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HIF1A

El factor inducible por hipoxia 1-alfa , también conocido como HIF-1-alfa , es una subunidad de un factor de transcripción heterodimérico factor inducible por hipoxia 1 ( HIF-1 ...

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El factor inducible por hipoxia 1-alfa , también conocido como HIF-1-alfa , es una subunidad de un factor de transcripción heterodimérico factor inducible por hipoxia 1 ( HIF-1 ) que está codificado por el gen HIF1A . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2019 fue otorgado por el descubrimiento de HIF.

HIF1A es una proteína básica hélice-bucle-hélice que contiene un dominio PAS y se considera el principal regulador transcripcional de la respuesta celular y del desarrollo a la hipoxia . [ 8 ] [ 9 ] La desregulación y la sobreexpresión de HIF1A por hipoxia o alteraciones genéticas se han implicado fuertemente en la biología del cáncer, así como en varias otras fisiopatologías, específicamente en áreas de vascularización y angiogénesis , metabolismo energético , supervivencia celular e invasión tumoral . [ 7 ] [ 10 ] La presencia de HIF1A en un ambiente hipóxico es necesaria para impulsar el desarrollo placentario normal en la gestación temprana. [ 11 ] Se han identificado otros dos transcritos alternativos que codifican diferentes isoformas . [ 7 ]

Estructura

HIF1 es una estructura básica hélice-bucle-hélice heterodimérica [ 12 ] que está compuesta por HIF1A, la subunidad alfa (esta proteína), y el translocador nuclear del receptor de hidrocarburos arílicos ( Arnt ), la subunidad beta. HIF1A contiene un dominio básico hélice-bucle-hélice cerca del extremo C-terminal , seguido de dos dominios PAS (PER-ARNT-SIM) distintos y un dominio PAC (PAS-asociado al extremo C-terminal). [ 8 ] [ 6 ] El polipéptido HIF1A también contiene un motivo de señal de localización nuclear , dos dominios transactivadores CTAD y NTAD, y un dominio inhibidor intermedio (ID) que puede reprimir las actividades transcripcionales de CTAD y NTAD. [ 13 ] Hay un total de tres isoformas de HIF1A formadas por empalme alternativo , sin embargo, la isoforma 1 ha sido elegida como la estructura canónica, y es la isoforma más extensamente estudiada en estructura y función. [ 14 ] [ 15 ]

Gen y expresión

El gen humano HIF1A codifica la subunidad alfa, HIF1A del factor de transcripción factor inducible por hipoxia (HIF1). [ 16 ] Su nivel de expresión proteica puede medirse mediante anticuerpos contra HIF-1-alfa a través de varios métodos de detección biológica, incluyendo western blot o inmunotinción . [ 17 ] El nivel de expresión de HIF1A depende de la activación de su promotor rico en GC . [ 18 ] En la mayoría de las células, el gen HIF1A se expresa constitutivamente en niveles bajos en condiciones normóxicas ; sin embargo, en condiciones de hipoxia , la transcripción de HIF1A suele estar significativamente regulada al alza. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] Típicamente, la vía independiente del oxígeno regula la expresión proteica, y la vía dependiente del oxígeno regula la degradación. [ 10 ] De forma independiente de la hipoxia, la expresión de HIF1A puede estar regulada al alza a través de un mecanismo sensible al redox . [ 24 ]

Función

Premio Nobel de Fisiología/Medicina 2019: Detección y adaptación del oxígeno celular por Hif-alfa

El factor de transcripción HIF-1 juega un papel importante en la respuesta celular a los niveles sistémicos de oxígeno en mamíferos. [ 25 ] [ 26 ] La actividad de HIF1A está regulada por una serie de modificaciones postraduccionales : hidroxilación , acetilación y fosforilación . [ 27 ] Se sabe que HIF-1 induce la transcripción de más de 60 genes, incluidos VEGF y eritropoyetina que están involucrados en procesos biológicos como la angiogénesis y la eritropoyesis , que ayudan a promover y aumentar el suministro de oxígeno a regiones hipóxicas. [ 10 ] [ 28 ] [ 27 ] HIF-1 también induce la transcripción de genes involucrados en la proliferación y supervivencia celular , así como en el metabolismo de la glucosa y el hierro . [ 27 ] De acuerdo con su papel biológico dinámico, HIF-1 responde a los niveles sistémicos de oxígeno al experimentar cambios conformacionales y se asocia con regiones HRE de promotores de genes que responden a la hipoxia para inducir la transcripción. [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]

