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Variación del número de copias

Esta duplicación genética ha generado una variación en el número de copias. El cromosoma ahora tiene dos copias de esta sección de ADN, en lugar de una. La variación del número ...

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Esta duplicación genética ha generado una variación en el número de copias. El cromosoma ahora tiene dos copias de esta sección de ADN, en lugar de una.

La variación del número de copias ( CNV ) es un fenómeno en el que se repiten secciones del genoma y el número de repeticiones en el genoma varía entre individuos. [ 1 ] La variación del número de copias es un tipo de variación estructural : específicamente, es un tipo de evento de duplicación o deleción que afecta a un número considerable de pares de bases. [ 2 ] Aproximadamente dos tercios de todo el genoma humano pueden estar compuestos por repeticiones [ 3 ] y entre el 4,8 % y el 9,5 % del genoma humano pueden clasificarse como variaciones del número de copias. [ 4 ] En los mamíferos , las variaciones del número de copias desempeñan un papel importante en la generación de la variación necesaria en la población, así como en el fenotipo de la enfermedad . [ 1 ]

Las variaciones en el número de copias se pueden clasificar generalmente en dos grupos principales: repeticiones cortas y repeticiones largas. Sin embargo, no existen límites claros entre ambos grupos y la clasificación depende de la naturaleza de los loci de interés. Las repeticiones cortas incluyen principalmente repeticiones de dinucleótidos (dos nucleótidos repetidos, por ejemplo, ACACAC...) y repeticiones de trinucleótidos . Las repeticiones largas incluyen repeticiones de genes completos. Esta clasificación basada en el tamaño de la repetición es el tipo de clasificación más obvio, ya que el tamaño es un factor importante para examinar los tipos de mecanismos que probablemente dieron origen a las repeticiones, [ 5 ] y, por lo tanto, los posibles efectos de estas repeticiones en el fenotipo.

Tipos y reordenamientos cromosómicos

Uno de los ejemplos más conocidos de una variación corta del número de copias es la repetición de trinucleótidos de los pares de bases CAG en el gen huntingtina responsable del trastorno neurológico enfermedad de Huntington . [ 6 ] En este caso particular, una vez que el trinucleótido CAG se repite más de 36 veces en una expansión de repetición de trinucleótidos , es probable que la enfermedad de Huntington se desarrolle en el individuo y que sea heredada por su descendencia. [ 6 ] El número de repeticiones del trinucleótido CAG está inversamente correlacionado con la edad de inicio de la enfermedad de Huntington. [ 7 ] Se suele pensar que este tipo de repeticiones cortas se deben a errores en la actividad de la polimerasa durante la replicación, incluyendo el deslizamiento de la polimerasa, el cambio de plantilla y el cambio de horquilla, que se discutirán en detalle más adelante. El tamaño corto de la repetición de estas variaciones del número de copias propicia errores en la polimerasa, ya que estas regiones repetidas son propensas al reconocimiento erróneo por parte de la polimerasa y las regiones replicadas pueden replicarse de nuevo, lo que lleva a copias adicionales de la repetición. [ 8 ] Además, si estas repeticiones de trinucleótidos están en el mismo marco de lectura en la porción codificante de un gen, puede conducir a una cadena larga del mismo aminoácido , posiblemente creando agregados de proteínas en la célula, [ 7 ] y si estas repeticiones cortas caen en la porción no codificante del gen, puede afectar la expresión y regulación génica . Por otro lado, un número variable de repeticiones de genes completos se identifica con menos frecuencia en el genoma. Un ejemplo de una repetición de un gen completo es el gen alfa-amilasa 1 ( AMY1 ) que codifica la alfa-amilasa que tiene una variación significativa en el número de copias entre diferentes poblaciones con diferentes dietas. [ 9 ] Aunque el mecanismo específico que permite que el gen AMY1 aumente o disminuya su número de copias todavía es un tema de debate, algunas hipótesis sugieren que la unión de extremos no homólogos o la unión de extremos mediada por microhomología es probablemente responsable de estas repeticiones de genes completos. [ 9 ] Las repeticiones de genes completos tienen efectos inmediatos en la expresión de ese gen en particular, y el hecho de que la variación del número de copias del AMY1La relación entre el gen y la dieta es un ejemplo notable de adaptación evolutiva humana reciente. [ 9 ] Aunque estos son los grupos generales en los que se agrupan las variaciones del número de copias, el número exacto de pares de bases que afectan las variaciones del número de copias depende de los loci específicos de interés. Actualmente, utilizando datos de todas las variaciones del número de copias reportadas, el tamaño medio de la variante del número de copias es de alrededor de 118 kb, y la mediana es de alrededor de 18 kb. [ 10 ]

