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Articulo de referencia

proteína SNARE

Maquinaria molecular que impulsa la fusión de vesículas en la liberación de neuromediadores. El complejo SNARE central está formado por cuatro hélices α aportadas por la sinapto...

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Maquinaria molecular que impulsa la fusión de vesículas en la liberación de neuromediadores. El complejo SNARE central está formado por cuatro hélices α aportadas por la sinaptobrevina, la sintaxina y SNAP-25; la sinaptotagmina actúa como sensor de calcio y regula estrechamente el acoplamiento de las SNARE. [ 1 ]

Las proteínas SNARE ( receptores de proteínas de unión a NSF solubles ) son una gran familia de proteínas que consta de al menos 24 miembros en levaduras y más de 60 miembros en células de mamíferos y plantas . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] La función principal de las proteínas SNARE es mediar la fusión de vesículas con la membrana diana ; esto media notablemente la exocitosis , pero también puede mediar la fusión de vesículas con compartimentos unidos a la membrana (como un lisosoma ). Las SNARE mejor estudiadas son aquellas que median la liberación de vesículas sinápticas que contienen neurotransmisores en las neuronas . Estas SNARE neuronales son las dianas de las neurotoxinas responsables del botulismo y el tétanos producidas por ciertas bacterias .

Tipos

Las SNARE se pueden dividir en dos categorías: vesículas o v-SNARE , que se incorporan a las membranas de las vesículas de transporte durante la gemación, y diana o t-SNARE , que se asocian a las membranas de las terminaciones nerviosas. La evidencia sugiere que las t-SNARE forman subcomplejos estables que sirven como guías para la v-SNARE, incorporada a la membrana de una vesícula recubierta de proteína, uniéndose para completar la formación del complejo SNARE. [ 5 ] Varias proteínas SNARE se encuentran tanto en vesículas como en membranas diana, por lo tanto, un esquema de clasificación más reciente tiene en cuenta las características estructurales de las SNARE, dividiéndolas en R-SNARE y Q-SNARE. A menudo, las R-SNARE actúan como v-SNARE y las Q-SNARE actúan como t-SNARE. Las R-SNARE son proteínas que aportan un residuo de arginina (R) en la formación de la capa iónica cero en el complejo SNARE central ensamblado. Un ejemplo de R-SNARE es la sinaptobrevina, que se localiza en las vesículas sinápticas. Las Q-SNARE son proteínas que aportan un residuo de glutamina (Q) a la formación de la capa iónica cero en el complejo SNARE central ensamblado. Entre las Q-SNARE se incluyen la sintaxina y la SNAP-25. Las Q-SNARE se clasifican además como Qa-, Qb- o Qc-SNARE según su ubicación en el haz de cuatro hélices.

Aparición

Se conocen variantes en levaduras, [ 6 ] mamíferos, [ 2 ] [ 3 ] plantas, [ 4 ] Drosophila y Caenorhabditis elegans . [ 6 ]

Estructura

Las proteínas SNARE son proteínas pequeñas, abundantes y a veces ancladas por la cola, que a menudo se insertan postraduccionalmente en las membranas a través de un dominio transmembrana C-terminal . Siete de las 38 proteínas SNARE conocidas, incluida SNAP-25 , no poseen un dominio transmembrana y, en cambio, se unen a la membrana mediante modificaciones lipídicas como la palmitoilación . [ 7 ] Las proteínas ancladas por la cola pueden insertarse en la membrana plasmática , el retículo endoplasmático , las mitocondrias y los peroxisomas , entre otras membranas, aunque cada proteína SNARE se dirige a una membrana específica. La localización de las proteínas SNARE se logra alterando la composición de los residuos de aminoácidos flanqueantes C-terminales o la longitud del dominio transmembrana. La sustitución del dominio transmembrana por anclajes lipídicos conduce a una etapa intermedia de fusión de membranas en la que solo se fusionan las dos capas en contacto y no las dos capas distales de la bicapa lipídica. [ 8 ]

Aunque las proteínas SNARE varían considerablemente en estructura y tamaño, todas comparten un segmento en su dominio citosólico llamado motivo SNARE , que consta de 60-70 aminoácidos y contiene repeticiones de heptapéptidos con capacidad para formar estructuras de hélice enrollada. Las proteínas V-SNARE y t-SNARE pueden ensamblarse reversiblemente en haces compactos de cuatro hélices llamados complejos "trans"-SNARE. En las vesículas sinápticas, los complejos "trans" metaestables , que se forman fácilmente, están compuestos por tres proteínas SNARE: sintaxina 1 y SNAP-25, residentes en la membrana celular, y sinaptobrevina (también conocida como proteína de membrana asociada a vesículas o VAMP), anclada en la membrana vesicular.

