de sus genes parentales. Por ejemplo, un ciRNA relativamente abundante llamado ci-ankrd52 regula positivamente la transcripción de la Pol II . Muchos ciRNA permanecen en sus "sitios de síntesis" en el núcleo. Sin embargo, los ciRNA pueden tener funciones distintas a la simple regulación de sus genes parentales, ya que se localizan en sitios adicionales del núcleo además de sus "sitios de síntesis". [ 40 ]

Enfermedad

Como ocurre con la mayoría de los temas en biología molecular , es importante considerar cómo el ARN circular puede utilizarse como herramienta para ayudar a la humanidad. Dada su abundancia, conservación evolutiva y potencial función reguladora, vale la pena investigar cómo el ARN circular puede utilizarse para estudiar la patogénesis y diseñar intervenciones terapéuticas. Por ejemplo:

  • El ANRIL circular (cANRIL) es la forma circular del ANRIL, un ARN largo no codificante (ARNnc). La expresión de cANRIL se correlaciona con el riesgo de aterosclerosis , una enfermedad en la que las arterias se endurecen. Se ha propuesto que cANRIL puede modificar la expresión de INK4 /ARF, lo que, a su vez, aumenta el riesgo de aterosclerosis. [ 41 ] Un estudio más profundo de la expresión de cANRIL podría utilizarse para prevenir o tratar la aterosclerosis.
  • miR-7 desempeña un papel regulador importante en varios tipos de cáncer y en la enfermedad de Parkinson , una enfermedad cerebral de origen desconocido. [ 26 ] Quizás la actividad de esponja de CiRS-7 podría ayudar a contrarrestar la actividad de miR-7. Si la actividad de esponja circular puede realmente ayudar a contrarrestar la actividad dañina de miRNA, los científicos deberán determinar la mejor manera de introducir la expresión de la esponja, tal vez mediante un transgén , que es un gen sintético que se transfiere entre organismos. También es importante considerar cómo los transgenes pueden expresarse solo en tejidos específicos o expresarse solo cuando se inducen. [ 32 ]
  • Se descubrió que los ARN circulares están regulados por la hipoxia, especialmente el circRNA cZNF292, que mostró actividades proangiogénicas en las células endoteliales. [ 33 ]
  • Se descubrió que el ARN circular desempeña un papel en la evasión de las defensas inmunitarias del organismo por parte del VIH-1. La proteína Vpr del VIH induce la producción de una molécula de ARN circular denominada ciTRAN. Posteriormente, se observó que ciTRAN se une a una proteína específica llamada SRSF1, interrumpiendo así la capacidad de SRSF1 para inhibir la transcripción del VIH-1. [ 42 ]

Patogenesia

enfermedad de Alzheimer

Dube et al . [ 20 ] demostraron por primera vez que los circRNAs cerebrales forman parte de los eventos patogénicos que conducen a la enfermedad de Alzheimer (EA). Plantearon la hipótesis de que ciertos circRNAs se expresarían de forma diferencial en casos de EA en comparación con los controles y que esos efectos podrían detectarse precozmente. Validaron un nuevo método de análisis de circRNAs. Llevaron a cabo un diseño de estudio en tres etapas:

  • Datos de secuenciación de ARN cerebral de Knight ADRC como descubrimiento
  • Datos del Monte Sinaí como replicación
  • Metaanálisis para identificar los circRNA más significativos expresados ​​diferencialmente en la enfermedad de Alzheimer.

Utilizando su metodología, encontraron 3547 circRNA que superaron el control de calidad riguroso en la cohorte Knight ADRC que incluye RNA-seq de 13 controles y 83 casos de Alzheimer. 3924 circRNA superaron el control de calidad riguroso en el conjunto de datos MSBB. Un metaanálisis de los resultados de descubrimiento y replicación reveló 148 circRNA que se correlacionaron significativamente con CDR después de la corrección FDR. Además, 33 circRNA superaron la corrección de pruebas múltiples de Bonferroni basada en genes de 5×10⁻⁶, incluyendo circHOMER1 (P =2,21×10⁻¹⁸ ) y circCDR1-AS (P = 2,83 × 10⁻⁸ ) . Análisis adicionales informaron que la expresión de circRNA fue independiente de la forma lineal, así como de la proporción celular que puede confundir los análisis de RNA-seq cerebral.

Realizaron análisis de coexpresión de circRNA junto con las formas lineales e informaron que los circRNA (incluidos aquellos expresados ​​diferencialmente en la enfermedad de Alzheimer en comparación con los controles) se coexpresaban con genes causales conocidos de Alzheimer, como APP y PSEN1, lo que indica que algunos circRNA forman parte de la vía causal.

