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Articulo de referencia

Promotor (genética)

1 : ARN polimerasa 2 : Represor 3 : Promotor 4 : Operador 5 : Lactosa 6 : lacZ, 7 : lacY, 8 : lacA. Arriba : La transcripción del gen est...

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  1 : ARN polimerasa 
  2 : Represor 
  3 :  Promotor
  4 : Operador 
  5 : Lactosa 
  6 :  lacZ, 7 :  lacY, 8 :  lacA.
Arriba : La transcripción del gen está desactivada. No hay lactosa que inhiba al represor, por lo que este se une al operador, impidiendo que la ARN polimerasa se una al promotor y sintetice el ARNm que codifica el gen de la lactasa. Abajo : El gen está activado. La lactosa inhibe al represor, permitiendo que la ARN polimerasa se una al promotor y exprese los genes que sintetizan la lactasa. Finalmente, la lactasa digerirá toda la lactosa hasta que no quede ninguna para unirse al represor. Entonces, el represor se unirá al operador, deteniendo la producción de lactasa.

En genética , un promotor es una secuencia de ADN a la que se unen proteínas para iniciar la transcripción de un único ARN mensajero a partir del ADN situado corriente abajo del promotor. Este ARN mensajero puede codificar una proteína ( ARNm ) o tener una función propia, como el ARNt o el ARNr . Los promotores se localizan cerca de los sitios de inicio de la transcripción de los genes, corriente arriba en el ADN (hacia la región 5' de la cadena codificante ). Los promotores pueden tener una longitud de entre 100 y 1000 pares de bases , y su secuencia depende en gran medida del gen y del producto de la transcripción, del tipo o clase de ARN polimerasa que se une al sitio y de la especie del organismo. [ 1 ]

Descripción general

Para que se produzca la transcripción, la enzima que sintetiza el ARN, conocida como ARN polimerasa , debe unirse al ADN cerca de un gen. Los promotores contienen secuencias de ADN específicas, como elementos de respuesta , que proporcionan un sitio de unión inicial seguro para la ARN polimerasa y para las proteínas llamadas factores de transcripción que reclutan a la ARN polimerasa. Estos factores de transcripción poseen secuencias activadoras o represoras específicas, formadas por nucleótidos correspondientes, que se unen a promotores específicos y regulan la expresión génica.

En las bacterias
El promotor es reconocido por la ARN polimerasa y un factor sigma asociado , los cuales, a su vez, suelen ser transportados al ADN del promotor mediante la unión de una proteína activadora a su propio sitio de unión al ADN cercano.
En eucariotas
El proceso es más complicado y se necesitan al menos siete factores diferentes para la unión de una ARN polimerasa II al promotor.
En arqueas
El promotor se asemeja a uno eucariota, aunque mucho más simplificado. Contiene elementos BRE y TATA y es reconocido por TFB y TBP. [ 2 ]

Los promotores representan elementos críticos que pueden trabajar en conjunto con otras regiones reguladoras ( potenciadores , silenciadores , elementos de frontera/ aisladores ) para dirigir el nivel de transcripción de un gen determinado. Un promotor se induce en respuesta a cambios en la abundancia o conformación de proteínas reguladoras en una célula, lo que permite que los factores de transcripción activadores recluten a la ARN polimerasa. [ 3 ] [ 4 ]

Dada la corta longitud de la mayoría de los elementos promotores, estos pueden evolucionar rápidamente a partir de secuencias aleatorias. Por ejemplo, en E. coli , aproximadamente el 60 % de las secuencias aleatorias pueden evolucionar hasta alcanzar niveles de expresión comparables a los del promotor lac de tipo silvestre con una sola mutación, y aproximadamente el 10 % de las secuencias aleatorias pueden funcionar como promotores activos incluso sin evolución. [ 5 ]