En la exocitosis neuronal , la sintaxina y la sinaptobrevina se anclan en las membranas respectivas mediante sus dominios C-terminales, mientras que SNAP-25 se une a la membrana plasmática a través de varias cadenas de palmitoilo unidas a cisteína. El complejo central trans -SNARE es un complejo de cuatroα{\displaystyle \alpha }-haz de hélice, donde unoα{\displaystyle \alpha }-helix es aportado por la sintaxina 1, unaα{\displaystyle \alpha }-hélice por sinaptobrevina y dosα{\displaystyle \alpha }Las hélices son aportadas por SNAP-25. [ 9 ]

Se ha demostrado que las proteínas SNARE residentes en la membrana plasmática están presentes en microdominios o grupos distintos, cuya integridad es esencial para la capacidad exocitótica de la célula.

Fusión de membranas

Estructura en capas del complejo SNARE central. En el centro se encuentra la capa iónica hidrofílica cero, flanqueada por capas hidrofóbicas con estructura de cremallera de leucina.

Durante la fusión de membranas, las proteínas v-SNARE y t-SNARE presentes en membranas separadas se combinan para formar un complejo trans-SNARE, también conocido como "SNAREpin". Dependiendo de la etapa de fusión de las membranas, estos complejos pueden recibir diferentes nombres.

Durante la fusión de los complejos trans -SNARE, las membranas se fusionan y las proteínas SNARE implicadas en la formación del complejo tras la fusión se denominan entonces complejo cis -SNARE, ya que ahora residen en una única membrana resultante (o cis ). Tras la fusión, el complejo cis -SNARE es unido y desensamblado por una proteína adaptadora, alfa-SNAP . A continuación, la ATPasa hexamérica (de tipo AAA ) denominada NSF cataliza el despliegue dependiente de ATP de las proteínas SNARE y las libera al citosol para su reciclaje.

Se cree que las proteínas SNARE son los componentes esenciales de la maquinaria de fusión y pueden funcionar independientemente de otras proteínas accesorias citosólicas. Esto se demostró mediante la ingeniería de proteínas SNARE "invertidas", donde los dominios SNARE se orientan hacia el espacio extracelular en lugar del citosol. Cuando las células que contienen v-SNARE entran en contacto con células que contienen t-SNARE, se forman complejos trans -SNARE y se produce la fusión célula-célula. [ 10 ]

Componentes

El complejo SNARE central es un 4-α{\displaystyle \alpha }-haz de hélices. [ 11 ] La sinaptobrevina y la sintaxina contribuyen con unaα{\displaystyle \alpha }-hélice cada una, mientras que SNAP-25 participa con dosα{\displaystyle \alpha }-hélices (abreviadas como Sn1 y Sn2). Los residuos de aminoácidos que interactúan y que forman el complejo SNARE se pueden agrupar en capas. Cada capa tiene 4 residuos de aminoácidos, un residuo por cada una de las 4 hélices.α{\displaystyle \alpha }-hélices. En el centro del complejo se encuentra la capa iónica cero compuesta por un residuo de arginina (R) y tres de glutamina (Q), y está flanqueada por una cremallera de leucina . Las capas '-1', '+1' y '+2' en el centro del complejo siguen más de cerca la geometría ideal de la cremallera de leucina y la composición de aminoácidos. [ 12 ]

La capa iónica cero está compuesta por R56 de VAMP-2, Q226 de sintaxina-1A, Q53 de Sn1 y Q174 de Sn2, y se encuentra completamente enterrada dentro de las capas de cremallera de leucina. El grupo guanidino con carga positiva del residuo de arginina (R) interactúa con los grupos carboxilo de cada uno de los tres residuos de glutamina (Q).

Las capas flanqueantes de cremallera de leucina actúan como un sello hermético para proteger las interacciones iónicas del solvente circundante . La exposición de la capa iónica cero al solvente de agua al romper la cremallera de leucina flanqueante conduce a la inestabilidad del complejo SNARE y es el mecanismo putativo por el cualα{\displaystyle \alpha }-SNAP y NSF reciclan los complejos SNARE después de que se completa la exocitosis de las vesículas sinápticas .