La estabilidad, la localización subcelular y la actividad transcripcional de HIF1A se ven especialmente afectadas por el nivel de oxígeno. La subunidad alfa forma un heterodímero con la subunidad beta. En condiciones normóxicas , la vía de la ubiquitina proteasa mediada por VHL degrada rápidamente HIF1A; sin embargo, en condiciones de hipoxia, se previene la degradación de la proteína HIF1A y los niveles de HIF1A se acumulan para asociarse con HIF1B para ejercer funciones transcripcionales en genes diana [ 34 ] [ 35 ] Las enzimas prolil hidroxilasa (PHD) y HIF prolil hidroxilasa (HPH) están involucradas en la modificación postraduccional específica de los residuos de prolina de HIF1A (P402 y P564 dentro del dominio ODD), lo que permite la asociación de VHL con HIF1A. [ 33 ] La actividad enzimática de la dioxigenasa sensora de oxígeno PHD depende del nivel de oxígeno ya que requiere oxígeno como uno de sus principales sustratos para transferirse al residuo de prolina de HIF1A. [ 30 ] [ 36 ] El residuo de prolina hidroxilada de HIF1A es reconocido y enterrado en el núcleo hidrofóbico de la proteína supresora de tumores de von Hippel-Lindau (VHL), que a su vez es parte de una enzima ubiquitina ligasa . [ 37 ] [ 38 ] Una vez que el HIF1A hidroxilado está enterrado en la proteína VHL, VHL lo transportará a un proteasoma para digerir y destruir HIF1A. Esto impide que HIF1A entre en el núcleo celular para llevar a cabo la transcripción de muchas vías reguladoras diferentes. Muchas de estas vías son necesarias para el desarrollo placentario adecuado en la gestación temprana. En condiciones normóxicas, el HIF1A se hidroxilará y destruirá, lo que conduce a necrosis, desorganización y sobrecrecimiento del tejido placentario. [ 39 ] [ 40 ] La hidroxilación del residuo de prolina de HIF1A también regula su capacidad de asociarse con coactivadores en condiciones de hipoxia. [ 41 ] [ 42 ] La función del gen HIF1A se puede examinar eficazmente mediante la inhibición por siRNA basada en una validación independiente. [ 43 ]

Reparación, regeneración y rejuvenecimiento

En circunstancias normales, después de una lesión, HIF1A es degradado por prolil hidroxilasas (PHD). En junio de 2015, los científicos descubrieron que la regulación positiva continua de HIF1A a través de inhibidores de PHD regenera el tejido perdido o dañado en mamíferos que tienen una respuesta de reparación; y la regulación negativa continua de HIF1A resulta en la curación con una respuesta cicatricial en mamíferos con una respuesta regenerativa previa a la pérdida de tejido. El acto de regular HIF1A puede desactivar o activar los procesos clave de la regeneración de mamíferos. [ 44 ] [ 45 ] Uno de estos procesos regenerativos en el que participa HIF1A es la regeneración del nervio periférico . Después de una lesión axonal, HIF1A activa VEGFA para promover la regeneración y la recuperación funcional. [ 46 ] [ 47 ] HIF1A también controla la cicatrización de la piel. [ 48 ] Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford demostraron que la activación de HIF1A fue capaz de prevenir y tratar heridas crónicas en ratones diabéticos y ancianos. Las heridas en los ratones no solo sanaron más rápido, sino que la calidad de la piel nueva fue incluso mejor que la original. [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] Además, se describió el efecto regenerativo de la modulación de HIF-1A en células de piel envejecidas [ 53 ] [ 54 ] y se demostró un efecto rejuvenecedor en la piel facial envejecida en pacientes. [ 55 ] La modulación de HIF también se ha relacionado con un efecto beneficioso sobre la caída del cabello. [ 56 ]

Regulación

La abundancia de HIF1A (y su actividad subsiguiente) se regula transcripcionalmente de manera dependiente de NF-κB . [ 57 ] [ 58 ] Además, la actividad coordinada de las prolil hidroxilasas (PHD) mantiene el equilibrio adecuado de la proteína HIF1A en la fase postraduccional. [ 59 ]