Identificación de la ubicación relativa

Como los promotores suelen estar inmediatamente adyacentes al gen en cuestión, las posiciones en el promotor se designan en relación con el sitio de inicio de la transcripción , donde comienza la transcripción del ADN para un gen en particular (es decir, las posiciones río arriba son números negativos que se cuentan hacia atrás desde -1; por ejemplo, -100 es una posición 100 pares de bases río arriba). [ 3 ]

Elementos

Bacteriano

En las bacterias , el promotor contiene dos elementos de secuencia cortos aproximadamente 10 ( caja de Pribnow ) y 35 nucleótidos río arriba del sitio de inicio de la transcripción . [ 6 ]

  • La secuencia en -10 (el elemento -10) tiene la secuencia consenso TATAAT.
  • La secuencia en -35 (el elemento -35) tiene la secuencia consenso TTGACA.
  • Las secuencias consenso mencionadas anteriormente, si bien se conservan en promedio, no se encuentran intactas en la mayoría de los promotores. En promedio, solo entre 3 y 4 de los 6 pares de bases de cada secuencia consenso se encuentran en cualquier promotor dado. Hasta la fecha, se han identificado pocos promotores naturales que posean secuencias consenso intactas tanto en la posición -10 como en la -35; se ha observado que los promotores artificiales con conservación completa de los elementos -10 y -35 se transcriben con menor frecuencia que aquellos con algunas discrepancias con el consenso.
  • El espaciado óptimo entre las secuencias -35 y -10 es de 17 pb. La secuencia espaciadora afecta la fuerza del promotor hasta 600 veces. [ 7 ]
  • Algunos promotores contienen uno o más subsitios de elementos promotores corriente arriba (elementos UP) [ 8 ] ( secuencia consenso 5'-AAAAAARNR-3' cuando está centrada en la región -42; secuencia consenso 5'-AWWWWWTTTTT-3' cuando está centrada en la región -52; W = A o T; R = A o G; N = cualquier base). [ 9 ]
  • El sitio de inicio de la transcripción tiene la secuencia consenso YRY. [ 7 ]

Las secuencias promotoras mencionadas anteriormente solo son reconocidas por la holoenzima de la ARN polimerasa que contiene el factor sigma-70 . Las holoenzimas de la ARN polimerasa que contienen otros factores sigma reconocen secuencias promotoras centrales diferentes.

← aguas arriba aguas abajo → 5'-XXXXXXXPPPPPPXXXXXXPPPPPPXXXXGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGXXX-3' -35 -10 Gen a transcribir

Probabilidad de ocurrencia de cada nucleótido

para la secuencia -10 TATAAT 77% 76% 60% 61% 56% 82%
para la secuencia -35 TTGACA 69% 79% 61% 56% 54% 54%

Bidireccional (procariota)

Los promotores pueden estar muy próximos en el ADN. Estos "promotores muy próximos" se han observado en el ADN de todas las formas de vida, desde humanos [ 10 ] hasta procariotas [ 11 ] , y están altamente conservados [ 12 ] . Por lo tanto, pueden proporcionar algunas ventajas (actualmente desconocidas). Estos pares de promotores pueden estar posicionados en direcciones divergentes, en tándem y convergentes. También pueden ser regulados por factores de transcripción y difieren en varias características, como la distancia de nucleótidos entre ellos, las fuerzas de los dos promotores, etc. El aspecto más importante de dos promotores muy próximos es que, muy probablemente, interferirán entre sí. Varios estudios han explorado esto utilizando modelos tanto analíticos como estocásticos [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] . También hay estudios que midieron la expresión génica en genes sintéticos o de uno a pocos genes controlados por promotores bidireccionales [ 16 ] .

Representación del fenómeno de interferencia entre promotores en tándem.

Más recientemente, un estudio midió la mayoría de los genes controlados por promotores en tándem en E. coli . [ 17 ] En ese estudio, se midieron dos formas principales de interferencia. Una es cuando una ARN polimerasa (RNAP) se encuentra en el promotor corriente abajo, bloqueando el movimiento de las RNAP que se elongan desde el promotor corriente arriba. La otra es cuando los dos promotores están tan cerca que cuando una RNAP se une a uno de ellos, impide que cualquier otra RNAP alcance el otro promotor. Estos eventos son posibles porque la RNAP ocupa varios nucleótidos cuando se une al ADN, incluso en los sitios de inicio de la transcripción.