Mecanismo de fusión de membranas

Asamblea

Representación de la formación de un complejo trans -SNARE. Muestra cómo Munc18 interactúa con las proteínas SNARE durante la formación del complejo.

Las proteínas SNARE deben ensamblarse en complejos trans -SNARE para proporcionar la fuerza necesaria para la fusión de vesículas . Los cuatro dominios de hélice α (uno de cada uno de sinaptobrevina y sintaxina , y dos de SNAP-25 ) se unen para formar un motivo de hélice enrollada . El paso limitante de la velocidad en el proceso de ensamblaje es la asociación del dominio SNARE de la sintaxina, ya que generalmente se encuentra en un estado "cerrado" donde es incapaz de interactuar con otras proteínas SNARE. [ 13 ] Cuando la sintaxina está en un estado abierto, la formación del complejo trans -SNARE comienza con la asociación de los cuatro dominios SNARE en sus N-terminales . Los dominios SNARE proceden a formar un motivo de hélice enrollada en la dirección de los C-terminales de sus respectivos dominios. SNAP y NSF también se asocian con el complejo formado por las SNARE durante este paso y participan en los eventos posteriores de cebado y desensamblaje.

Se cree que la proteína SM Munc18 desempeña un papel en el ensamblaje del complejo SNARE, aunque el mecanismo exacto por el cual actúa aún está en debate. Se sabe que el dominio de unión de Munc18 bloquea la sintaxina en una conformación cerrada al unirse a sus dominios SNARE α-helicoidales , lo que inhibe la entrada de la sintaxina en los complejos SNARE (inhibiendo así la fusión ). [ 13 ] Sin embargo, este dominio también es capaz de unirse al haz completo de cuatro hélices del complejo trans -SNARE. Una hipótesis sugiere que, durante el ensamblaje del complejo SNARE, el dominio de unión de Munc18 libera la sintaxina cerrada, permanece asociado con el péptido N-terminal de la sintaxina (permitiendo la asociación del dominio SNARE de la sintaxina con otras proteínas SNARE) y luego se vuelve a unir al complejo SNARE de cuatro hélices recién formado. [ 14 ] Este posible mecanismo de disociación y posterior reasociación con los dominios SNARE podría depender del calcio. [ 15 ] Esto apoya la idea de que Munc18 desempeña un papel regulador clave en la fusión de vesículas ; en condiciones normales, Munc18 impedirá la formación del complejo SNARE, pero cuando se activa, Munc18 ayudará en el ensamblaje del complejo SNARE y, por lo tanto, actuará como un catalizador de fusión . [ 14 ]

Cierre de cremallera y apertura de poros por fusión

Esta figura ofrece una visión general sencilla de la interacción de las proteínas SNARE con las vesículas durante la exocitosis. Muestra el ensamblaje, el cierre y el desensamblaje del complejo SNARE.

La fusión de membranas es una serie de eventos que requieren un alto consumo de energía, incluyendo la translocación de proteínas en la membrana y la ruptura de la bicapa lipídica, seguida de la reformación de una estructura de membrana altamente curvada. El proceso de unión de dos membranas requiere energía para superar las fuerzas electrostáticas repulsivas entre ellas. Se desconoce el mecanismo que regula el desplazamiento de las proteínas asociadas a la membrana, alejándolas de la zona de contacto antes de la fusión, pero se cree que el aumento local de la curvatura de la membrana contribuye a este proceso. Las proteínas SNARE generan energía mediante interacciones proteína-lípido y proteína-proteína, las cuales actúan como fuerza impulsora para la fusión de membranas.

Un modelo plantea la hipótesis de que la fuerza necesaria para unir dos membranas durante la fusión proviene del cambio conformacional de los complejos trans -SNARE para formar complejos cis -SNARE. La hipótesis actual que describe este proceso se denomina "cremallera" de SNARE. [ 16 ]