Informaron que la expresión de circRNA en el cerebro explicaba mejor las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Alzheimer que el número de alelos APOε4, lo que sugiere que podría utilizarse como biomarcador. Esta fue la primera vez que se cuantificó y validó circRNA (mediante PCR en tiempo real ) en muestras de cerebro humano a escala genómica y en cohortes amplias y bien caracterizadas. Esto implica que estas formas de ARN probablemente estén implicadas en rasgos complejos, incluida la enfermedad de Alzheimer, y ayudarán a comprender los eventos biológicos que conducen a la enfermedad.

Un estudio de 2026 informó que 34 circRNAs eran comparables a la proteína Tau-217 fosforilada plasmática (pTau217) para clasificar la enfermedad de Alzheimer (EA) según el estado confirmado de amiloide-β y Tau. La clasificación mediante circRNAs en sangre (AUC = 0,945) tuvo una mayor capacidad predictiva que la pTau217 plasmática (AUC = 0,877), y mejoró aún más en combinación (AUC de circRNA+pTau217 = 0,977). [ 43 ]

Cardiopatía

Estudios recientes han demostrado que el circRNA está asociado con la insuficiencia cardíaca y la enfermedad cardíaca. circFOXO3, los genes Titin, circSLC8A1-1 y circAmotl1 juegan un papel importante en la función cardíaca a través de la regulación positiva o la inhibición relevante para la enfermedad cardíaca. La sobreexpresión de circFOXO3 y su regulación negativa se unen a los factores de transcripción E2F1, HIF1α y la proteína ID1, FAK, causando cardiomiopatía inducida por DOX. El circRNA derivado del gen Titin induce cardiotoxicidad en los cardiomiocitos . La sobreexpresión de circSLC8A1-1 causa la esponja del regulador de la hipertrofia cardíaca miR-133 y conduce a la insuficiencia cardíaca. Aparte de la enfermedad cardíaca mediada por circRNA, algunos circRNAs han jugado un papel en la reparación del daño cardíaco. Por ejemplo, la sobreexpresión de circAmotl1 aumenta la longevidad de los cardiomiocitos a través de la unión y translocación de AKT que regula la reparación cardíaca. El ARN circular CDR1 tiene un papel importante durante la infección en el miocardio . La disfunción cardíaca se produce tras una infección miocárdica debido a la regulación negativa de CircNfix. Dado que varios tipos de ARN circular están relacionados con enfermedades cardíacas, pueden utilizarse como biomarcadores potenciales y dianas terapéuticas. Por ejemplo, se ha observado fibrilación auricular postoperatoria en algunos pacientes tras cirugía cardíaca, donde circRNA_025016 se utiliza como biomarcador. Si bien diversos estudios han demostrado la relevancia de la sobreexpresión y la regulación negativa del ARN circular en las enfermedades cardíacas, aún no está del todo claro. Por lo tanto, se necesita más investigación para rastrear la progresión de la enfermedad en diferentes etapas de la disfunción cardíaca utilizando el ARN circular como biomarcador, el cual puede emplearse para la administración de genes en células. [ 44 ]

Enfermedad renal

Diversos estudios han demostrado que el ARN circular actúa como agente pronóstico y biomarcador en enfermedades renales, incluyendo el carcinoma de células renales , la lesión renal aguda, la nefropatía diabética y la nefritis lúpica . La cronicidad renal se asocia con miR-150, que está regulado negativamente por circHLA-C, en pacientes con nefritis lúpica. También hay evidencia de que el ARN circular está involucrado en la lesión renal aguda. En estas circunstancias, el ARN circular demuestra ser un biomarcador novedoso y también se utiliza para la terapia dirigida de la enfermedad renal porque su pseudogén puede alterar la composición del ADN. [ 45 ]

Enfermedad hepática

La evidencia encontró que el ARN circular juega un papel en la enfermedad hepática crónica y la regulación de la homeostasis que conduce a la fibrosis hepática y la enfermedad autoinmune por un mecanismo epigenético . [ 46 ]

Cáncer

El ARN circular tiene funciones tanto positivas como negativas en el cáncer. Por ejemplo, se descubrió que ciRS-7 es un oncogén en el tejido de cáncer colorrectal que regula la enfermedad. La sobreexpresión de este ciRS-7 conduce a una expresión génica desregulada que da lugar a características fenotípicas malignas. Por otro lado, algunos ARN circulares muestran efectos positivos, como circ-ITCH, que regula el cáncer de pulmón asociado con las esponjas oncogénicas miR7 y miR214, y cuya sobreexpresión inhibe la proliferación celular en el cáncer de pulmón. Diversos estudios de investigación han descubierto que F-circM-9, F-circPR y F-circEA, FcircEA-2 están implicados en el desarrollo de la leucemia y el cáncer. En las células de osteosarcoma, circ-0016347 induce tumores y la regulación negativa del objetivo caspasa-1 . Otro ARN circular, hsa_circRNA_002178, conduce al cáncer de mama cuando se sobreexpresa y regula negativamente la función de la proteína COL1A1. En contraste, el silenciamiento de hsa_circRNA_002178 redujo la producción de IL-6 y TNF-α, lo que inhibió el crecimiento tumoral y la inflamación. Algunos virus como el virus de Epstein-Barr y el virus del papiloma humano pueden codificar ARN circulares como circEBNA_W1_C1 (EBV) y circE7 (HPV) que desempeñan un papel en la oncogénesis en individuos infectados. Como los circRNAs están involucrados en el desarrollo o el proceso de regulación del cáncer, tienen el potencial de usarse como biomarcador en el proceso de vigilancia e identificación del cáncer. [ 47 ] El ARN circular tiene la ventaja de la estabilidad, la especificidad tisular y se puede encontrar en la sangre, la saliva, la orina, el líquido cefalorraquídeo y las secreciones de fluidos corporales humanos que tienen abundancia en los exosomas, lo que los hace buenos para usar como agente biomarcador de cáncer. [ 46 ] [ 47 ]