Sucesos similares ocurren cuando los promotores se encuentran en formaciones divergentes y convergentes. Los posibles eventos también dependen de la distancia entre ellos.

Eucariota

Los promotores genéticos suelen estar ubicados corriente arriba del gen y pueden tener elementos reguladores a varios kilobases del sitio de inicio de la transcripción (potenciadores). En eucariotas, el complejo transcripcional puede hacer que el ADN se pliegue sobre sí mismo, lo que permite la colocación de secuencias reguladoras lejos del sitio real de transcripción. Los promotores eucariotas dependientes de la ARN polimerasa II pueden contener una caja TATA ( secuencia consenso TATAAA), que es reconocida por el factor de transcripción general proteína de unión a TATA (TBP); y un elemento de reconocimiento B (BRE), que es reconocido por el factor de transcripción general TFIIB . [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] El elemento TATA y el BRE suelen estar ubicados cerca del sitio de inicio de la transcripción (normalmente dentro de 30 a 40 pares de bases).

Las secuencias reguladoras de los promotores eucariotas suelen unirse a proteínas llamadas factores de transcripción que participan en la formación del complejo transcripcional. Un ejemplo es la caja E (secuencia CACGTG), que se une a factores de transcripción de la familia hélice-bucle-hélice básica (bHLH) (p. ej., BMAL1-Clock , cMyc ). [ 21 ] Algunos promotores que son diana de múltiples factores de transcripción pueden alcanzar un estado hiperactivo, lo que conlleva un aumento de la actividad transcripcional. [ 22 ]

  • Promotor central: la porción mínima del promotor necesaria para iniciar correctamente la transcripción [ 18 ].
  • Promotor proximal: la secuencia proximal situada río arriba del gen que suele contener elementos reguladores primarios.
    • Aproximadamente 250 pares de bases río arriba del sitio de inicio.
    • Sitios de unión específicos para factores de transcripción
  • Promotor distal : la secuencia distal situada río arriba del gen que puede contener elementos reguladores adicionales, a menudo con una influencia más débil que el promotor proximal.
    • Cualquier cosa que se encuentre más arriba en la cadena de suministro (pero no un potenciador u otra región reguladora cuya influencia sea independiente de la posición/orientación)
    • Sitios de unión específicos para factores de transcripción

promotores de mamíferos

Regulación de la transcripción en mamíferos . Una región reguladora potenciadora activa interactúa con la región promotora de su gen diana mediante la formación de un bucle cromosómico. Esto inicia la síntesis de ARN mensajero (ARNm) por la ARN polimerasa II (ARNp II) unida al promotor en el sitio de inicio de la transcripción del gen. El bucle se estabiliza mediante una proteína estructural anclada a la potenciadora y otra anclada al promotor, las cuales se unen para formar un dímero (zigzags rojos). Factores de transcripción reguladores específicos se unen a motivos de secuencia de ADN en la potenciadora. Factores de transcripción generales se unen al promotor. Cuando un factor de transcripción se activa mediante una señal (aquí indicada como fosforilación, representada por una pequeña estrella roja en un factor de transcripción en la potenciadora), la potenciadora se activa y puede activar su promotor diana. La potenciadora activa se transcribe en cada hebra de ADN en direcciones opuestas por las ARNp II unidas. El mediador (coactivador) (un complejo formado por unas 26 proteínas en una estructura interactiva) transmite señales reguladoras desde los factores de transcripción unidos al ADN potenciador hasta el promotor.