Cuando se forma el complejo trans -SNARE, las proteínas SNARE aún se encuentran en membranas opuestas. A medida que los dominios SNARE continúan enrollándose en un proceso espontáneo , forman un haz de cuatro hélices mucho más compacto y estable. Durante este "enrollamiento" del complejo SNARE, se cree que una fracción de la energía liberada por la unión se almacena como tensión de flexión molecular en los motivos SNARE individuales. Se postula que esta tensión mecánica se almacena en las regiones de enlace semirrígidas entre los dominios transmembrana y el haz helicoidal SNARE. [ 17 ] [ 18 ] La flexión energéticamente desfavorable se minimiza cuando el complejo se mueve periféricamente hacia el sitio de fusión de membranas. Como resultado, la liberación de la tensión supera las fuerzas repulsivas entre la vesícula y la membrana celular y presiona las dos membranas entre sí. [ 19 ]

Se han propuesto varios modelos para explicar el paso subsiguiente: la formación del tallo y el poro de fusión. Sin embargo, la naturaleza exacta de estos procesos sigue siendo objeto de debate. De acuerdo con la hipótesis de la "cremallera", a medida que se forma el complejo SNARE, el haz de hélices que se aprieta ejerce una fuerza de torsión sobre los dominios transmembrana (TM) de la sinaptobrevina y la sintaxina . [ 20 ] Esto provoca que los dominios TM se inclinen dentro de las membranas separadas a medida que las proteínas se enrollan más firmemente. La configuración inestable de los dominios TM finalmente provoca que las dos membranas se fusionen y las proteínas SNARE se unan dentro de la misma membrana, lo que se denomina un complejo " cis "-SNARE. [ 21 ] Como resultado del reordenamiento lipídico, se abre un poro de fusión que permite que el contenido químico de la vesícula se filtre al medio externo.

La explicación continua de la formación del tallo sugiere que la fusión de membranas comienza con un radio infinitesimal hasta que se expande radialmente formando una estructura similar a un tallo. Sin embargo, esta descripción no tiene en cuenta la dinámica molecular de los lípidos de membrana. Simulaciones moleculares recientes muestran que la proximidad de las membranas permite que los lípidos se extiendan, insertando una población de lípidos sus colas hidrofóbicas en la membrana vecina, manteniendo así un punto de apoyo en cada una. La resolución del estado de lípidos extendidos da lugar espontáneamente a la formación de la estructura del tallo. Desde esta perspectiva molecular, el estado intermedio de lípidos extendidos es la barrera determinante de la velocidad, en lugar de la formación del tallo, que ahora se convierte en el mínimo de energía libre. La barrera energética para el establecimiento de la conformación de lípidos extendidos es directamente proporcional a la distancia entre membranas. Por lo tanto, los complejos SNARE y su presión sobre las dos membranas podrían proporcionar la energía libre necesaria para superar la barrera. [ 22 ]

Desmontaje

La energía necesaria para que se produzca la fusión mediada por SNARE proviene del desensamblaje del complejo SNARE. La fuente de energía sospechada es el factor sensible a N-etilmaleimida (NSF) , una ATPasa que participa en la fusión de membranas . Los homohexámeros de NSF, junto con el cofactor α-SNAP de NSF , se unen al complejo SNARE y lo disocian acoplando el proceso con la hidrólisis de ATP . [ 23 ] Este proceso permite la recaptación de sinaptobrevina para su posterior uso en vesículas , mientras que las otras proteínas SNARE permanecen asociadas a la membrana celular .

Las proteínas SNARE disociadas presentan un estado energético superior al del complejo cis -SNARE, que es más estable. Se cree que la energía que impulsa la fusión proviene de la transición a un complejo cis -SNARE de menor energía. La disociación de los complejos SNARE, acoplada a la hidrólisis de ATP, supone una inversión energética comparable a "amartillar el arma", de modo que, una vez iniciada la fusión de vesículas , el proceso se produce de forma espontánea y a velocidad óptima. Un proceso similar ocurre en los músculos, donde las cabezas de miosina deben hidrolizar primero el ATP para adoptar la conformación necesaria para la interacción con la actina y el posterior golpe de fuerza.

Efectos reguladores sobre la exocitosis

Regulación mediante palmitoilación de SNAP-25

La proteína Q-SNARE Proteína asociada a sinaptosomas 25 ( SNAP-25 ) está compuesta por dos dominios α-helicoidales conectados por un enlace de bobina aleatoria . La región del enlace de bobina aleatoria es particularmente notable por sus cuatro residuos de cisteína . [ 24 ] Los dominios α-helicoidales se combinan con los de la sintaxina y la sinaptobrevina (también conocida como proteína de membrana asociada a vesículas o VAMP) para formar el complejo SNARE de bobina enrollada de 4 α-hélices, fundamental para una exocitosis eficiente .