Los PHD dependen del hierro, entre otras moléculas, para hidroxilar el HIF1A; por lo tanto, los quelantes de hierro como la desferrioxamina (DFO) han demostrado ser eficaces en la estabilización del HIF1A. [ 60 ] La HBO ( oxigenoterapia hiperbárica ) y los imitadores del HIF1A, como el cloruro de cobalto, también se han utilizado con éxito. [ 60 ]

Factores que aumentan HIF1A [ 61 ]

  • Modulador de la degradación:
  • Moduladores de la traducción:
    • Proteínas de unión a ARN, PTB y HuR
    • Vías de señalización PtdIns3K y MAPK
    • Traducción mediada por IRES
    • señalización de calcio
    • microARN

Factores que disminuyen HIF1A [ 61 ]

  • Modulador de la degradación:
  • Moduladores de la traducción:
    • Señalización de calcio
    • microARN

Papel en el cáncer

HIF1A se sobreexpresa en muchos cánceres humanos. [ 62 ] [ 63 ] La sobreexpresión de HIF1A está fuertemente implicada en la promoción del crecimiento tumoral y la metástasis a través de su papel en la iniciación de la angiogénesis y la regulación del metabolismo celular para superar la hipoxia. [ 64 ] La hipoxia promueve la apoptosis tanto en células normales como tumorales. [ 65 ] Sin embargo, las condiciones hipóxicas en el microambiente tumoral en particular, junto con la acumulación de alteraciones genéticas, a menudo contribuyen a la sobreexpresión de HIF1A . [ 10 ]

Se ha observado una expresión significativa de HIF1A en la mayoría de los tumores sólidos estudiados, que incluyen cánceres de estómago , colon , mama , páncreas , riñones , próstata , ovario , cerebro y vejiga . [ 66 ] [ 63 ] [ 62 ] Clínicamente, los niveles elevados de HIF1A en varios tipos de cáncer, incluidos el cáncer de cuello uterino , el carcinoma de pulmón de células no pequeñas , el cáncer de mama (LV-positivo y negativo), el oligodendroglioma , el cáncer orofaríngeo , el cáncer de ovario , el cáncer de endometrio , el cáncer de esófago , el cáncer de cabeza y cuello y el cáncer de estómago , se han asociado con una progresión tumoral agresiva y, por lo tanto, se ha implicado como un marcador predictivo y pronóstico de resistencia al tratamiento con radiación , quimioterapia y mayor mortalidad. [ 10 ] [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] [ 70 ] [ 66 ] [ 71 ] La expresión de HIF1A también puede regular la progresión del tumor de mama . Se pueden detectar niveles elevados de HIF1A en el desarrollo temprano del cáncer, y se han encontrado en el carcinoma ductal in situ temprano , una etapa preinvasiva en el desarrollo del cáncer de mama, y ​​también se asocia con una mayor densidad de microvasculatura en las lesiones tumorales . [ 72 ] Además, a pesar de que histológicamente se determinó un tumor de mama de bajo grado y ganglios linfáticos negativos en un subconjunto de pacientes examinados, la detección de una expresión significativa de HIF1A pudo predecir de forma independiente una mala respuesta a la terapia. [ 64 ] Se han informado hallazgos similares en estudios de cáncer cerebral y cáncer de ovario también, y sugieren un papel regulador de HIF1A en el inicio de la angiogénesis a través de interacciones con factores proangiogénicos como VEGF . [ 70 ] [ 73 ] Los estudios sobre el glioblastoma multiforme muestran una sorprendente similitud entre el patrón de expresión de HIF1A y el de VEGF.nivel de transcripción genética . [ 74 ] [ 75 ] Además, los tumores de glioblastoma multiforme de alto grado con un patrón de alta expresión de VEGF, similar al cáncer de mama con sobreexpresión de HIF1A, muestran signos significativos de neovascularización tumoral . [ 76 ] Esto sugiere aún más el papel regulador de HIF1A en la promoción de la progresión tumoral, probablemente a través de vías de expresión de VEGF inducidas por hipoxia. [ 75 ] [ 66 ]