En términos de la arquitectura estructural de las variaciones del número de copias, la investigación ha sugerido y definido regiones de puntos calientes en el genoma donde las variaciones del número de copias están cuatro veces más enriquecidas. [ 2 ] Estas regiones de puntos calientes se definieron como regiones que contienen repeticiones largas que son 90-100% similares conocidas como duplicaciones segmentarias ya sea en tándem o intercaladas y, lo que es más importante, estas regiones de puntos calientes tienen una tasa aumentada de reordenamiento cromosómico . [ 2 ] Se pensaba que estos reordenamientos cromosómicos a gran escala dan lugar a la variación normal y a enfermedades genéticas , incluidas las variaciones del número de copias. [ 1 ] Además, estos puntos calientes de variación del número de copias son consistentes en muchas poblaciones de diferentes continentes, lo que implica que estos puntos calientes fueron adquiridos independientemente por todas las poblaciones y transmitidos a través de generaciones, o fueron adquiridos en la evolución humana temprana antes de que las poblaciones se separaran; esto último parece más probable. [ 1 ] Por último, no parece ocurrir en el genoma sesgo espacial de la ubicación donde las variaciones del número de copias están más densamente distribuidas. [ 1 ] Aunque inicialmente se detectó mediante hibridación fluorescente in situ y análisis de microsatélites que las repeticiones del número de copias se localizan en regiones altamente repetitivas como telómeros , centrómeros y heterocromatina , [ 11 ] estudios recientes a nivel genómico han concluido lo contrario. [ 2 ] Es decir, las regiones subteloméricas y pericentroméricas son donde se encuentran la mayoría de los puntos calientes de reordenamiento cromosómico, y no hay un aumento considerable en las variaciones del número de copias en esa región. [ 2 ] Además, estas regiones de puntos calientes de reordenamiento cromosómico no tienen un número reducido de genes, lo que implica nuevamente que hay un sesgo espacial mínimo en la ubicación genómica de las variaciones del número de copias. [ 2 ]

Detección e identificación

Inicialmente se pensó que la variación del número de copias ocupaba una porción extremadamente pequeña e insignificante del genoma a través de observaciones citogenéticas . [ 12 ] Las variaciones del número de copias generalmente se asociaban solo con pequeñas repeticiones en tándem o trastornos genéticos específicos, [ 13 ] por lo tanto, inicialmente solo se examinaron en términos de loci específicos. Sin embargo, los avances tecnológicos llevaron a un número creciente de métodos altamente precisos para identificar y estudiar las variaciones del número de copias. Las variaciones del número de copias se estudiaron originalmente mediante técnicas citogenéticas, que son técnicas que permiten observar la estructura física del cromosoma. [ 12 ] Una de estas técnicas es la hibridación fluorescente in situ (FISH), que implica la inserción de sondas fluorescentes que requieren un alto grado de complementariedad en el genoma para unirse. [ 10 ] La hibridación genómica comparativa también se usó comúnmente para detectar variaciones del número de copias mediante la visualización de fluoróforos y luego comparar la longitud de los cromosomas. [ 10 ]