Si bien la sintaxina y la sinaptobrevina contienen dominios transmembrana que permiten el acoplamiento con las membranas diana y vesicular , respectivamente, SNAP-25 depende de la palmitoilación de residuos de cisteína que se encuentran en su región de hélice aleatoria para el acoplamiento a la membrana diana. Algunos estudios han sugerido que la asociación con la sintaxina a través de interacciones SNARE excluye la necesidad de tales mecanismos de acoplamiento. Sin embargo, los estudios de silenciamiento de la sintaxina no mostraron una disminución de SNAP-25 unido a la membrana, lo que sugiere que existen medios de acoplamiento alternativos. [ 25 ] Por lo tanto, la unión covalente de cadenas de ácidos grasos a SNAP-25 a través de enlaces tioéster con uno o más residuos de cisteína proporciona la regulación del acoplamiento y, en última instancia, la exocitosis mediada por SNARE . Este proceso está mediado por una enzima especializada llamada DHHC palmitoil transferasa. [ 26 ] También se ha demostrado que el dominio rico en cisteína de SNAP-25 se asocia débilmente con la membrana plasmática, lo que posiblemente permite su localización cerca de la enzima para la posterior palmitoilación . El proceso inverso lo lleva a cabo otra enzima llamada palmitoil proteína tioesterasa (véase la figura).

Representación simplificada de la palmitoilación de un residuo de cisteína en una proteína.

También se postula que la disponibilidad de SNAP-25 en el complejo SNARE podría estar regulada espacialmente mediante la localización de microdominios lipídicos en la membrana diana. Los residuos de cisteína palmitoilados podrían localizarse en la región deseada de la membrana diana a través de un entorno lipídico favorable (posiblemente rico en colesterol ) complementario a las cadenas de ácidos grasos unidas a los residuos de cisteína de SNAP-25. [ 25 ]

Regulación de los canales de Ca2+ dependientes de voltaje en las terminales axónicas neuronales por SNAP-25

Cuando un potencial de acción llega al terminal del axón , los eventos de despolarización estimulan la apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC), permitiendo la rápida entrada de calcio a través de su gradiente electroquímico . El calcio estimula la exocitosis mediante la unión con la sinaptotagmina 1. Sin embargo, se ha demostrado que SNAP-25 regula negativamente la función de los VGCC en las neuronas glutamatérgicas . SNAP-25 conduce a una reducción de la densidad de corriente a través de los VGCC y, por lo tanto, a una disminución en la cantidad de calcio que se une a la sinaptotagmina , lo que provoca una disminución en la exocitosis glutamatérgica neuronal . Por el contrario, la subexpresión de SNAP-25 permite un aumento en la densidad de corriente de los VGCC y un aumento en la exocitosis. [ 27 ]

Investigaciones posteriores han sugerido posibles relaciones entre la sobreexpresión/subexpresión de SNAP-25 y diversas enfermedades cerebrales . En el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) , los polimorfismos en el locus del gen SNAP-25 en humanos se han relacionado con la enfermedad, lo que sugiere un posible papel en su manifestación. [ 28 ] Esto se ve respaldado por estudios heterogéneos de eliminación de SNAP-25 realizados en ratones mutantes coloboma , que dieron lugar a características fenotípicas del TDAH. [ 29 ] Los estudios también han mostrado una correlación entre la sobreexpresión/subexpresión de SNAP-25 y el inicio de la esquizofrenia . [ 30 ] [ 31 ]

Sintaxina y el dominio Habc

La sintaxina consta de un dominio transmembrana (TMD), un dominio SNARE alfa-helicoidal , una región de enlace corta y el dominio Habc, que consta de tres regiones alfa-helicoidales. El dominio SNARE de la sintaxina sirve como sitio diana para el acoplamiento de SNAP-25 y sinaptobrevina con el fin de formar el haz de cuatro hélices necesario para el complejo SNARE y la posterior fusión . El dominio Habc, sin embargo, actúa como un dominio autoinhibitorio en la sintaxina. Se ha demostrado que se pliega y se asocia con el dominio SNARE de la sintaxina, induciendo un estado "cerrado" y creando una barrera física para la formación del motivo SNARE . Por el contrario, el dominio Habc puede disociarse nuevamente del dominio SNARE, dejando a la sintaxina libre para asociarse tanto con SNAP-25 como con sinaptobrevina . [ 32 ]

Sintaxina 1B y reserva de vesículas fácilmente liberables.