La sobreexpresión de HIF1A en tumores también puede ocurrir en una vía independiente de la hipoxia. En el hemangioblastoma , la expresión de HIF1A se encuentra en la mayoría de las células muestreadas del tumor bien vascularizado. [ 77 ] Aunque tanto en el carcinoma renal como en el hemangioblastoma, el gen de von Hippel-Lindau está inactivado, HIF1A todavía se expresa en niveles altos. [ 73 ] [ 77 ] [ 62 ] Además de la sobreexpresión de VEGF en respuesta a niveles elevados de HIF1A, la vía PI3K / AKT también está involucrada en el crecimiento tumoral. En los cánceres de próstata, la mutación PTEN que ocurre comúnmente se asocia con la progresión del tumor hacia una etapa agresiva, mayor densidad vascular y angiogénesis. [ 78 ]

Durante la hipoxia, la sobreexpresión del supresor tumoral p53 puede asociarse con la vía dependiente de HIF1A para iniciar la apoptosis. Además, la vía independiente de p53 también puede inducir la apoptosis a través de la vía Bcl-2 . [ 65 ] Sin embargo, la sobreexpresión de HIF1A es específica del cáncer y del individuo, y depende de las alteraciones genéticas concomitantes y de los niveles de factores pro y antiapoptóticos presentes. Un estudio sobre cáncer de ovario epitelial muestra que HIF1A y el supresor tumoral p53 no funcional se correlacionan con bajos niveles de apoptosis de células tumorales y un mal pronóstico. [ 70 ] Además, los pacientes con cáncer de esófago en estadio temprano que demostraron sobreexpresión de HIF1 y ausencia de expresión de BCL2 también fracasaron en la terapia fotodinámica. [ 79 ]

Aunque durante muchos años se han realizado esfuerzos de investigación para desarrollar fármacos terapéuticos dirigidos a las células tumorales asociadas a la hipoxia, aún no se ha logrado ningún avance que demuestre selectividad y eficacia al dirigirse a las vías de HIF1A para disminuir la progresión tumoral y la angiogénesis. [ 80 ] Los enfoques terapéuticos exitosos en el futuro también podrían ser muy específicos para determinados tipos de cáncer e individuos, y parece improbable que sean ampliamente aplicables debido a la naturaleza genéticamente heterogénea de los numerosos tipos y subtipos de cáncer.

Papel en el accidente cerebrovascular

HIF-1α (Factor Inducible por Hipoxia-1 Alfa) es un regulador crítico de las respuestas celulares a la hipoxia y desempeña un doble papel tanto en la supervivencia adaptativa como en la lesión patológica durante el ictus. En caso de ictus isquémico, la reducción del flujo sanguíneo cerebral crea un entorno hipóxico que estabiliza HIF-1α al impedir su degradación proteasómica habitual. [ 81 ] Esta estabilización permite que HIF-1α entre en el núcleo celular y se dimerice con HIF-1β, formando el complejo de transcripción HIF-1 activo, que luego se une a los elementos de respuesta a la hipoxia (HRE) en el ADN para regular una amplia gama de genes. El programa de expresión génica resultante inicia vías tanto protectoras como perjudiciales, dependiendo de la gravedad y la duración de la lesión isquémica. [ 82 ]

En su función adaptativa, HIF-1α regula positivamente genes que favorecen la supervivencia celular en condiciones de bajo oxígeno. Potencia la glucólisis al aumentar la expresión de transportadores de glucosa (como GLUT1 ) y enzimas glucolíticas clave (como PDK1 ), facilitando así la producción anaeróbica de ATP para mantener el metabolismo neuronal. Además, HIF-1α induce la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF ), esencial para la angiogénesis y la revascularización de la penumbra isquémica . Este factor también promueve la eritropoyesis al estimular la producción de eritropoyetina (EPO), mejorando así el suministro de oxígeno y ejerciendo efectos neuroprotectores y antiapoptóticos directos. Adicionalmente, la activación transitoria de HIF-1α —como se observa en el preacondicionamiento isquémico— puede preparar a las células para tolerar mejor episodios posteriores de isquemia mediante el desarrollo de mecanismos de tolerancia isquémica. [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ]