Los avances recientes en las tecnologías genómicas dieron lugar a muchos métodos importantes que son de resolución genómica extremadamente alta y como resultado, se ha informado un número creciente de variaciones del número de copias en el genoma. [ 10 ] Inicialmente, estos avances implicaron el uso de matrices de cromosomas artificiales bacterianos (BAC) con alrededor de 1 megabase de intervalos a lo largo de todo el gen, [ 14 ] Los BAC también pueden detectar variaciones del número de copias en puntos calientes de reordenamiento, lo que permite la detección de 119 nuevas variaciones del número de copias. [ 2 ] La secuenciación genómica de alto rendimiento ha revolucionado el campo de la genómica humana y se han realizado estudios in silico para detectar variaciones del número de copias en el genoma. [ 2 ] Las secuencias de referencia se han comparado con otras secuencias de interés utilizando fosmidos controlando estrictamente los clones de fosmidos a 40 kb. [ 15 ] Las lecturas de los extremos de la secuencia proporcionarían información suficiente para alinear la secuencia de referencia con la secuencia de interés, y cualquier desalineación es fácilmente perceptible, por lo que se concluye que se trata de variaciones en el número de copias dentro de esa región del clon. [ 15 ] Este tipo de técnica de detección ofrece una alta resolución genómica y una localización precisa de la repetición en el genoma, y ​​también puede detectar otros tipos de variación estructural, como las inversiones. [ 10 ]

Además, otra forma de detectar variaciones en el número de copias es mediante polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). [ 10 ] Debido a la abundancia de datos de SNP humanos, la dirección de detección de variaciones en el número de copias ha cambiado para utilizar estos SNP. [ 16 ] Basándose en el hecho de que la recombinación humana es relativamente rara y que muchos eventos de recombinación ocurren en regiones específicas del genoma conocidas como puntos calientes de recombinación, el desequilibrio de ligamiento puede utilizarse para identificar variaciones en el número de copias. [ 16 ] Se han realizado esfuerzos para asociar variaciones en el número de copias con SNP de haplotipos específicos mediante el análisis del desequilibrio de ligamiento; utilizando estas asociaciones, se pueden reconocer variaciones en el número de copias en el genoma utilizando SNP como marcadores. Las técnicas de secuenciación de próxima generación, incluidas la secuenciación de lectura corta y larga, se utilizan cada vez más y han comenzado a reemplazar las técnicas basadas en matrices para detectar variaciones en el número de copias. [ 17 ] [ 18 ]

Mecanismo molecular

Existen dos tipos principales de mecanismos moleculares para la formación de variaciones en el número de copias: homólogos y no homólogos. [ 5 ] Si bien se han propuesto numerosas sugerencias, la mayoría de estas teorías son especulaciones y conjeturas. No existe evidencia concluyente que correlacione una variación específica en el número de copias con un mecanismo específico.

Representación esquemática de la recombinación homóloga no alélica. Aquí, el gen X representa el gen de interés y la línea negra representa el cromosoma. Cuando los dos cromosomas homólogos están desalineados y se produce la recombinación, puede resultar en la duplicación del gen.

Una de las teorías más reconocidas que conduce a variaciones en el número de copias, así como a deleciones e inversiones, es la recombinación homóloga no alélica . [ 19 ] Durante la recombinación meiótica , los cromosomas homólogos se emparejan y forman dos rupturas de doble cadena con extremos opuestos que dan lugar a las uniones de Holliday . Sin embargo, en el mecanismo aberrante, durante la formación de las uniones de Holliday, las rupturas de doble cadena se desalinean y el entrecruzamiento se produce en posiciones no alélicas del mismo cromosoma. Cuando se resuelve la unión de Holliday, el entrecruzamiento desigual permite la transferencia de material genético entre los dos cromosomas homólogos y, como resultado, una porción del ADN de ambos homólogos se repite. [ 19 ] Dado que las regiones repetidas ya no se segregan de forma independiente , la región duplicada del cromosoma se hereda. Otro tipo de mecanismo basado en la recombinación homóloga que puede conducir a variaciones en el número de copias se conoce como replicación inducida por ruptura. [ 20 ] Cuando se produce una rotura de doble cadena en el genoma de forma inesperada, la célula activa vías que median la reparación de la rotura. [ 20 ] Los errores en la reparación de la rotura, de forma similar a la recombinación homóloga no alélica, pueden provocar un aumento en el número de copias de una región particular del genoma. Durante la reparación de una rotura de doble cadena, el extremo roto puede invadir su cromosoma homólogo en lugar de unirse a la cadena original. [ 20 ] Al igual que en el mecanismo de recombinación homóloga no alélica, una copia adicional de una región particular se transfiere a otro cromosoma, lo que da lugar a un evento de duplicación. Además, se ha descubierto que las proteínas cohesinas ayudan en el sistema de reparación de roturas de doble cadena al mantener los dos extremos muy próximos, lo que impide la invasión intercromosómica de los extremos. [ 21 ] Si por alguna razón, como la activación del ARN ribosómico , la actividad de la cohesina se ve afectada, puede haber un aumento local en los errores de reparación de roturas de doble cadena. [ 21 ]