Existe una inmensa diversidad de subtipos de sintaxina , con 15 variedades en el genoma humano. [ 33 ] Se ha sugerido que la sintaxina 1B participa en la regulación del número de vesículas sinápticas listas para la exocitosis en el terminal axónico. Esto también se denomina reserva de vesículas fácilmente liberables (RRP) . Un estudio de eliminación génica realizado en 2014 demostró que la ausencia de sintaxina 1B provocó una disminución significativa en el tamaño de la RRP. [ 34 ]

Toxinas

Muchas neurotoxinas afectan directamente a los complejos SNARE. Toxinas como la botulínica y la tetánica actúan sobre los componentes de estos complejos. Estas toxinas impiden el correcto reciclaje de las vesículas y provocan un control muscular deficiente, espasmos, parálisis e incluso la muerte.

Neurotoxina botulínica

La toxina botulínica (BoNT) es una de las toxinas más potentes que se han descubierto. [ 35 ] Es una enzima proteolítica que escinde las proteínas SNARE en las neuronas . Su estructura proteica está compuesta por dos subunidades peptídicas, una cadena pesada (100 kDa) y una cadena ligera (50 kDa), unidas por un enlace disulfuro . La acción de la BoNT sigue un mecanismo de cuatro pasos que incluye la unión a la membrana neuronal, la endocitosis , la translocación a través de la membrana y la proteólisis de las proteínas SNARE. [ 36 ]

Las proteínas SNARE diana de la neurotoxina botulínica (BoNT) y la neurotoxina tetánica (TeNT) se encuentran dentro del terminal axónico . [ 37 ]

En su mecanismo de acción, la cadena pesada de BoNT se utiliza primero para encontrar sus dianas neuronales y unirse a los gangliósidos y proteínas de membrana de las neuronas presinápticas. A continuación, la toxina se endocita en la membrana celular. La cadena pesada experimenta un cambio conformacional importante para la translocación de la cadena ligera al citosol de la neurona. Finalmente, una vez que la cadena ligera de BoNT se encuentra en el citosol de la neurona diana, se libera de la cadena pesada para que pueda alcanzar sus sitios de escisión activos en las proteínas SNARE. [ 36 ] La cadena ligera se libera de la cadena pesada mediante la reducción del enlace disulfuro que las mantiene unidas. La reducción de este enlace disulfuro está mediada por el sistema NADPH- tiorredoxina reductasa - tiorredoxina . [ 38 ] La cadena ligera de BoNT actúa como una metaloproteasa en las proteínas SNARE que depende de iones Zn(II), [ 39 ] escindiéndolas y eliminando su función en la exocitosis .

Existen 8 isotipos conocidos de BoNT, BoNT/A – BoNT/H, cada uno con diferentes sitios de escisión específicos en las proteínas SNARE. SNAP25 , un miembro de la familia de proteínas SNARE ubicado en la membrana celular, es escindido por los isotipos A, C y E de BoNT. La escisión de SNAP-25 por estos isotipos de BoNT inhibe en gran medida su función en la formación del complejo SNARE para la fusión de vesículas a la membrana sináptica. BoNT/C también actúa sobre Syntaxin -1, otra proteína SNARE ubicada en la membrana sináptica. Degenera estas proteínas Syntaxin con un resultado similar al de SNAP-25. Una tercera proteína SNARE, Synaptobrevin (VAMP), se encuentra en las vesículas celulares . VAMP2 es el objetivo y escindido por los isotipos B, D y F de BoNT en las neuronas sinápticas. [ 35 ] Los objetivos de estos diversos isotipos de BoNT, así como de la neurotoxina tetánica (TeNT), se muestran en la figura de la derecha.

