Ácido clavulánico

La estructura tipo β-lactámico del ácido clavulánico se parece estructuralmente a la penicilina , pero la biosíntesis de esta molécula implica una vía bioquímica diferente. El ácido clavulánico es producido por la bacteria Streptomyces clavuligerus , utilizando gliceraldehído-3-fosfato y L -arginina como materiales de partida. ^{[ 10 ] [ 11 ]} Aunque se conocen todos los intermediarios de la vía, el mecanismo exacto de todas las reacciones enzimáticas no se comprende completamente. El proceso involucra principalmente 3 enzimas: clavaminato sintasa , β-lactama sintetasa y N ² -(2-carboxietil)-L-arginina (CEA) sintasa . ^{[ 10 ]} La clavaminato sintasa es una oxigenasa no hemo dependiente de hierro y α-ceto-glutarato y está codificada por orf5 del clúster de genes del ácido clavulánico . El mecanismo específico de cómo funciona esta enzima no se comprende completamente, pero regula tres pasos en la síntesis general del ácido clavulánico. Los tres pasos ocurren en la misma región del centro de reacción catalítico que contiene hierro, pero no ocurren en secuencia y afectan diferentes áreas de la estructura del ácido clavulánico. ^{[ 12 ]}

La β-lactama sintetasa es una proteína de 54,5 kDa codificada por el gen orf3 del clúster de genes del ácido clavulánico, y muestra similitud con la asparagina sintasa (enzimas de clase B). El mecanismo exacto por el cual esta enzima sintetiza la β-lactama no está comprobado, pero se cree que ocurre en coordinación con una CEA sintasa y ATP . ^{[ 13 ]}

La CEA sintasa es una proteína de 60,9 kDa y es el primer gen encontrado en el clúster de genes de biosíntesis del ácido clavulánico, codificado por el orf2 de dicho clúster. El mecanismo específico de funcionamiento de esta enzima aún se encuentra en investigación; sin embargo, se sabe que tiene la capacidad de acoplar el gliceraldehído-3-fosfato con la L-arginina en presencia de difosfato de tiamina (TDP o pirofosfato de tiamina ), que es el primer paso de la biosíntesis del ácido clavulánico. ^{[ 14 ]}

En 2005, se descubrió mediante el análisis de 1040 fármacos y nutracéuticos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) que muchos betalactámicos, como la ceftriaxona , regulan positivamente la expresión del transportador de glutamato astrocítico 1 (GLT-1) . ^{[ 1 ] [ 17 ] [ 18 ]} Posteriormente, se descubrió que el ácido clavulánico, también un betalactámico, comparte esta acción. ^{[ 1 ] [ 19 ]} Los efectos asociados incluyen una mayor expresión de GLT-1 en el núcleo accumbens , la corteza prefrontal medial y la médula espinal , modulación de la neurotransmisión glutamatérgica , dopaminérgica y serotoninérgica , y efectos antiinflamatorios mediante la modulación de las citocinas factor de necrosis tumoral α (TNF-α) e interleucina-10 (IL-10). ^{[ 1 ] [ 20 ] [ 4 ]} La ceftriaxona carece de biodisponibilidad oral , tiene una permeabilidad cerebral deficiente y presenta actividad antibiótica concomitante. ^{[ 1 ]} Estas limitaciones han generado un mayor interés en el ácido clavulánico, que no comparte estos inconvenientes y es más potente que la ceftriaxona in vivo . ^{[ 1 ]} Se desconoce el mecanismo de acción subyacente a la regulación positiva de la expresión de GLT-1 por los β-lactámicos. ^{[ 1 ] [ 18 ]} Sin embargo, las interacciones con las proteínas SNARE Munc18-1 y Rab4 podrían estar implicadas en algunos de los efectos del ácido clavulánico, como el aumento de la liberación de dopamina. ^{[ 21 ] [ 22 ]}

En relación con sus acciones en el sistema nervioso central , el ácido clavulánico se ha estudiado preclínicamente en modelos de ansiedad , comportamiento sexual , adicción , dolor neuropático , dolor inflamatorio , epilepsia , enfermedad de Parkinson , demencia y accidente cerebrovascular . ^{[ 1 ] [ 20 ] [ 23 ] [ 21 ]} En animales, incluidos roedores y/o monos, el ácido clavulánico ha mostrado efectos ansiolíticos , antidepresivos , prosexuales , que mejoran la memoria , analgésicos , antiadictivos , prodopaminérgicos , prooxitocinérgicos y neuroprotectores . ^{[ 1 ] [ 21 ] [ 19 ] [ 24 ]} El fármaco se ha estudiado clínicamente en humanos para el tratamiento de la disfunción eréctil , ^{[ 20 ]} la depresión , ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} la dependencia de sustancias , ^{[ 28 ]} y el dolor , ^{[ 21 ]} con resultados preliminares positivos o mixtos reportados para estas afecciones. ^{[ 4 ] [ 20 ] [ 25 ] [ 27 ]}

El ácido clavulánico estaba en desarrollo formal por Revaax Pharmaceuticals (ahora Ocuphire Pharma) para el tratamiento de la disfunción eréctil, los trastornos de ansiedad , el trastorno depresivo mayor , los trastornos neurodegenerativos y la enfermedad de Parkinson. ^{[ 4 ] [ 20 ] [ 25 ]} Sin embargo, el desarrollo para estas indicaciones se interrumpió en 2014. ^{[ 4 ]} El nombre en clave de desarrollo del ácido clavulánico era RX-10100 y sus nombres comerciales tentativos eran Serdaxin y Zoraxel. ^{[ 4 ]} Aunque su desarrollo se interrumpió, el interés en el ácido clavulánico para posibles usos relacionados con el sistema nervioso ha continuado hasta 2024. ^{[ 1 ] [ 28 ]}