La otra clase de posibles mecanismos que se hipotetizan como causantes de variaciones en el número de copias se basa en el emparejamiento no homólogo. Para distinguir entre este y los mecanismos basados ​​en la homología, es necesario comprender el concepto de homología. El emparejamiento homólogo de cromosomas implica el uso de cadenas de ADN altamente similares entre sí (~97%), y estas cadenas deben tener una longitud determinada para evitar emparejamientos cortos pero muy similares. [ 5 ] Por otro lado, el emparejamiento no homólogo se basa en solo unos pocos pares de bases de similitud entre dos cadenas; por lo tanto, es posible que el material genético se intercambie o duplique durante el proceso de reparación de doble cadena no homóloga. [ 5 ]

Un tipo de mecanismo basado en la no homología es el mecanismo de unión de extremos no homólogos o de unión de extremos por microhomología . [ 22 ] Este mecanismo también está involucrado en la reparación de roturas de doble cadena, pero no requiere homología o requiere una microhomología limitada. [ 5 ] Cuando las cadenas se reparan, a menudo hay pequeñas deleciones o inserciones añadidas a la cadena reparada. Es posible que los retrotransposones se inserten en el genoma a través de este sistema de reparación. [ 22 ] Si los retrotransposones se insertan en una posición no alélica en el cromosoma, la recombinación meiótica puede impulsar la inserción para que se recombine en la misma cadena que una copia ya existente de la misma región. Otro mecanismo es el ciclo rotura-fusión-puente que involucra cromátidas hermanas que han perdido su región telomérica debido a roturas de doble cadena. [ 23 ] Se propone que estas cromátidas hermanas se fusionarán para formar un cromosoma dicéntrico y luego se segregarán en dos núcleos diferentes. [ 23 ] Debido a que separar el cromosoma dicéntrico causa una rotura de doble cadena, las regiones terminales pueden fusionarse con otras roturas de doble cadena y repetir el ciclo. [ 23 ] La fusión de dos cromátidas hermanas puede causar duplicación invertida y cuando estos eventos se repiten a lo largo del ciclo, la región invertida se repetirá llevando a un aumento en el número de copias. [ 23 ] El último mecanismo que puede conducir a variaciones en el número de copias es el deslizamiento de la polimerasa, que también se conoce como cambio de plantilla. [ 24 ] Durante la replicación normal del ADN, la polimerasa en la cadena rezagada debe liberar y volver a fijar la región de replicación continuamente. [ 24 ] Cuando ya existen repeticiones a pequeña escala en la secuencia de ADN, la polimerasa puede "confundirse" al volver a fijarse para continuar la replicación y, en lugar de fijarse a los pares de bases correctos, puede desplazarse unos pocos pares de bases y replicar de nuevo una porción de la región repetida. [ 24 ] Cabe señalar que, si bien esto se ha observado experimentalmente y es un mecanismo ampliamente aceptado, las interacciones moleculares que conducen a este error siguen siendo desconocidas. Además, debido a que este tipo de mecanismo requiere que la polimerasa salte alrededor de la cadena de ADN y es improbable que la polimerasa pueda volver a fijarse en otro locus a unos pocos kilobases de distancia, por lo tanto, esto es más aplicable a repeticiones cortas como las repeticiones de dinucleótidos o trinucleótidos.[ 25 ]

gen de la alfa-amilasa

Cronología de los cambios en la dieta de los homininos a lo largo del Paleolítico tardío, el Mesolítico y el Neolítico. Como se puede observar, hace unos 20 000 años se consumían tubérculos ricos en almidón, época en la que se estima que aumentó el número de genes diploides AMY1 .