En cada uno de estos casos, la neurotoxina botulínica causa daño funcional a las proteínas SNARE, lo que tiene importantes implicaciones fisiológicas y médicas. Al dañar las proteínas SNARE, la toxina impide que las vesículas sinápticas se fusionen con la membrana sináptica y liberen sus neurotransmisores en la hendidura sináptica . Con la inhibición de la liberación de neurotransmisores en la hendidura sináptica, los potenciales de acción no pueden propagarse para estimular las células musculares. Esto provoca parálisis en las personas infectadas y, en casos graves, puede causar la muerte. Aunque los efectos de la neurotoxina botulínica pueden ser fatales, también se ha utilizado como agente terapéutico en tratamientos médicos y cosméticos. [ 40 ] [ 41 ]

neurotoxina tetánica

Desglose de las responsabilidades y mecanismos de las cadenas pesada (HC) y ligera (LC) de la neurotoxina tetánica: La HC participa en la unión de la TeNT tanto al receptor gangliósido como al receptor final. Una vez que la TeNT se encuentra en la vesícula del espacio interneuronal inhibitorio, la HC facilita la translocación de la LC al citoplasma. Posteriormente, la LC, caracterizada por su actividad endopeptidasa de zinc, inhibe la neurotransmisión mediante la escisión de la sinaptobrevina 1.

La toxina tetánica , o TeNT, está compuesta por una cadena pesada (100 kDa) y una cadena ligera (50 kDa) unidas por un enlace disulfuro . La cadena pesada es responsable de la unión neuroespecífica de la TeNT a la membrana de la terminal nerviosa, la endocitosis de la toxina y la translocación de la cadena ligera al citosol. La cadena ligera posee actividad endopeptidasa dependiente de zinc o, más específicamente, actividad metaloproteinasa de matriz (MMP), mediante la cual se lleva a cabo la escisión de la sinaptobrevina o VAMP. [ 42 ]

Para que la cadena ligera de TeNT se active, un átomo de zinc debe estar unido a cada molécula de toxina. [ 43 ] Cuando el zinc está unido, la reducción del enlace disulfuro se llevará a cabo principalmente a través del sistema redox NADPH-tiorredoxina reductasa-tiorredoxina . [ 44 ] Entonces la cadena ligera es libre para escindir el enlace Gln76-Phe77 de la sinaptobrevina. [ 42 ] La escisión de la sinaptobrevina afecta la estabilidad del núcleo SNARE al restringir que entre en la conformación de baja energía que es el objetivo para la unión de NSF . [ 45 ] Esta escisión de la sinaptobrevina es el objetivo final de TeNT e incluso en dosis bajas la neurotoxina inhibirá la exocitosis de neurotransmisores .

Función en la liberación de neurotransmisores

Los neurotransmisores se almacenan en grupos de vesículas fácilmente liberables confinadas dentro del terminal presináptico . Durante la neurosecreción / exocitosis , las proteínas SNARE desempeñan un papel crucial en el acoplamiento, la preparación, la fusión y la sincronización de la liberación de neurotransmisores en la hendidura sináptica .

El primer paso en la fusión de vesículas sinápticas es la unión, donde las vesículas se translocan desde el reservorio hasta el contacto físico con la membrana. En la membrana, Munc-18 se une inicialmente a la sintaxina 1A en una estructura cerrada. Se postula que la disociación de Munc-18 del complejo libera a la sintaxina 1A para que se una a las proteínas v-SNARE. [ 46 ] El siguiente paso en la liberación es el acoplamiento de las vesículas, donde las proteínas v- y t-SNARE se asocian transitoriamente de manera independiente del calcio. Luego, las vesículas se preparan, donde los motivos SNARE forman una interacción estable entre la vesícula y la membrana. Las complexinas estabilizan el complejo SNARE preparado, lo que hace que las vesículas estén listas para la exocitosis rápida.

La porción de membrana presináptica que contiene las vesículas preparadas y una densa acumulación de proteínas SNARE se denomina zona activa . Los canales de calcio dependientes de voltaje se concentran en gran medida alrededor de las zonas activas y se abren en respuesta a la despolarización de la membrana en la sinapsis. La sinaptotagmina 1 detecta la entrada de calcio , lo que a su vez disloca la proteína complexina y permite que la vesícula se fusione con la membrana presináptica para liberar el neurotransmisor. También se ha demostrado que los canales de calcio dependientes de voltaje interactúan directamente con las t-SNARE sintaxina 1A y SNAP-25, así como con la sinaptotagmina 1. Estas interacciones pueden inhibir la actividad del canal de calcio y agrupar estrechamente las moléculas alrededor del sitio de liberación. [ 47 ]