La sobreexpresión de genes en mamíferos se inicia cuando se transmiten señales a los promotores asociados con los genes. Las secuencias de ADN promotor pueden incluir diferentes elementos como islas CpG (presentes en aproximadamente el 70% de los promotores), una caja TATA (presente en aproximadamente el 24% de los promotores), el iniciador (Inr) (presente en aproximadamente el 49% de los promotores), elementos de reconocimiento TFIIB aguas arriba y aguas abajo (BREu y BREd) (presentes en aproximadamente el 22% de los promotores) y el elemento promotor central aguas abajo (DPE) (presente en aproximadamente el 12% de los promotores). [ 24 ] La presencia de múltiples sitios CpG metilados en las islas CpG de los promotores causa el silenciamiento estable de los genes. [ 25 ] Sin embargo, la presencia o ausencia de los otros elementos tiene efectos relativamente pequeños en la expresión génica en experimentos. [ 26 ] Dos secuencias, la caja TATA e Inr, causaron aumentos pequeños pero significativos en la expresión (aumentos del 45% y 28%, respectivamente). Los elementos BREu y BREd disminuyeron significativamente la expresión en un 35% y un 20%, respectivamente, y el elemento DPE no tuvo ningún efecto detectable sobre la expresión. [ 26 ]

Los módulos cis-reguladores localizados en regiones de ADN alejadas de los promotores de los genes pueden tener efectos muy importantes en la expresión génica, llegando algunos genes a experimentar un aumento de hasta 100 veces en su expresión debido a dichos módulos. [ 27 ] Estos módulos cis-reguladores incluyen potenciadores , silenciadores , aisladores y elementos de anclaje. [ 28 ] Entre este conjunto de elementos, los potenciadores y sus factores de transcripción asociados desempeñan un papel fundamental en la regulación de la expresión génica. [ 29 ]

Los potenciadores son regiones del genoma que constituyen elementos reguladores génicos clave. Controlan programas de expresión génica específicos de cada tipo celular, generalmente mediante bucles que recorren grandes distancias para acercarse físicamente a los promotores de sus genes diana. [ 30 ] En un estudio de neuronas de la corteza cerebral, se encontraron 24.937 bucles que acercaban potenciadores a los promotores. [ 27 ] Múltiples potenciadores, cada uno a menudo a decenas o cientos de miles de nucleótidos de distancia de sus genes diana, se unen a los promotores de estos genes y se coordinan entre sí para controlar la expresión de su gen diana común. [ 30 ]

La ilustración esquemática de esta sección muestra un potenciador que se enrolla para acercarse físicamente al promotor de un gen diana. El bucle se estabiliza mediante un dímero de una proteína conectora (por ejemplo, un dímero de CTCF o YY1 ), con un miembro del dímero anclado a su motivo de unión en el potenciador y el otro miembro anclado a su motivo de unión en el promotor (representado por los zigzags rojos en la ilustración). [ 31 ] Varios factores de transcripción específicos de la función celular (hay alrededor de 1600 factores de transcripción en una célula humana [ 32 ] ) generalmente se unen a motivos específicos en un potenciador [ 33 ] y una pequeña combinación de estos factores de transcripción unidos al potenciador, cuando se acercan a un promotor mediante un bucle de ADN, regulan el nivel de transcripción del gen diana. El mediador (coactivador) (un complejo que generalmente consta de unas 26 proteínas en una estructura interactiva) comunica señales reguladoras de los factores de transcripción unidos al ADN potenciador directamente a la enzima ARN polimerasa II (pol II) unida al promotor. [ 34 ]

Los potenciadores, cuando están activos, generalmente se transcriben a partir de ambas hebras de ADN con ARN polimerasas que actúan en dos direcciones diferentes, produciendo dos eRNA como se ilustra en la figura. [ 35 ] Un potenciador inactivo puede estar unido a un factor de transcripción inactivo. La fosforilación del factor de transcripción puede activarlo y ese factor de transcripción activado puede luego activar el potenciador al que está unido (ver la pequeña estrella roja que representa la fosforilación del factor de transcripción unido al potenciador en la ilustración). [ 36 ] Un potenciador activado comienza la transcripción de su ARN antes de activar un promotor para iniciar la transcripción del ARN mensajero de su gen diana. [ 37 ]