La amilasa es una enzima de la saliva responsable de la descomposición del almidón en monosacáridos , y un tipo de amilasa está codificado por el gen alfa-amilasa ( AMY1 ). [ 9 ] El locus AMY1 , así como la enzima amilasa, es uno de los genes más estudiados y secuenciados del genoma humano. Sus homólogos también se encuentran en otros primates y, por lo tanto, es probable que el gen AMY1 de los primates sea ancestral al gen AMY1 humano y se haya adaptado tempranamente en la evolución de los primates. [ 9 ] AMY1 es uno de los genes mejor estudiados que presenta un amplio rango de números variables de copias en diferentes poblaciones humanas. [ 9 ] El gen AMY1 es también uno de los pocos genes estudiados que ha mostrado evidencia convincente que correlaciona su función proteica con su número de copias. [ 9 ] Se sabe que el número de copias altera los niveles de transcripción y traducción de un gen en particular; sin embargo, la investigación ha demostrado que la relación entre los niveles de proteína y el número de copias es variable. [ 26 ] En los genes AMY1 de los estadounidenses de ascendencia europea se encuentra que la concentración de amilasa salival está estrechamente correlacionada con el número de copias del gen AMY1 . [ 9 ] Como resultado, se planteó la hipótesis de que el número de copias del gen AMY1 está estrechamente correlacionado con su función proteica, que es digerir el almidón. [ 9 ]

Se ha encontrado que el número de copias del gen AMY1 está correlacionado con diferentes niveles de almidón en las dietas de diferentes poblaciones. [ 9 ] Ocho poblaciones de diferentes continentes fueron categorizadas en dietas altas en almidón y dietas bajas en almidón y su número de copias del gen AMY1 fue visualizado usando FISH de alta resolución y qPCR . [ 9 ] Se encontró que las poblaciones de dietas altas en almidón que consisten en las poblaciones japonesas, Hadza y euroamericanas tenían un número de copias promedio de AMY1 significativamente más alto (dos veces más alto) que las poblaciones de dietas bajas en almidón incluidas las poblaciones Biaka, Mbuti, Datog y Yakut. [ 9 ] Se planteó la hipótesis de que los niveles de almidón en la dieta regular de una persona, el sustrato para AMY1, pueden afectar directamente el número de copias del gen AMY1 . [ 9 ] Dado que se concluyó que el número de copias de AMY1 está directamente correlacionado con la amilasa salival, [ 9 ] cuanto más almidón presente en la dieta diaria de la población, más favorable evolutivamente es tener múltiples copias del gen AMY1 . El gen AMY1 fue el primer gen en proporcionar evidencia sólida de evolución a nivel genético molecular . [ 26 ] Además, utilizando hibridación genómica comparativa , las variaciones del número de copias de los genomas completos de la población japonesa se compararon con las de la población yakuta. [ 9 ] Se encontró que la variación del número de copias del gen AMY1 era significativamente diferente de la variación del número de copias en otros genes o regiones del genoma, lo que sugiere que el gen AMY1 estaba bajo una fuerte presión selectiva que tenía poca o ninguna influencia en las otras variaciones del número de copias. [ 9 ] Finalmente, la variabilidad de la longitud de 783 microsatélites entre las dos poblaciones se comparó con la variabilidad del número de copias del gen AMY1 . Se encontró que el rango del número de copias del gen AMY1 era mayor que el de más del 97 % de los microsatélites examinados. [ 9 ] Esto implica que la selección natural desempeñó un papel considerable en la configuración del número promedio de genes AMY1 en estas dos poblaciones. [ 9 ]Sin embargo, dado que solo se estudiaron seis poblaciones, es importante considerar la posibilidad de que existan otros factores en su dieta o cultura que influyeron en el número de copias de AMY1 además del almidón.