Enfermedad autoinmune

El ARN circular tiene una función en la progresión de enfermedades autoinmunes, actuando como una esponja de miRNA que regula la metilación del ADN, la activación inmune adaptativa y la secreción de moléculas coestimuladoras. [ 46 ]

Respuesta inmune

El ARN circular desempeña un papel importante en la regulación inmunitaria y la inducción de respuestas de células T. El circRNA100783 está implicado en la inmunidad y la senescencia de las células T CD8+. El circRNA-003780 y el circRNA-010056 también desempeñan funciones importantes en la diferenciación y polarización de macrófagos. [ 47 ]

El ARN circular actúa como un agente inmunitario muy activo cuando se combina con antígenos proteicos solubles e induce inmunidad adaptativa que no requiere una vía de administración específica. El ARN circular plasmático y el circRNA combinado tienen mayor eficacia en el diagnóstico que el tratamiento específico de tejido y el ARN circular simple. El tratamiento con ARN circular activa la diferenciación y maduración de las células dendríticas, que luego secretan una gran cantidad de citocinas y quimiocinas diferentes mediante la expresión de los genes de IL-1β, IL-6 y TNFα. Después de la inmunización con ARN circular que codifica la secuencia del antígeno, se potencian las respuestas de las células T mediadoras CD8+ al antígeno diana. El ARN circular tiene las muy ventajosas propiedades de estabilidad y larga vida útil, por lo que es útil para su uso como biomarcadores y plásmidos para expresar genes de interés. [ 48 ]

Regulación de la miogénesis

El ARN circular juega un papel importante en los mecanismos de miogénesis , como circRBFOX2, circLMO7 actúa como regulador negativo y CircSVIL actúa como regulador positivo. [ 49 ] circRBFOX2 regula la expresión de miR-206 e induce la proliferación de mioblastos en un efecto negativo sobre el proceso de miogénesis. circLMO7 está involucrado en la sobreexpresión de HDAC4 y regula negativamente la expresión de MEF2A al regular positivamente miR-378a-3p, lo que conduce a la diferenciación de mioblastos. [ 49 ] CircSVIL, un regulador positivo, induce la actividad de miR-203, que es el inhibidor de la producción y diferenciación de mioblastos. circFUT10 está involucrado en la inhibición de la proliferación de mioblastos, pero mejora la diferenciación a través del aumento de la expresión de SRF. [ 49 ] circSNX29 actúa como esponja de miR-744 y circFGFR2 actúa como esponja de miR-133a-5p y miR-29b-1-5p, que promueven la diferenciación de mioblastos. circSNX29 activa las vías Wnt al potenciar la expresión de Wnt5a y CaMKIId, que participan en la regulación de la miogénesis. [ 49 ]

viroides

Los viroides son principalmente patógenos de plantas, que consisten en segmentos cortos (unos pocos cientos de nucleobases) de ARN monocatenario, circular, altamente complementario y no codificante, sin cubierta proteica. En comparación con otros patógenos infecciosos de plantas, los viroides son extremadamente pequeños, con un tamaño que oscila entre 246 y 467 nucleobases; por lo tanto, constan de menos de 10 000 átomos. En comparación, el genoma de los virus más pequeños conocidos capaces de causar una infección por sí mismos tiene una longitud de alrededor de 2000 nucleobases. [ 50 ]

Origen

Se ha propuesto que los genomas de ARN circular comunes podrían haberse originado al comienzo de la vida . [ 51 ] En las primeras etapas de la aparición de la vida, una estructura lineal no restringida de ARN podría haber permitido que el plegamiento molecular formara dominios funcionales que expresaban funciones catalíticas . [ 51 ] Sin embargo, la autorreplicación probablemente se habría visto favorecida por una estructura circular en la que el plegamiento molecular estuviera más restringido, ya que la circularización probablemente interferiría con el plegamiento funcional. Por lo tanto, las dos formas de estructura de ARN, lineal con plegamiento no restringido que permite la formación de dominios funcionales, y circular con menos plegamiento pero que facilita una replicación más fluida, podrían haber alternado en las primeras etapas de la vida del ARN. [ 51 ]

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