Bidireccional (mamífero)

Los promotores bidireccionales son regiones intergénicas cortas (<1 kbp) de ADN entre los extremos 5' de los genes en un par de genes bidireccionales. [ 38 ] Un "par de genes bidireccionales" se refiere a dos genes adyacentes codificados en hebras opuestas, con sus extremos 5' orientados uno hacia el otro. [ 39 ] Los dos genes suelen estar relacionados funcionalmente, y la modificación de su región promotora compartida permite que se corregulen y, por lo tanto, se coexpresen. [ 40 ] Los promotores bidireccionales son una característica común de los genomas de mamíferos . [ 41 ] Alrededor del 11% de los genes humanos están emparejados bidireccionalmente. [ 38 ]

Los genes emparejados bidireccionalmente en la base de datos Gene Ontology compartieron al menos una categoría funcional asignada por la base de datos con sus socios el 47% de las veces. [ 42 ] El análisis de microarrays ha demostrado que los genes emparejados bidireccionalmente se coexpresan en un grado mayor que los genes aleatorios o los genes unidireccionales vecinos. [ 38 ] Aunque la coexpresión no necesariamente indica corregulación, se ha demostrado que la metilación de las regiones promotoras bidireccionales regula negativamente ambos genes, y la desmetilación regula positivamente ambos genes. [ 43 ] Sin embargo, hay excepciones a esto. En algunos casos (alrededor del 11%), solo se expresa un gen de un par bidireccional. [ 38 ] En estos casos, el promotor está implicado en la supresión del gen no expresado. El mecanismo detrás de esto podría ser la competencia por las mismas polimerasas o la modificación de la cromatina . La transcripción divergente podría desplazar los nucleosomas para regular positivamente la transcripción de un gen, o eliminar los factores de transcripción unidos para regular negativamente la transcripción de un gen. [ 44 ]

Algunas clases funcionales de genes tienen mayor probabilidad de estar emparejadas bidireccionalmente que otras. Los genes implicados en la reparación del ADN tienen cinco veces más probabilidades de estar regulados por promotores bidireccionales que por promotores unidireccionales. Las proteínas chaperonas tienen tres veces más probabilidades, y los genes mitocondriales , más del doble. Muchos genes básicos de mantenimiento celular y metabolismo celular están regulados por promotores bidireccionales. [ 38 ]

La sobrerrepresentación de genes de reparación de ADN con apareamiento bidireccional asocia estos promotores con el cáncer . El 45% de los oncogenes somáticos humanos parecen estar regulados por promotores bidireccionales, una proporción significativamente mayor que la de los genes no cancerígenos. La hipermetilación de los promotores entre los pares de genes WNT9A /CD558500, CTDSPL /BC040563 y KCNK15 /BF195580 se ha asociado con tumores. [ 43 ]

Se han observado ciertas características de secuencia en promotores bidireccionales, incluyendo la ausencia de cajas TATA , una abundancia de islas CpG y una simetría alrededor del punto medio de C y A dominantes en un lado y G y T en el otro. Recientemente se demostró que un motivo con la secuencia consenso TCTCGCGAGA, también llamado elemento CGCG , impulsa la transcripción bidireccional dirigida por PolII en islas CpG. [ 45 ] Las cajas CCAAT son comunes, como lo son en muchos promotores que carecen de cajas TATA. Además, los motivos NRF-1, GABPA , YY1 y ACTACAnnTCCC están representados en promotores bidireccionales con tasas significativamente más altas que en promotores unidireccionales. La ausencia de cajas TATA en promotores bidireccionales sugiere que las cajas TATA desempeñan un papel en la determinación de la direccionalidad de los promotores, pero los contraejemplos de promotores bidireccionales que sí poseen cajas TATA y los promotores unidireccionales que carecen de ellas indican que no pueden ser el único factor. [ 46 ]