Árbol filogenético simplificado del linaje de los grandes simios y el número de genes AMY1 diploides que posee cada especie. Se observa que el número de genes AMY1 aumenta tras la divergencia con el linaje del chimpancé.

Aunque no está claro cuándo comenzó a aumentar el número de copias del gen AMY1 , se sabe y se ha confirmado que este gen existía en los primeros primates. Se descubrió que los chimpancés , los parientes evolutivos más cercanos a los humanos, tenían dos copias diploides del gen AMY1 , idénticas en longitud al gen AMY1 humano, [ 9 ] significativamente menos que en los humanos. Por otro lado, se descubrió que los bonobos , también parientes cercanos de los humanos modernos, tenían más de dos copias diploides del gen AMY1 . [ 9 ] No obstante, se secuenciaron y analizaron los genes AMY1 de los bonobos , y se encontró que las secuencias codificantes de los genes AMY1 estaban alteradas, lo que podría conducir a la producción de amilasa salival disfuncional. [ 9 ] De los resultados se puede inferir que el aumento en el número de copias de AMY1 en los bonobos probablemente no esté correlacionado con la cantidad de almidón en su dieta. Se planteó además la hipótesis de que el aumento en el número de copias comenzó recientemente durante la evolución temprana de los homininos , ya que ninguno de los grandes simios tenía más de dos copias del gen AMY1 que producía proteína funcional. [ 9 ] Además, se especuló que el aumento en el número de copias de AMY1 comenzó hace unos 20 000 años, cuando los humanos pasaron de un estilo de vida de cazadores-recolectores a sociedades agrícolas , momento en el que también dependían en gran medida de tubérculos ricos en almidón. [ 9 ] Esta hipótesis, aunque lógica, carece de evidencia experimental debido a las dificultades para recopilar información sobre el cambio en las dietas humanas, especialmente sobre tubérculos ricos en almidón, ya que no se pueden observar ni analizar directamente. Los recientes avances en la secuenciación de ADN han permitido a los investigadores secuenciar ADN más antiguo, como el de los neandertales, con cierto grado de precisión. Quizás la secuenciación del ADN neandertal pueda proporcionar un marcador temporal sobre cuándo aumentó el número de copias del gen AMY1 y ofrecer información sobre la dieta humana y la evolución genética.

Actualmente se desconoce qué mecanismo dio origen a la duplicación inicial del gen de la amilasa, y se puede inferir que la inserción de las secuencias retrovirales se debió a la unión de extremos no homólogos, lo que causó la duplicación del gen AMY1 . [ 27 ] Sin embargo, actualmente no hay evidencia que respalde esta teoría y, por lo tanto, esta hipótesis sigue siendo una conjetura. El origen reciente del gen AMY1 multicopia implica que, dependiendo del entorno, el número de copias del gen AMY1 puede aumentar y disminuir muy rápidamente en relación con los genes que no interactúan tan directamente con el entorno. [ 26 ] El gen AMY1 es un excelente ejemplo de cómo la dosis génica afecta la supervivencia de un organismo en un entorno determinado. Las múltiples copias del gen AMY1 otorgan una ventaja evolutiva a aquellos que dependen en mayor medida de dietas ricas en almidón; por lo tanto, el alto número de copias del gen persiste en la población. [ 26 ]

células cerebrales

Entre las neuronas del cerebro humano , las variaciones en el número de copias de origen somático son frecuentes. [ 28 ] Estas variaciones presentan una amplia variabilidad (del 9 al 100 % de las neuronas cerebrales en diferentes estudios). La mayoría de las alteraciones tienen un tamaño de entre 2 y 10  Mb, siendo las deleciones mucho más numerosas que las amplificaciones. [ 28 ]

La duplicación y triplicación genómica del gen parecen ser una causa rara de la enfermedad de Parkinson , aunque más común que las mutaciones puntuales . [ 29 ]

Las variantes del número de copias en el gen RCL1 están asociadas con una variedad de fenotipos neuropsiquiátricos en niños. [ 30 ]

Familias genéticas y selección natural

Posible mecanismo que explica cómo múltiples copias de un gen pueden dar lugar a una familia de proteínas a lo largo de los años mediante selección natural. En este caso, el gen X es el gen de interés que se duplica, y los genes X1 y X2 son genes que adquirieron mutaciones y se volvieron funcionalmente diferentes al gen X.