Se han documentado numerosos casos clínicos que vinculan los genes SNARE con trastornos neurológicos. Se ha observado una deficiencia de ARNm de SNAP-25 en el tejido hipocampal de algunos pacientes esquizofrénicos , un polimorfismo de un solo nucleótido de SNAP-25 está relacionado con la hiperactividad en los trastornos del espectro autista , y la sobreexpresión de SNAP-25B conduce a la aparición temprana del trastorno bipolar . [ 47 ]

Función en la autofagia

La macroautofagia es un proceso catabólico que implica la formación de orgánulos unidos por doble membrana llamados autofagosomas , que ayudan en la degradación de componentes celulares a través de la fusión con lisosomas . Durante la autofagia , porciones del citoplasma son engullidas por una estructura de doble membrana en forma de copa llamada fagóforo y finalmente se convierten en el contenido del autofagosoma completamente ensamblado. La biogénesis del autofagosoma requiere la iniciación y el crecimiento de fagóforos, un proceso que antes se pensaba que ocurría a través de la adición de novo de lípidos. Sin embargo, evidencia reciente sugiere que los lípidos que contribuyen al crecimiento de los fagóforos se originan de numerosas fuentes de membrana, incluyendo el retículo endoplasmático , el Golgi , la membrana plasmática y las mitocondrias . [ 48 ] Las SNARE juegan papeles importantes en la mediación de la fusión de vesículas durante la iniciación y expansión del fagóforo, así como la fusión autofagosoma-lisosoma en las etapas posteriores de la autofagia.

Aunque se desconoce el mecanismo de iniciación del fagóforo en mamíferos, las SNARE se han implicado en la formación del fagóforo mediante la fusión homotípica de pequeñas vesículas de membrana simple recubiertas de clatrina que contienen Atg16L, la v-SNARE VAMP7 y sus t-SNARE asociadas: Syntaxin-7 , Syntaxin-8 y VTI1B . [ 49 ] En levaduras, las t-SNARE Sec9p y Sso2p son necesarias para la exocitosis y promueven la gemación tubulovesicular de vesículas positivas para Atg9, que también son necesarias para la biogénesis del autofagosoma. [ 50 ] [ 51 ] La eliminación de cualquiera de estas SNARE conduce a la acumulación de pequeñas vesículas que contienen Atg9 que no se fusionan, impidiendo así la formación de la estructura preautofagosómica. [ 51 ]

Además del ensamblaje del fagóforo, las SNARE también son importantes en la mediación de la fusión autofagosoma-lisosoma. En mamíferos, las SNARE VAMP7 , VAMP8 y VTI1B son necesarias en la fusión autofagosoma-lisosoma y este proceso se ve afectado en los trastornos de almacenamiento lisosomal donde el colesterol se acumula en el lisosoma y secuestra las SNARE en regiones ricas en colesterol de la membrana, impidiendo su reciclaje. [ 52 ] Recientemente, la sintaxina 17 ( STX17 ) fue identificada como una SNARE asociada al autofagosoma que interactúa con VAMP8 y SNAP29 y es necesaria para la fusión con el lisosoma. [ 53 ] STX17 se localiza en la membrana externa de los autofagosomas, pero no en los fagóforos u otros precursores del autofagosoma, lo que impide que se fusionen prematuramente con el lisosoma. [ 53 ] En la levadura, la fusión de autofagosomas con vacuolas (el equivalente en levadura de los lisosomas) requiere SNAREs y proteínas relacionadas como el homólogo de sintaxina Vam3, el homólogo de SNAP-25 Vam7, la GTPasa similar a Ras Ypt7 y el ortólogo de NSF, Sec18. [ 48 ]

Sustitución flexible de componentes

Se sabe que varios complejos pueden sustituir de forma flexible una proteína por otra: dos Qa-SNARE en levaduras pueden sustituirse mutuamente hasta cierto punto. Las levaduras que pierden el R-SNARE Sec22p aumentan automáticamente los niveles de un homólogo , Ykt6p , y lo utilizan de la misma manera. Aunque Drosophila no puede sobrevivir a la pérdida del componente SNAP-25 , SNAP-24 puede reemplazarlo por completo. Y también en Drosophila , un R-SNARE que normalmente no se encuentra en las sinapsis puede sustituir a la sinaptobrevina . [ 6 ]

En las plantas

Las proteínas SNARE también se encuentran en las plantas, donde son esenciales para el transporte de vesículas hacia y desde el RE, el Golgi, la red trans-Golgi/endosoma temprano, la membrana plasmática y la vacuola. [ 54 ]

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