Aunque el término "promotor bidireccional" se refiere específicamente a las regiones promotoras de los genes que codifican ARNm , los ensayos de luciferasa han demostrado que más de la mitad de los genes humanos no presentan una marcada direccionalidad. Las investigaciones sugieren que los ARN no codificantes se asocian frecuentemente con las regiones promotoras de los genes que codifican ARNm. Se ha planteado la hipótesis de que el reclutamiento e inicio de la ARN polimerasa II generalmente comienza de forma bidireccional, pero la transcripción divergente se detiene en un punto de control posterior durante la elongación. Entre los posibles mecanismos que subyacen a esta regulación se incluyen secuencias en la región promotora, la modificación de la cromatina y la orientación espacial del ADN. [ 44 ]

Arqueas

El promotor arqueal se asemeja a uno eucariota: comúnmente se encuentran una caja TATA (en -26/-27) y un BRE corriente arriba (en -33/-34), que se unen a TBP y TFB (homólogo de TFIIB). [ 2 ] También hay ocasionalmente un elemento iniciador (INR) cerca del sitio de inicio de la transcripción [TSS], y un elemento proximal del promotor (PPE) entre BRE-TATA y TSS. Estos dos no son necesarios, pero aumentan la fuerza de un promotor. [ 47 ] TFE (homólogo de TFIIE ) promueve la iniciación en secuencias promotoras subóptimas. [ 47 ] Se une entre -10 y +1, cerca del Inr. [ 2 ]

La conservación estricta de estos motivos no es necesaria, y muchas arqueas con alto porcentaje de GC muestran cajas TATA "degeneradas". Más bien, son las características energéticas (entalpía del dúplex, estabilidad del dúplex) y estructurales (curvatura intrínseca, flexibilidad) del promotor las que importan principalmente. [ 47 ]

Subgenómico

Un promotor subgenómico es un promotor añadido a un virus para un gen heterólogo específico , lo que da lugar a la formación de ARNm para ese gen únicamente. Muchos virus de ARN de sentido positivo producen estos ARNm subgenómicos (ARNg) como una de las técnicas de infección comunes que utilizan y, por lo general, transcriben genes virales tardíos. Los promotores subgenómicos varían desde 24 nucleótidos ( virus Sindbis ) hasta más de 100 nucleótidos ( virus de la necrosis de la remolacha ) y suelen encontrarse corriente arriba del inicio de la transcripción. [ 48 ]

Detección

Se han desarrollado diversos algoritmos para facilitar la detección de promotores en secuencias genómicas, y la predicción de promotores es un elemento común en muchos métodos de predicción de genes . Se han desarrollado numerosas herramientas de este tipo. [ 49 ] Una región promotora bacteriana se localiza antes de las secuencias consenso -35 y -10. Cuanto más cerca esté la región promotora de las secuencias consenso, mayor será la frecuencia de transcripción de ese gen. No existe un patrón fijo para las regiones promotoras, como sí lo hay para las secuencias consenso.

Un enfoque consiste en utilizar una teoría biofísica que explique por qué funcionan los promotores. En el caso de las arqueas, una combinación de características energéticas y estructurales calculadas permite detectar promotores. [ 47 ] En el caso de las bacterias, un modelo biofísico que estima la probabilidad de unión de la ARN polimerasa-sigma70 permite detectar y estimar la fuerza de los promotores. [ 7 ]

Otro enfoque consiste en utilizar un programa de coincidencia de patrones basado en promotores conocidos, desde expresiones regulares simples creadas manualmente hasta métodos avanzados de aprendizaje automático como árboles de decisión, modelos ocultos de Markov (HMM) y redes neuronales . YAPP, un programa de predicción de promotores centrales eucariotas de la década de 2000, utiliza HMM. [ 50 ] Una publicación de 2017 predice promotores bacterianos y eucariotas utilizando una red neuronal convolucional . [ 51 ]