Por el contrario, HIF-1α también puede mediar procesos desadaptativos que exacerban la lesión cerebral después de un accidente cerebrovascular. Aunque la angiogénesis inducida por VEGF es beneficiosa para restaurar el flujo sanguíneo, un exceso de VEGF puede aumentar la permeabilidad vascular, lo que lleva a la disrupción de la barrera hematoencefálica (BHE), edema cerebral e infiltración de células inflamatorias. [ 86 ] HIF-1α contribuye aún más a la cascada inflamatoria al regular positivamente citocinas proinflamatorias como TNF-α e IL-1β , que intensifican la neuroinflamación y el daño secundario. Además, la activación prolongada de HIF-1α puede regular positivamente genes proapoptóticos como BNIP3 y NIX , desencadenando disfunción mitocondrial y muerte celular. [ 87 ] La dependencia del metabolismo glucolítico durante la hipoxia también conduce a la acumulación de ácido láctico, que disminuye el pH e induce acidotoxicidad, agravando así la lesión neuronal. [ 88 ]

La dinámica temporal y contextual de la actividad de HIF-1α es crucial para determinar su impacto general durante el ictus. En la fase aguda, la activación de HIF-1α favorece principalmente la supervivencia celular mediante mecanismos como la glucólisis y la angiogénesis. Sin embargo, si la activación persiste en la fase subaguda o crónica, el cambio hacia vías proinflamatorias y proapoptóticas puede empeorar los resultados al promover la ruptura de la barrera hematoencefálica y la muerte neuronal. Además, el equilibrio de los efectos de HIF-1α está influenciado por el grado de hipoxia: la hipoxia leve tiende a favorecer las respuestas adaptativas, mientras que la hipoxia grave o prolongada desplaza el equilibrio hacia resultados perjudiciales. [ 89 ] [ 90 ]

Estas funciones complejas de HIF-1α tienen importantes implicaciones terapéuticas para el manejo del ictus. La modulación dirigida de la actividad de HIF-1α podría optimizar sus beneficios protectores y minimizar sus efectos nocivos. Por ejemplo, los agentes que estabilizan HIF-1α, como el cloruro de cobalto o los inhibidores del dominio de la prolil hidroxilasa (PHD), podrían utilizarse en la fase de preacondicionamiento o subaguda para mejorar la recuperación. [ 91 ] Por el contrario, en la fase aguda, las estrategias dirigidas a inhibir la actividad de HIF-1α (mediante enfoques como el ARNip o los inhibidores de moléculas pequeñas) pueden ayudar a reducir el edema, la inflamación y la apoptosis. En definitiva, lograr la modulación espaciotemporal correcta de HIF-1α representa una estrategia prometedora para desarrollar terapias dirigidas que mejoren los resultados en pacientes con ictus.

Función en el desarrollo fetal

HIF1a es un factor crítico involucrado en la placentación durante las fases tempranas del embarazo. [ 92 ] La placenta es un órgano crucial para el embarazo y sirve como fuente primaria de nutrientes, oxígeno, eliminación de desechos, regulación endocrina y protección inmunológica para el feto en desarrollo. [ 93 ] Como sensor crítico de oxígeno y regulador del crecimiento, HIF1a detecta las condiciones hipóxicas presentes en el útero durante el embarazo temprano e inicia el crecimiento de células sincitiotrofoblásticas para remodelar las arterias espirales maternas. [ 94 ] Esta remodelación es crucial para el flujo continuo de nutrientes y oxígeno de la sangre materna al feto a través de la placenta en las etapas posteriores del embarazo. [ 95 ] La inactivación de HIF1a durante el embarazo temprano puede llevar a una falla de la placenta para vascularizar adecuadamente, lo que puede resultar en la muerte fetal durante el embarazo tardío; además, la sobreexpresión de HIF1a durante el embarazo medio a tardío debido a hipoxia sostenida, mutación genética u otros estímulos anormales se ha asociado con el desarrollo de preeclampsia y restricción del crecimiento intrauterino. [ 96 ] Debido al importante papel de HIF1a en la interpretación y respuesta a los niveles sistémicos de oxígeno en todas las etapas de la vida, existe un modelo de eliminación genética que puede utilizarse para el estudio. [ 97 ]

Interacciones

Se ha demostrado que HIF1A interactúa con:

Función en los peces

Hipoxia en peces

A nivel de organismo, cuando un pez es introducido a condiciones hipóxicas puede tener una reacción repentina a la caída en los niveles de oxígeno, pero a medida que el tiempo persiste, la respiración a través de las branquias se volverá más superficial para conservar energía. Las branquias juegan un papel crucial en el transporte de oxígeno, el intercambio de iones, la osmorregulación y la excreción de amoníaco, por lo que si las branquias no pueden extraer oxígeno del agua hipóxica de manera eficiente, entonces puede afectar otras funciones en el pez. [ 120 ] [ 121 ] [ 122 ] Si se cruza el umbral de oxígeno, un pez puede cambiar del metabolismo aeróbico al metabolismo anaeróbico para producir alternativamente menos ATP en ausencia de oxígeno. Por ejemplo, el lenguado japonés ( Paralichthys olivaceus ) aumentó tanto los genes HIF-1α como los genes LDH-A durante el tratamiento hipóxico agudo (oxígeno disuelto a 2,07 ± 0,08 mg/L), lo que sugiere que HIF regula directamente los genes directamente involucrados con el metabolismo anaeróbico. [ 123 ] Con el tiempo, la morfología de las branquias de un pez puede cambiar para aclimatarse o adaptarse a estos flujos de oxígeno o temperatura causados ​​por ambientes hipóxicos en líneas de tiempo crónicas. [ 124 ] [ 125 ]

Proceso molecular de HIF-1α en peces

Las respuestas a la hipoxia en los peces están mediadas principalmente por HIF-1α, un factor de transcripción que se degrada en los metazoos en condiciones normóxicas, pero se activa en su expresión en condiciones de hipoxia. Por lo tanto, HIF-1α es conocido como el regulador maestro en la respuesta a la hipoxia dentro de la célula. [ 126 ] [ 127 ] [ 128 ] La regulación de HIF-1α depende de la inhibición de la hidroxilación de prolina (PHD) y los factores inhibidores de HIF (FIH) que son abundantes en condiciones normóxicas en la célula. Cuando la célula experimenta normoxia, las mitocondrias consumen el oxígeno disponible y la ubiquitina se une a la ubiquitina ligasa VHL E3, lo que resulta en una degradación de HIF. [ 129 ] Cuando ocurre hipoxia en la célula, todo el oxígeno es consumido por las mitocondrias y ocurre la inhibición de PHD, lo que desencadena la transcripción de las subunidades HIF-1α. [ 130 ] En los peces, HIF-1α regula la expresión génica de los sistemas de transporte de oxígeno, ayudándoles a afrontar los bajos niveles de oxígeno en escalas de tiempo agudas y de aclimatación. [ 127 ] [ 121 ] Además, se sabe que la vía HIF regula las demandas metabólicas a través de la regulación positiva de los genes LDH-A que convierten el piruvato en lactato durante el metabolismo anaeróbico. [ 123 ] Otro papel de HIF-1a como regulador maestro en la célula es promover el transporte de glucosa a través de GLUT 1. La lubina de boca grande ( Micropterus salmoides ) mostró un aumento en los genes HIF-1a y los genes GLUT 1 en respuesta a la hipoxia aguda (DO: 1,2 ± 0,2 mg/L) en un entorno de laboratorio. Adicionalmente en este estudio, la lubina también reguló positivamente los glóbulos rojos (RBC) y otras enzimas antioxidantes fueron reguladas positivamente después de la exposición. [ 131 ] Se sabe que HIF-1α aumenta la eritropoyesis (formación de glóbulos rojos) y el pigmento transportador de oxígeno hemoglobina en las células de los mamíferos. [ 132 ] Los peces poseen eritropoyetina (EPO) que impulsa la producción de glóbulos rojos y, por lo tanto, el transporte de oxígeno para tipos de tejidos clave como las branquias en los peces que extraen oxígeno del flujo de agua. [ 127 ]

HIF-1α también afecta la excreción de amoníaco, HIF-1a también ha demostrado regular positivamente Rhbg y regular negativamente la expresión de ARNm de HIF1α durante 3 días en Amur Ide ( Leuciscus waleckii ) en agua altamente alcalina (54 mM, pH 9.6) [ 133 ] El autor también señala que el oxígeno no tuvo efecto sobre la expresión de HIF-1a, sino más bien la alcalinidad, ya que se demostró que HIF-1a se une a la región promotora de Rhbg. [ 133 ] Un papel adicional que desempeña HIF-1a es la regulación de la angiogénesis que puede activar y desactivar la formación de nuevos vasos sanguíneos para transportar sangre y oxígeno al cuerpo de un animal. [ 134 ] Por lo tanto, HIF-1α no solo está a cargo de regular la respuesta a la hipoxia dentro de la célula, sino también otras vías que incluyen la glucólisis, el metabolismo, la angiogénesis y la eritropoyesis.