Recientemente, se ha debatido la conexión entre las variaciones del número de copias y las familias de genes . Las familias de genes se definen como un conjunto de genes relacionados que desempeñan funciones similares, pero que presentan pequeñas diferencias temporales o espaciales, y es probable que estos genes deriven de un gen ancestral . [ 26 ] La principal razón por la que las variaciones del número de copias se conectan con las familias de genes es la posibilidad de que los genes de una familia deriven de un gen ancestral que se duplicó en diferentes copias. [ 26 ] Las mutaciones se acumulan con el tiempo en los genes y, con la selección natural actuando sobre ellos, algunas mutaciones generan ventajas ambientales que permiten la herencia de dichos genes y, finalmente, se separan familias de genes bien definidas. Un ejemplo de una familia de genes que puede haberse creado debido a variaciones del número de copias es la familia de genes de la globina . La familia de genes de la globina es una compleja red de genes que incluye genes de globina alfa y beta , así como genes que se expresan tanto en embriones como en adultos, además de pseudogenes . [ 31 ] Estos genes de globina en la familia de la globina están todos bien conservados y solo difieren en una pequeña porción del gen, lo que indica que se derivaron de un gen ancestral común, tal vez debido a la duplicación del gen de globina inicial. [ 31 ]

Las investigaciones han demostrado que las variaciones en el número de copias son significativamente más comunes en genes que codifican proteínas que interactúan directamente con el entorno que en proteínas involucradas en actividades celulares básicas. [ 32 ] Se sugirió que el efecto de dosis génica que acompaña a la variación en el número de copias puede conducir a efectos perjudiciales si se interrumpen funciones celulares esenciales; por lo tanto, las proteínas involucradas en las vías celulares están sujetas a una fuerte selección purificadora . [ 32 ] Además, las proteínas funcionan juntas e interactúan con proteínas de otras vías; por lo tanto, es importante considerar los efectos de la selección natural en las vías biomoleculares en lugar de en proteínas individuales. Dicho esto, se encontró que las proteínas en la periferia de la vía están enriquecidas en variaciones en el número de copias, mientras que las proteínas en el centro de las vías están empobrecidas en variaciones en el número de copias. [ 33 ] Se explicó que las proteínas en la periferia de la vía interactúan con menos proteínas, por lo que un cambio en la dosis de proteína afectado por un cambio en el número de copias puede tener un efecto menor en el resultado general de la vía celular. [ 33 ]

Véase también

Referencias

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  • Proyecto de variación del número de copias , Instituto Sanger
  • La afirmación: Los gemelos idénticos tienen ADN idéntico.
  • Plataforma de anotación integradora para variaciones del número de copias en humanos
  • Una bibliografía sobre la variación del número de copias
  • Base de datos de variantes genómicas , una base de datos de variantes estructurales en el genoma humano.
  • Detección de variaciones en el número de copias mediante genotipado de SNP de alta densidad.
  • Tecnología genética de Oxford
  • Número de copia de BioDiscovery Nexus
  • Mapeo de alta resolución de variaciones en el número de copias en 2026 individuos sanos.
  • IGSR: El Recurso Internacional de Muestras Genómicas
  • cn.FARMS: un modelo de variables latentes para detectar variaciones en el número de copias en datos de microarrays con una baja tasa de falsos descubrimientos, un paquete de software de R
  • cn.MOPS: mezcla de distribuciones de Poisson para detectar variaciones en el número de copias en datos de secuenciación de nueva generación — software