Vinculante

El inicio de la transcripción es un proceso secuencial de múltiples pasos que involucra varios mecanismos: localización del promotor, unión reversible inicial de la ARN polimerasa, cambios conformacionales en la ARN polimerasa, cambios conformacionales en el ADN, unión del nucleósido trifosfato (NTP) al complejo funcional ARN polimerasa-promotor, e inicio no productivo y productivo de la síntesis de ARN. [ 52 ] [ 6 ]

El proceso de unión del promotor es crucial para comprender el proceso de expresión génica. La optimización de los sistemas genéticos sintéticos se basa en promotores sintéticos diseñados con precisión y con niveles conocidos de tasas de transcripción. [ 6 ]

Ubicación

Aunque la holoenzima de la ARN polimerasa muestra una alta afinidad por sitios no específicos del ADN, esta característica no nos permite dilucidar el proceso de localización del promotor. [ 53 ] Este proceso de localización del promotor se ha atribuido a la estructura de la holoenzima con el ADN y a los complejos sigma 4 con el ADN. [ 54 ]

Enfermedades asociadas con una función aberrante

La mayoría de las enfermedades tienen causas heterogéneas, lo que significa que una misma "enfermedad" suele ser en realidad muchas enfermedades diferentes a nivel molecular, aunque los síntomas y la respuesta al tratamiento sean idénticos. La farmacogenómica aborda parcialmente cómo responden a los tratamientos las enfermedades de distinto origen molecular .

No se incluyen aquí los numerosos tipos de cáncer que implican una regulación transcripcional aberrante debido a la creación de genes quiméricos mediante translocación cromosómica patológica . Es importante destacar que la intervención en el número o la estructura de las proteínas unidas al promotor es clave para tratar una enfermedad sin afectar la expresión de genes no relacionados que comparten elementos con el gen diana. [ 55 ] Algunos genes cuyo cambio no es deseable pueden influir en el potencial de una célula para volverse cancerosa. [ 56 ]

Islas CpG en promotores

En los humanos, alrededor del 70% de los promotores ubicados cerca del sitio de inicio de la transcripción de un gen (promotores proximales) contienen una isla CpG . [ 57 ] [ 58 ] Las islas CpG generalmente tienen de 200 a 2000 pares de bases de longitud, tienen un contenido de pares de bases C:G >50% y tienen regiones de ADN donde un nucleótido de citosina es seguido por un nucleótido de guanina y esto ocurre frecuentemente en la secuencia lineal de bases a lo largo de su dirección 5' → 3' .

Los promotores distales también suelen contener islas CpG, como el promotor del gen de reparación del ADN ERCC1 , donde el promotor que contiene la isla CpG se encuentra aproximadamente a 5400 nucleótidos río arriba de la región codificante del gen ERCC1 . [ 59 ] Las islas CpG también aparecen con frecuencia en los promotores de ARN no codificantes funcionales, como los microARN .

La metilación de las islas CpG silencia de forma estable los genes.

En los seres humanos, la metilación del ADN ocurre en la posición 5' del anillo de pirimidina de los residuos de citosina dentro de los sitios CpG para formar 5-metilcitosinas . La presencia de múltiples sitios CpG metilados en las islas CpG de los promotores causa el silenciamiento estable de los genes. [ 25 ] El silenciamiento de un gen puede iniciarse por otros mecanismos, pero a menudo va seguido de la metilación de los sitios CpG en la isla CpG del promotor para causar el silenciamiento estable del gen. [ 25 ]

Hiper/hipometilación de CpG en el promotor del cáncer

Generalmente, durante la progresión al cáncer, cientos de genes se silencian o activan . Si bien el silenciamiento de algunos genes en el cáncer se produce por mutación, una gran proporción del silenciamiento génico carcinogénico es resultado de una metilación del ADN alterada (véase Metilación del ADN en el cáncer ). La metilación del ADN que provoca el silenciamiento en el cáncer suele ocurrir en múltiples sitios CpG en las islas CpG presentes en los promotores de los genes que codifican proteínas.