HIF-1α en la fisiología de los peces

En un intento por mantener la homeostasis y compensar las condiciones hipóxicas, los peces regulan positivamente HIF-1α y otros genes relacionados con el estrés para manejar las condiciones de bajo oxígeno. HIF-1α se ha utilizado en numerosos estudios para cuantificar los cambios bioquímicos que ocurren dentro del tejido de los peces antes, durante y después de la exposición a la hipoxia. Un estudio que analizó los efectos de la hipoxia progresiva y la reoxigenación en el pez roca negro coreano ( Sebastes schlegelii ), mostró que el ARNm de HIF-1α en las branquias y el hígado se reguló positivamente de manera significativa en la pérdida de equilibrio (LOE) y el tiempo letal del 50% (LT50). [ 135 ] Un estudio mostró que el rodaballo ( Scophthalmus maximus ) aumentó la expresión génica en la vía HIF (HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α) bajo hipoxia aguda mientras intentaban compensar la falta de DO en el ambiente. Los peces planos son generalmente conocidos por ser más tolerantes a la hipoxia y eficientes en la regulación de ambientes con bajo oxígeno que otros peces. [ 128 ] [ 136 ] A nivel proteómico, el pez verde graso ( Hexagrammos otakii ) , mostró niveles aumentados de proteína HIF-1α cuando los niveles de oxígeno fueron 2,2 ± 0,2 DO mg/L durante 6 horas, 12 horas, 24 horas y a las 48 horas, en comparación con el grupo de control a 7,8 ± 0,2 DO mg/L utilizando ensayos de qRT-PCR y ELISA. Además, HIF-1a también se correlacionó con hemoglobina (HB), ERO-1α y ácido láctico (LA) mostrando cómo está involucrado con otros metabolitos. [ 137 ] Sin embargo, esta regulación positiva en HIF introduce compensaciones energéticas que pueden inhibir otras funciones celulares como el consumo de oxígeno mitocondrial y la alteración del ciclo del ácido cítrico. [ 138 ] Un estudio realizado con carpa cruciana ( Carassius carassius ) encontró que HIF-1a aumentó en hígado, branquias y corazón bajo hipoxia (0,7 mg l(-1) O2) a todas las temperaturas (26, 18 y 8 grados C). Este estudio muestra cómo HIF-1a también se regula positivamente bajo cambios extremos de temperatura como el tratamiento con frío, HIF-1α aumentó en hígado, branquias y corazón bajo el tratamiento más frío (8 grados C). [ 139 ] Por lo tanto, muchos factores ambientales pueden influir y desencadenar la vía HIF-1a en los peces.

HIF-1α en mamíferos y peces

HIF-1α en mamíferos y peces se comporta de manera muy similar, ya que ambos tienen la misma cantidad de genes presentes y su estructura y función son prácticamente las mismas. [ 140 ] Sin embargo, la expresión de HIF-1α difiere dentro del tipo de tejido y la especie de pez, lo que muestra cómo los isómeros específicos pueden diferir en función con los distintos tipos de tejido. [ 141 ] Utilizando el pez roca negro coreano ovovivíparo ( Sebastes schlegelii ) en el Pacífico oriental, los investigadores encontraron que los transcritos de ARNm de la vía HIF-1α se regulaban positivamente durante el estrés hipóxico agudo. También encontraron que todos los motivos de las proteínas HIF de las especies de mamíferos estaban presentes en el pez roca negro coreano y que este pez roca tenía una longitud de secuencia de proteína más corta que los mamíferos. [ 142 ] [ 143 ] Otro estudio realizado con carpa cabezona ( Aristichthys nobilis ) encontró que la estructura terciaria de HIF-1α es muy similar a la de los ratones mamíferos, lo que demuestra que los niveles de HIF-1α en ratones y peces pueden ser comparables en estudios futuros. [ 144 ]