Las alteraciones en la expresión de los microARN también silencian o activan muchos genes en la progresión hacia el cáncer (véase microARN en el cáncer ). La alteración en la expresión de los microARN se produce a través de la hiper/hipometilación de los sitios CpG en las islas CpG de los promotores que controlan la transcripción de los microARN .

El silenciamiento de los genes de reparación del ADN mediante la metilación de las islas CpG en sus promotores parece ser especialmente importante en la progresión hacia el cáncer (véase metilación de los genes de reparación del ADN en el cáncer ).

Secuencias canónicas y tipo salvaje

El uso del término secuencia canónica para referirse a un promotor suele ser problemático y puede dar lugar a malentendidos sobre las secuencias promotoras. Canónico implica, en cierto sentido, perfección.

En el caso de un sitio de unión de un factor de transcripción, puede existir una única secuencia que se una a la proteína con mayor afinidad bajo condiciones celulares específicas. A esta secuencia se la podría denominar canónica.

Sin embargo, la selección natural puede favorecer una unión menos energética como forma de regular la transcripción. En este caso, podemos denominar secuencia de tipo silvestre a la más común en una población. Puede que ni siquiera sea la secuencia más ventajosa en las condiciones predominantes.

Evidencia reciente también indica que varios genes (incluido el protooncogén c-myc ) tienen motivos de G-cuadruplex como posibles señales reguladoras.

Enfermedades que pueden estar asociadas con variaciones

Algunos casos de muchas enfermedades genéticas están asociados con variaciones en los promotores o factores de transcripción.

Algunos ejemplos son:

Constitutivo versus regulado

Algunos promotores se denominan constitutivos, ya que están activos en todas las circunstancias dentro de la célula, mientras que otros son regulados , activándose en la célula solo en respuesta a estímulos específicos.

Promotor específico de tejido

Un promotor específico de tejido es un promotor que tiene actividad solo en ciertos tipos de células.

Uso del término

Cuando se hace referencia a un promotor, algunos autores en realidad se refieren a promotor + operador ; es decir, el promotor lac es inducible por IPTG, lo que significa que, además del promotor lac, también está presente el operón lac . Si el operador lac no estuviera presente, el IPTG no tendría un efecto inducible. Otro ejemplo es el sistema Tac-Promotor (Ptac). Nótese que tac se escribe como un promotor tac, cuando en realidad tac es tanto un promotor como un operador. [ 64 ]

Véase también

Referencias

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  2. 1 2 3 Wenck, BR; Santangelo, TJ (octubre de 2020). "Transcripción arqueal" . Transcription . 11 (5 ) : 199– 210. doi : 10.1080/21541264.2020.1838865 . PMC 7714419. PMID 33112729 .  
  3. 1 2 Jensen D, Galburt EA (marzo de 2021). "La influencia dependiente del contexto de los motivos de la secuencia promotora en la cinética y regulación de la iniciación de la transcripción" . Journal of Bacteriology . 203 (8). doi : 10.1128 /jb.00512-20 . PMC 8088511. PMID 33139481 .  
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  5. ↑ Yona AH, Alm EJ, Gore J (abril de 2018). "Las secuencias aleatorias evolucionan rápidamente hacia promotores de novo" . Nature Communications . 9 (1) 1530. Bibcode : 2018NatCo...9.1530Y . doi : 10.1038/s41467-018-04026-w . PMC 5906472. PMID 29670097 .  
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  • Proyecto Promotor Pleiades : un proyecto de investigación cuyo objetivo es generar 160 promotores de ADN humano completamente caracterizados, de menos de 4 kb (MiniPromotores), para impulsar la expresión génica en regiones cerebrales definidas de interés terapéutico.
  • ENCODE analiza los patrones de modificación del ARN y la cromatina alrededor de los promotores. Nature (revista).
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