cuantificación de HIF-1α

HIF-1α puede medirse de muchas maneras, incluyendo cDNA , mRNA , proteína (utilizando métodos como RT-qPCR , qPCR, Western blot y ELISA ). [ 145 ] [ 146 ] Estas diversas técnicas moleculares pueden desglosar cómo HIF-1a opera dentro de la célula y fuera de la célula en el pez. Usando RT-qPCR, los investigadores encontraron un aumento significativo en la expresión de HIF-1α en tejidos de cerebro, hígado, gónada y riñón de pez roca negro coreano expuesto a alta temperatura del agua (27°C), mostrando cómo la temperatura impacta directamente las concentraciones de oxígeno circundantes en el agua debido a una menor solubilidad. [ 147 ] Uno de los primeros estudios usando cDNA en trucha arcoíris, los investigadores clonaron HIF-1a (3605 pares de bases) y encontraron que HIF-1a se acumula más cuando el pez está experimentando  niveles de oxígeno del 5 % (38 tor). Después de la clonación, utilizaron el análisis Western Blot para detectar la cantidad de proteína entre las células de salmón chinook y trucha arcoíris. [ 126 ]

Se ha demostrado que los niveles de ARNm de HIF-1α no tienen una correlación directa uno a uno con la producción real de proteína. [ 146 ] Utilizando el pez killi del Golfo ( Fundulus grandis ), los investigadores encontraron que los niveles de ARNm de HIF-1a no se vieron afectados por la hipoxia en comparación con la producción real de proteína que mostró aumentos en el cerebro, el ovario y el músculo esquelético durante el estrés agudo (24 horas a 1 mg O2 l−1). [ 146 ] Un estudio que utilizó ensayos ELISA encontró que la platija moteada ( Citharichthys stigmaeus ) y el lenguado inglés ( Parophrys vetulus ) no mostraron cambios significativos en HIF-1a en peces en condiciones hipóxicas (8.0, 6.0, 4.0, 3.0, 2.0 y 1.5 mg/L), pero también mostraron tasas de ventilación elevadas en ambas especies, lo que muestra que los cambios bioquímicos pueden no afectar la condición fisiológica del pez. [ 148 ] HIF-1α también se ha probado en varios tipos de tejido en peces, incluyendo branquias, cerebro, músculo, ovario, riñones, plasma sanguíneo e hígado. [ 145 ] HIF-1a puede comportarse de manera diferente en tipos de tejido que proporcionan una función única en el animal, por lo tanto, los estudios deberían usar múltiples tipos de tejido para comprender cómo funciona HIF-1α en diferentes tejidos.

HIF-1α como biomarcador

El potencial de HIF-1α para convertirse en un biomarcador de respuesta a la hipoxia se ha probado en una variedad de estudios, la mayoría de los cuales encuentran que HIF-1α es un biomarcador adecuado para el estrés hipóxico agudo en peces. [ 123 ] [ 126 ] [ 128 ] [ 131 ] [ 143 ] [ 142 ] Sin embargo, su aplicación del entorno de laboratorio a situaciones in situ requiere más estudio. Los biomarcadores de estrés fisiológico identificados en un entorno de laboratorio pueden no ser ecológicamente relevantes en un entorno natural. [ 149 ] [ 150 ] Por ejemplo, un estudio con lenguado senegalés juvenil ( Solea senegalensis ) expuesto a diferentes sedimentos estuarinos encontró que los ensayos de laboratorio e in situ de daño al ADN y errores cromosómicos estaban correlacionados, pero exhibieron diferentes perfiles de genotoxicidad. Estas diferencias probablemente reflejan la miríada de factores ambientales que coexisten e interactúan en los estudios de campo, lo que resalta el valor de usar ambos enfoques para la validación de biomarcadores. [ 151 ] Los experimentos de laboratorio permiten controlar factores ambientales específicos, lo que puede ser útil para evaluar los efectos independientes y combinados de múltiples factores de estrés, como el oxígeno disuelto y el pH, en las respuestas de los biomarcadores. Sin embargo, los experimentos in situ y el muestreo en un rango de condiciones ambientales que varían naturalmente pueden ser más relevantes desde el punto de vista ecológico, incluso con la introducción de variables no consideradas. La combinación de ambos tipos de experimentos puede proporcionar una comprensión integral de los mecanismos que impulsan las respuestas energéticas y de estrés en los peces.  

Véase también

Referencias

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  • Animación científica de HIF-1alfa en complejo con ARNT en el ADN: - YouTube